CN102079726B - 一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式A所示的嘧啶类化合物，以及如式B、式C和式D所示的反应中间体化合物；其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。本发明还公开了其制备方法和在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物具有更好或至少相当的抑制HMG-CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂疾病。式A 式B，
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用。
背景技术
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄，HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药物。
现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等)和侧链两部分组成。本课题组已对匹伐他汀进行了一系列的结构改造，发现几个化合物体外具有较强的抑制HMG CoA还原酶活性最好，在两篇中国专利CN101210011和CN101220021分别公开这两类化合物的合成方法。此外嘧啶类化合物的代表药物为瑞舒伐他汀，其体外对HMG CoA还原酶IC50为5nM(McTaggart F，Buckett L，Davidson R，et al.Preclinical andclinical pharmacology of rosuvastatin，A new 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase inhibitor[J].Am J Cardiol，2001，87(Suppl)：28-32)，是已上市的7个他汀药物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀)中药效最好的。瑞舒伐他汀结构中含有亲水性强的甲磺酰氨基团，与肝脏特定的转运蛋白LST-1(人体特定的有机阴离子 转运蛋白)有高的亲和性，肝脏选择性较好。经文献调研发现嘧啶环4位一般直接与对氟苯基连接，而通过杂原子(如O、S等)连接的化合物未见报道。
发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG-CoA还原酶活性，可用于治疗高血脂疾病的一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用。
本发明的嘧啶类化合物，即6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物，其如式A所示：以瑞舒伐他汀为先导化合物，以嘧啶环为母核，2位用(N-甲基-N-甲磺酰)氨基取代，6位用异丙基取代，5位与他汀侧链连接，嘧啶环4位和芳环之间插入氧原子或硫原子，并在芳环引入具有不同亲脂性的取代基，如烷氧基或卤素；
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
其中，所述的C1～C3的烷氧基较佳的为甲氧基，C1～C3的烷基较佳的为甲基或异丙基。
更佳的，本发明的嘧啶类化合物包括但不限制于如下化合物：
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A1)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A2)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A3)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-甲基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A4)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A5)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A6)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A7)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-异丙基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A8)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A9)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-氟苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A10)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A11)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A12)、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(2-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A13)或
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-异丙基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A14)。
本发明的另一目的是公开一类如式B、式C或式D所示的制备化合物A的反应中间体化合物；
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
其中，所述的C1～C3的烷氧基较佳的为甲氧基，C1～C3的烷基较佳的为甲基或异丙基。
本发明的又一目的是公开如式D所示的反应中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式E所示的化合物和如式V所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Horner反应，分别制得如式D所示的化合物。
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
其中，所述的C1～C3的烷氧基较佳的为甲氧基，C1～C3的烷基较佳的为甲基或异丙基。
本发明中，所述的如式V所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯市售可得。
本发明中，所述的如式E所示的化合物(当X为O时)可由下列合成路线 制得：
具体步骤如下：
1、缩合：异丁醛与丙二酸二乙酯(制备方法参考文献，J Am Chem Soc，1941，63(12)：3452-3456)在催化量的碱和酸的作用下发生缩合反应得化合物F。缩合反应的溶剂为甲苯、苯、正己烷等，碱为三乙胺、哌啶、吡啶、碳酸钾等。酸为苯甲酸、醋酸等，反应温度为60℃～130℃。
2、环合：化合物F与S-甲基异硫脲硫酸盐在碱的作用下发生环合反应得化合物G。环合反应的溶剂为四氢呋喃、C1～C4的醇、乙二醇单甲醚等。碱为吡啶、三乙胺、甲醇钠等，反应温度为50℃～100℃。
3、氧化：化合物G在氧化剂作用下脱氢得到化合物H。氧化反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或1、4-二氧六环等。氧化剂为过氧苯甲酰、高锰酸钾、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)等，反应温度为20℃～120℃。
4、氯化：化合物H在三氯氧磷作用下，4-位羟基发生氯化得到化合物 I。氯化反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或三氯氧磷等。反应温度为40℃～170℃。
5、取代：化合物I与亲核试剂在碱的作用下发生取代反应得化合物J。取代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等，亲核试剂为相应的取代苯酚，碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等。反应温度为20℃～150℃。本发明的部分化合物J见表1。
6、氧化：化合物J在有机溶剂硫醚氧化成砜得化合物K，氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾等，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，反应温度为0℃-50℃。本发明的部分化合物K见表2。
7、取代：化合物K与N-甲基-N-甲磺酰胺在碱的作用下发生取代反应得化合物L，所说的碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等，优选反应温度0℃～30℃。溶剂为甲苯、四氢呋喃、DMF等。本发明的部分化合物L见表3。。
8、还原：化合物L在有机溶剂中，被二异丁基氢化铝(DIBAH)还原成化合物M。所说的有机溶剂为苯、甲苯或四氢呋喃等，或是由上述中的两种组成的混合体系。优选反应温度0℃～30℃。本发明的部分化合物M见表5。
9、溴化：化合物M用PBr3溴化得化合物N，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选二氯甲烷。反应温度为0℃～100℃，优选0℃～30℃。
10、膦酰化：化合物N与二苯基乙氧基膦制得膦酰化物E，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选甲苯。反应温度为20℃～150℃，优选100℃～120℃。本发明的部分化合物E见表6。
本发明中，所述的如式E所示的化合物(当X为S时)可由下列合成路线制得：
其中，R的定义同前述定义。
具体步骤如下：
11、氧化：化合物I在有机溶剂硫醚氧化成砜得化合物P，氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾等，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，反应温度为0℃-50℃。
12、取代：化合物P与N-甲基-N-甲磺酰胺在碱的作用下发生取代反应得化合物R，碱为三乙胺，N-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾、碳酸钠等。溶剂为乙酸乙酯、DMF、甲苯等。反应温度为0℃-50℃。
13、取代：化合物R与亲核试剂在碱的作用下发生取代反应得化合物S。取代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等，亲核试剂为相应的取代苯硫酚，碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等。反应温度为20℃～150℃。本发明的部分化合物S见表4。
14、还原：化合物S在有机溶剂中，被二异丁基氢化铝(DIBAH)还原成化合物T。所说的有机溶剂为苯、甲苯或四氢呋喃等，或是由上述中的两种组成的混合体系。优选反应温度0℃～30℃。本发明的部分化合物T见表5。
15、溴化：化合物T用PBr3溴化得化合物U，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选二氯甲烷。反应温度为0℃～100℃，优选0℃～30℃。
16、膦酰化：化合物U与二苯基乙氧基膦制得膦酰化物F，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选甲苯。反应温度为20℃～ 150℃，优选100℃～120℃。本发明的部分化合物E见表6。
本发明中，所述的Wittig-Horner反应为公知技术，在本发明中具体为：溶剂中，在碱的作用下，将如式E所示的化合物与如式V所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯进行反应。
其中，所述的溶剂优选四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，最优选四氢呋喃；所述的碱优选2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙基胺锂、二(三甲基硅)胺锂、正丁基锂或钠氢，最优选正丁基锂。
其中，Wittig-Horner反应的工艺条件可为：反应的温度优选-100℃～50℃，更优选-78℃～25℃；反应时间优选10～48小时；式E所示的化合物、式V所示的化合物和碱的摩尔比优选1∶1∶1～1∶2∶4，最优选1∶1.2∶1.2。本发明所制备的部分化合物D见表7和表8。
本发明的进一步目的是公开一种如式C所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，将如式D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，经脱去亚异丙保护基，即可制得本发明的如式C所示的化合物。
其中，R和X的定义同前所述。
上述脱保护反应中，所述的酸较佳的为乙酸、三氟乙酸或盐酸，更佳的为三氟乙酸；酸与如式D所示的化合物的摩尔比较佳的为10∶1～1∶1，更佳的摩尔比为10∶1；反应的温度较佳的为0℃～80℃，更佳的为20～30℃；反应的时间较佳的为1～8小时；所述的溶剂较佳的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或多种，更佳的为二氯甲烷。本发明所制备的部分化合物C见表9和表10。
本发明的进一步目的是公开一种如式B所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，将如式C所示的化合物，在碱的作用下进行水解反应，然后与酸反应形成如式B所示的化合物。
其中，R和X的定义如前所述。
上述水解反应中，优选的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种，最优选的有机溶剂为甲醇。优选的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，最优选的碱为氢氧化钠，碱与如式C所示的化合物的摩尔比较佳的为5∶1～1∶1，更佳的摩尔比为1.2∶1。碱水解反应温度较佳的为0℃～80℃，优选0℃～25℃；碱水解反应时间较佳的为1～8小时。所述的酸较佳的以酸的水溶液的形式参与反应，优选的酸有乙酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或多种，最优选的酸为盐酸。
本发明的进一步目的是公开嘧啶类化合物A的制备方法，包括以下两种方法；
方法一：有机溶剂中，将如式C所示的化合物，在碱的作用下水解，再与氯化钙成盐，即制得本发明的化合物A。
其中，R和X的定义如前所述。
上述水解反应中，所述的碱较佳的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，更佳的为氢氧化钠；碱与如式C所示的化合物的摩尔比较佳的为5∶1～1∶1，更佳的摩尔比为1.2∶1；所述的水解反应的温度为0℃～80℃，更佳的反应温度为20-30℃；成盐反应温度较佳的为20-30℃；碱水解反应的时间较佳的为1～8小时；所述的溶剂较佳的选自甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。
方法二：溶剂中，将式B所示的化合物，与碱反应，再与氯化钙成盐，即制得本发明的化合物A。
其中，R和X的定义如前所述。
所述的碱较佳的为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠，更佳的为氢氧化钠；碱与如式B所示的化合物的摩尔比较佳的为2∶1～1∶1，更佳的摩尔比为1.2∶1；与碱反应的温度较佳的为0℃～50℃，更佳的为0℃；所述的成盐反应温度较佳的为20～30℃；与碱反应的时间较佳的为1～8小时；所述的与碱反应的溶剂较佳的选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为乙醇。本发明所制备的部分化合物见表10和表11。
本发明的各制备方法中，各优选条件可任意组合，即制得本发明的各较佳实例。
本发明的再进一步目的是公开本发明的嘧啶类化合物A在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂疾病的药物中的应用。
本发明的嘧啶类化合物A可与任意药学上可接受的载体制成药物组合 物。所述的载体如药学领域常规的药物载体：稀释剂或赋形剂，如水等；粘合剂，如纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，如淀粉等；崩裂剂，如碳酸钙或碳酸氢钠。另外，还可在药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂。
以本发明的6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物为活性成分的药物组合物可采用医学领域常规的方法制成各种剂型。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射液。在各种制剂中，本发明化合物的含量较佳的为质量百分比0.1％～99.9％，优选的含量为质量百分比0.5～90％。
以本发明的6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物为活性成分的药物制剂可通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者，一般的剂量为1～100mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物大部分具有更好的或至少相当的抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，可用于治疗高血脂疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下述实施例中所述的室温均指温度20～30℃。
实施例12-乙氧羰基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯(F)
在装有分水器的500ml三颈瓶中，加入丙二酸二乙酯(15.4g，0.096mol)、异丁醛(10.6g，0.153mol)、哌啶(0.33g，0.004mol)和醋酸(1.14g，0.02mol)， 苯(9.3ml)，搅拌，回流15h。水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。减压蒸馏得无色油状物19.5g，收率94.7％，bp：107-109℃(3mmHg)。文献bp：135-137℃(27mmHg)。(Cope AC，Hofmamn MC，WyckoffC，et al.Condensation reactions.II.Alkylidene cyanoacetic and malonic esters[J].J Am Chem Soc，1941，63(12)：3452-3456)。
实施例26-异丙基-2-甲硫基-4-羟基-5-6-二氢嘧啶-5-基羧酸乙酯(G)
在1L四颈瓶中，加入F(10.0g，0.047mol)、S-甲基异硫脲硫酸盐(10.0g，0.072mol)、三乙胺(23.5ml，0.17mol)和四氢呋喃(50ml)，搅拌回流24h。滤除不溶物，母液浓缩，加入水(60ml)稀释，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，石油醚洗涤，得白色固体7.0g，收率58.0％。mp：114-116℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.76(s，1H)，4.27-4.21(m，2H)，3.87(q，1H，J＝9.6，4.0Hz)，3.36(d，1H，J＝9.2Hz)，2.42(s，3H)，1.82-1.78(m，1H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，0.92(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例36-异丙基-2-甲硫基-4-羟基-嘧啶-5-基羧酸乙酯(H)
在2L四颈瓶中，加入G(12.0g，0.046mol)、DDQ(14.0g，0.062mol)和1、4-二氧六环(100ml)，室温搅拌24h，反应液浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色晶体8.2g，收率68.9％。mp：152-154℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.4(brs，1H)，4.39(q，2H，J＝6.8Hz)，3.18(t，1H，J＝6.8Hz)，2.58(s，3H)，1.38(t，3H，J＝6.8Hz)，1.21(d，6H，J＝6.4Hz)。
实施例46-异丙基-2-甲硫基-4-氯-嘧啶-5-基羧酸乙酯(D
在50ml三颈瓶中，加入H(8.9g，0.035mol)、POCl3(20.0ml，0.218mol)，搅拌回流2h。常压蒸除溶剂，所得剩余物转移到剧烈搅拌的冰水混合物中，固体NaHCO3碱化到pH至7-8，乙酸乙酯提取，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得黄色油状物9.5g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.41(q，2H，J＝7.2Hz)，3.01(t，1H，J＝6.8Hz)，2.57(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)，1.26(d，6H，J＝7.2Hz)。
实施例56-异丙基-2-甲硫基-4-苯氧基嘧啶-5-基羧酸乙酯(J1)
在50ml三颈瓶中，加入I(2.3g，8.4mmol)，苯酚(0.83g，8.7mmol)，无水K2CO3(5.8g，42mmol)，DMSO(200ml)，室温搅拌2h。滤除不溶物，加水(50ml)稀释，乙酸乙酯提取，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，石油醚重结晶得白色固体J12.5g，收率85.4％。
按上述方法，将苯酚分别替换为对氟苯酚、间氟苯酚、间甲基苯酚、对甲氧基苯酚、间甲氧基苯酚、邻甲氧基苯酚、对异丙基苯酚，分别制得6-异丙基-2-甲硫基-4-(4-氟苯氧基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(J2)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(J3)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(3-甲基苯氧基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(J4)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(J5)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(J6)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(J7)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(4-异丙基苯氧基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(J8)。化合物J1～8的收率、物性及1H-NMR鉴定结果如表1所示。
实施例66-异丙基-2-甲磺酰基-4-苯氧基-嘧啶-5-基羧酸乙酯(K1)
在50ml四颈瓶中，加入J1(3.0g，9.5mmol)和二氯甲烷(30ml)，0℃以下加入含量92％的m-CPBA(4.4g，23.4mmol)，加毕，回流反应6h。滤除不溶物，饱和Na2SO3溶液洗涤，饱和NaHCO3溶液洗涤，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，无水乙醇重结晶得白色固体K12.76g，收率84.0％。
化合物K2～8可按照实施例6的方法合成，物化常数及鉴定结果见表2。
实施例76-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基羧酸乙酯(L1)
在25ml三颈瓶中，加入K1(1.4g，3.8mmol)，N-甲基甲磺酰胺(0.62g，5.7mmol)，无水K2CO3(2.1g，15mmol)，DMF(10ml)，室温搅拌4h。滤除不溶物，加水(50ml)稀释，乙酸乙酯提取，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无 水Na2SO4干燥，浓缩，混合溶剂(石油醚和乙酸乙酯)重结晶得白色固体L11.4g，收率93.1％。
化合物L2～8可按实施例7的方法合成，物化常数及鉴定结果见表3。
实施例86-异丙基-2-甲磺酰基-4-氯-嘧啶-5-基羧酸乙酯(P)
在100ml四颈瓶中，加入I(4.2g，15.3mmol)和二氯甲烷(40ml)，0℃以下加入m-CPBA(7.2g，38.3mmol，92％)，加毕，回流反应5h。滤除不溶物，饱和Na2SO3溶液洗涤，饱和NaHCO3溶液洗涤，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，无水乙醇/正己烷重结晶得白色固体P 4.0g，收率85.6％。mp：124-126℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.50(q，2H，J＝7.2Hz)，3.36(s，3H)，3.16-3.13(m，1H)，1.45-1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33(d，6H，J＝7.8Hz)，ESI-EI：307(M+1)。
实施例96-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-氯-嘧啶-5-基羧酸乙酯(R)
在50ml四颈瓶中，加入P(2.0g，6.5mmol)，无水Na2CO3(0.9g，8.5mmol)，DMF(40ml)，0℃滴加N-甲基甲磺酰胺(0.72g，6.5mmol)，10℃以下搅拌15h，滤除不溶物，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得无色油状物R 1.1g，收率57％。 1H-NMR(400MHz CDCl3)δ(ppm)：4.43(q，2H，J＝7.2Hz)，3.53(s，3H)，3.49(s，3H)，3.10-3.07(m，1H)，1.42-1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.26(d，6H，J＝5.2Hz)。
实施例106-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基羧酸乙酯(S1)
在50ml三颈瓶中，加入R(2.5g，7.5mmol)，苯硫酚(1.0g，8.9mmol)，无水K2CO3(1.5g，11mmol)，DMSO(25ml)，室温搅拌1h。滤除不溶物，加水(150ml)稀释，乙酸乙酯提取，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得白色固体S12.7g，收率88.6％。mp：118-120℃。
按上述方法，将苯硫酚分别替换为对氟苯酚、对甲氧基苯酚、间甲氧基苯酚、邻甲氧基苯酚、对异丙基苯酚，分别制得6-异丙基-2-甲硫基-4-(4-氟苯硫基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(S2)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(4-甲氧基苯硫基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(S3)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯硫基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(S4)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(S5)、6-异丙基-2-甲硫基-4-(4-异丙基苯硫基)嘧啶-5-基羧酸乙酯(S6)。化合物S1～6的收率、物性及1H-NMR鉴定结果如表4所示。
实施例116-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-5羟甲基嘧啶(M1)
N2保护，L1(5.0g，12.8mmol)溶于无水甲苯(50ml)中，0℃滴加1mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAH)的甲苯溶液(36ml，36mmol)，0℃搅拌2h。将反应液转移到6mol/L的HCl(15ml)中，乙酸乙酯提取，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，正己烷/乙酸乙酯重结晶得白色固体M14.4g，收率98.1％。mp：96-100℃。
化合物M2～8、化合物T1～6可按实施例11的方法合成，物化常数及鉴定结果见表5。
实施例126-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-5-溴甲基嘧啶(N1)
M1(4.1g，11.7mmol)溶于二氯甲烷中，0℃滴加PBr3(6.3g，23.1mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，0℃搅拌10min后升到室温反应2h。反应液转移到饱和NaHCO3中，调节pH至8，乙酸乙酯提取，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，用正己烷析晶得白色固体N14.4g，收率90.4％。mp：94-96℃。
化合物N2～8、U1～6可按实施例12的方法合成，物化常数及鉴定结果见表6。
实施例136-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-5-(二苯基膦酰 甲基)嘧啶(E1)
N1(4.0g，9.7mmol)、乙氧基二苯基膦(4.4ml，19.4mmol)和甲苯(20ml)，加热回流2h。冷到室温，抽滤析出的固体得4.6g，收率89.0％。mp：212-216℃。
化合物E2～14可按实施例13的方法合成，物化常数及鉴定结果见表6。
实施例14(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯(D1)
N2保护，E1(2.2g，4.1mmol)溶于无水THF(30ml)，0℃滴入n-BuLi(2.87mol/L，1.73ml，4.96mmol)，搅拌1h，室温加入化合物V(1.28g，4.96mmol)，室温搅拌过夜。0℃，6mol/L盐酸中和至溶液呈酸性，水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得0.94g白色固体D1，收率42.9％。mp：142-144℃。
实施例15(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯(D9)
N2保护，E9(3.0g，5.4mmol)溶于无水乙醚(30ml)，0℃加入NaH(0.26g，60％，6.47mmol)，搅拌1h，室温加入化合物V(1.67g，6.47mmol)，室温搅拌过夜。冷至0℃，6mol/L盐酸中和至溶液呈酸性，水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得1.06g白色固体D9，收率51.3％。
化合物D2～14可按实施例14的方法合成，物化常数及鉴定结果见表7和表8。
实施例16(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(C1)
D1(1.4g，2.4mmol)与CF3COOH(2.9ml，38mmol)在二氯甲烷(10ml)和甲基叔丁基醚(8ml)中室温反应4h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶5)得固体C10.65g，收率50.0％。mp：106-108℃。
实施例17(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-异丙基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(C8)
D8(1.2g，1.9mmol)，二氯甲烷10.0ml，无水乙醇24ml，0℃以下滴加6mol/LHCl 0.7ml，0℃反应2h，然后将反应液倒入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)得无色油状物C80.9g，80.9％。
实施例18(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(C9)
D9(1.6g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(16ml)中，0℃滴入三氟乙酸(2.0ml，27mmol)，室温搅拌6h，冷却，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)得黄色固体C9(1.3g，87％)。
实施例19(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-氟苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(C10)
D10(1.3g，2.1mmol)溶于氯仿(6.5ml)和THF(6.5ml)混合溶剂中，0℃滴入三氟乙酸(0.16ml，2.1mmol)，室温搅拌6h，冷却，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)得白色固体C101.0g，82.3％。
实施例20(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(3-甲基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(C4)
D4(1.0g，1.6mmol)溶于THF(10ml)中，0℃滴入三氟乙酸(0.12ml，1.6mmol)，室温搅拌8h，冷却，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)得白色固体C40.56g，60.0％。
实施例21(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(2-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(C13)
D13(1.7g，2.7mmol)溶于甲苯(17ml)中，0℃滴入三氟乙酸(0.21ml，2.7mmol)，80℃搅拌2h，冷却，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)得白色固体C13 1.0g，67.7％。
化合物C2～14可按实施例18的方法合成，物化常数及鉴定结果见表9和表10。
实施例22(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(B1)
C1(1.4g，2.7mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，0℃滴加10mol/LNaOH溶液(0.33ml，3.3mmol)，0℃反应1h，0℃下用醋酸调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体1.0g，收率78％。
实施例23(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(3-甲基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(B4)
C4(1.2g，2.2mmol)溶于丙酮(10ml)中，室温加入K2CO3(1.5g，11mmol)，室温反应6h，0℃下用三氟乙酸调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体0.71g，收率66％。
实施例24(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-异丙基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(B8)
C8(1.8g，3.2mmol)溶于甲醇(10ml)中，0℃滴加1mol/LKOH溶液(3.9ml，3.9mmol)，室温反应2h，0℃下用1mol/L HCl调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体1.4g，收率71％。
实施例25(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(B9)
B9(1.0g，1.9mmol)溶于乙醇(10ml)中，0℃滴加1mol/LNaOH溶液(1.9ml，1.9mmol)，0℃反应4h，0℃下用1mol/L HCl调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体0.64g，收率68％。
实施例26(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-氟苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(B10)
C10(1.3g，2.3mmol)溶于甲苯(10ml)中，室温加入Na2CO3(1.3g，12mmol)的，0℃反应8h，0℃下用1mol/L HCl调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体0.73g，收率62％。
实施例27(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(2-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(B13)
B13(1.5g，2.6mmol)溶于乙腈(10ml)中，0℃滴加10mol/LNaOH溶液(0.32ml，3.2mmol)，0℃反应1h，0℃下用1mol/L HCl调节pH值至2，减压浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体0.79g，收率58％。
化合物B2～14可按实施例24的方法合成。
实施例28(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚烯酸钙(A1)
B1(0.6g，1.1mmol)溶于无水乙醇(10ml)，0℃滴加10mol/L的NaOH(0.13ml，1.3mmol)，室温搅拌1h，减压浓缩反应液，加入水(20ml)，0.1mol/L的HCl调节pH 7～8，搅拌下滴加CaCl2(0.14g，1.3mmol)的水溶液(10ml)，抽滤，水洗，，烘干得固体A10.43g，收率77.0％。
实施例29(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚烯酸钙(A1)
C1(0.6g，1.1mmol)溶于无水乙醇(10ml)，加入Na2CO3(0.63g，5.9mmol)，回流2h，减压浓缩反应液，加入水(20ml)，0.1mol/L的HCl调节pH7～8，搅拌下滴加CaCl2(0.14g，1.3mmol)的水溶液(10ml)，抽滤，水洗，，烘干得固体A10.36g，收率66.0％。
实施例30(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚烯酸钙(A2)
C2(1.0g，1.8mmol)溶于甲醇(10ml)，滴加10mol/L的KOH(0.18ml，1.8mmol)，室温搅拌3h，减压浓缩反应液，加入水(20ml)，0.1mol/L的HCl调节pH 7～8，搅拌下滴加CaCl2(0.19g，1.8mmol)的水溶液(10ml)，抽滤，水洗，，烘干得固体A20.30g，收率33.2％。
实施例31(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-异丙基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚烯酸钙(A8)
C8(0.84g，1.5mmol)溶于正丙醇(10ml)，加入K2CO3(1.04g，7.5mmol)，0℃搅拌4h，减压浓缩反应液，加入水(20ml)，0.1mol/L的HCl调节pH 7～8，搅拌下滴加CaCl2(0.41g，3.7mmol)的水溶液(10ml)，抽滤，水洗，，烘干得固体A80.60g，收率76.0％。
实施例32(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚烯酸钙(A1)
B1(0.8g，1.7mmol)溶于无水乙醇(10ml)，0℃滴加10mol/L的NaOH(0.21ml，2.1mmol)，0℃搅拌1h，减压浓缩反应液，加入水(20ml)，0.1mol/L的HCl调节pH 7～8，搅拌下滴加CaCl2(0.23g，0.021mmol)的水溶液(10ml)，抽滤，水洗，，烘干得固体A10.58g，收率70.0％。
实施例33(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚烯酸钙(A1)
B1(0.5g，1.1mmol)溶于甲醇(10ml)，加入Na2CO3(0.23g，2.2mmol)，50℃反应2h，减压浓缩反应液，加入水(20ml)，0.1mol/L的HCl调节pH 7～8， 搅拌下滴加CaCl2(0.14g，1.3mmol)的水溶液(10ml)，抽滤，水洗，，烘干得固体A10.35g，收率64.0％。
实施例34(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚烯酸钙(A2)
B2(1.0g，2.1mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，滴加10mol/L的KOH(0.21ml，2.1mmol)，室温搅拌3h，减压浓缩反应液，加入水(20ml)，0.1mol/L的HCl调节pH 7～8，搅拌下滴加CaCl2(0.22g，2.1mmol)的水溶液(10ml)，抽滤，水洗，，烘干得固体A20.79g，收率73.2％。
化合物A2～A14可按实施例28的方法合成，物化常数及鉴定结果见表14和表15。
效果实施例部分6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物A的体外抑制HMG-CoA还原酶活性试验
本发明6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物A的体外抑制HMG-CoA还原酶活性试验，方法见文献(Kim HJ etal：Characterization of β-hydroxy-β-methylglutaryl coenzyme A reductaseinhibitor from Pueraria thunbergiana.J Agric Food Chem 2005，53：5882-5888)。
HMG-CoA还原酶从雄性Sprague-Dawley大鼠肝脏中提取得到。
以瑞舒伐他汀为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG-CoA和无抑制剂为空白对照。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)在HMG-CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)生成3-甲基-3，5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化可算出抑制剂对酶的抑制能力。
用该方法测定所合成的新化合物A对HMG-CoA还原酶的抑制活性。
对选取的6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物选取八个合适浓度测量其对HMG-CoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线，求出半数抑制浓度(IC50)，已测出的阳性对照药、部分6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物A的IC50结果见表13。
由表13数据表明：与现有技术中已有的瑞舒伐他汀相比，本发明的部分6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物具有相当的抑制HMG CoA还原酶的活性。
表66-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)-5-溴甲基(或5-二苯膦酰甲基)嘧啶(N1～8、U1～6、E1～14)的理化数据
| No | X | R | Y | 分子式 | 收率 ％ | 熔点 ℃ |
| N1 | O | H | Br | C16H20BrN3O3S | 90.4 | 94-6 |
| N2 | O | p-F | Br | C16H20BrFN3O3S | 90.0 | 124-6 |
| N3 | O | m-F | Br | C16H20BrFN3O3S | -- | -- |
| N4 | O | m-CH3 | Br | C17H22BrN3O3S | -- | -- |
| N5 | O | p-OCH3 | Br | C17H22BrN3O4S | -- | -- |
| N6 | O | m-OCH3 | Br | C17H22BrN3O4S | -- | -- |
| N7 | O | o-OCH3 | Br | C17H22BrN3O4S | -- | -- |
| N8 | O | p-CH(CH3)2 | Br | C19H26BrN3O3S | -- | -- |
| E1 | O | H | P(O)Ph2 | C28H30N3O4PS | 89.0 | 212-6 |
| E2 | O | p-F | P(O)Ph2 | C28H29FN3O4PS | 93.3 | 202-4 |
| E3 | O | m-F | P(O)Ph2 | C28H29FN3O4PS | 82.0* | 192-4 |
| E4 | O | m-CH3 | P(O)Ph2 | C29H32N3O4PS | 80.0* | 160-2 |
| E5 | O | p-OCH3 | P(O)Ph2 | C29H32N3O5PS | 90.0* | 194-6 |
| E6 | O | m-OCH3 | P(O)Ph2 | C29H32N3O5PS | 96.9* | 204-6 |
| E7 | O | o-OCH3 | P(O)Ph2 | C29H32N3O5PS | 70.0* | 164-6 |
| E8 | O | p-CH(CH3)2 | P(O)Ph2 | C31H36N3O4PS | 90.8* | 194-6 |
| U1 | S | H | Br | C16H20BrN3O2S2 | -- | -- |
| U2 | S | p-F | Br | C16H20BrFN3O2S2 | -- | -- |
| U3 | S | p-OCH3 | Br | C17H22BrN3O3S2 | -- | -- |
| U4 | S | m-OCH3 | Br | C17H22BrN3O3S2 | -- | -- |
| U5 | S | o-OCH3 | Br | C17H22BrN3O3S2 | -- | -- |
| U6 | S | p-CH(CH3)2 | Br | C19H26BrN3O2S3 | -- | -- |
| E9 | S | H | P(O)Ph2 | C28H30N3O3PS2 | 83.0* | 158-60 |
| E10 | S | p-F | P(O)Ph2 | C28H29FN3O3PS2 | 93.0* | 186-90 |
| E11 | S | p-OCH3 | P(O)Ph2 | C29H32N3O4PS2 | 94.0* | 144-6 |
[0184]
| E12 | S | m-OCH3 | P(O)Ph2 | C29H32N3O4PS2 | 100.0* | 194-8 |
| E13 | S | o-OCH3 | P(O)Ph2 | C29H32N3O4PS2 | 91.0* | 194-6 |
| E14 | S | p-CH(CH3)2 | P(O)Ph2 | C31H36N3O3PS2 | 81.1* | 196-8 |
*：两步连做收率
表9(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(B1～14)
| No. | X | R | 分子式 | [α]D 20 c＝1CH3OH | 收率* ％ | 熔点 ℃ |
| B1 | O | H | C26H37N3O7S | +24.2 | 50.0 | 106-8 |
| B2 | O | p-F | C26H36FN3O7S | +24.5 | 75.0 | 102-6 |
| B3 | O | m-F | C26H36FN3O7S | +22.5 | 90.0 | 油 |
| B4 | O | m-CH3 | C27H39N3O7S | +23.4 | 85.8 | 油 |
| B5 | O | p-OCH3 | C27H39N3O8S | +23.1 | 62.5 | 油 |
| B6 | O | m-OCH3 | C27H39N3O8S | +23.9 | 90.0 | 油 |
| B7 | O | o-OCH3 | C27H39N3O8S | +22.9 | 50.4 | 油 |
| B8 | O | p-CH(CH3)2 | C29H43N3O7S | +25.1 | 80.2 | 油 |
| B9 | S | H | C26H37N3O6S2 | +16.6 | 87.0 | 102-4 |
| B10 | S | p-F | C26H36FN3O6S2 | +22.9 | 82.3 | 122-4 |
| B11 | S | p-OCH3 | C27H39N3O7S2 | +17.8 | 92.0 | 140-4 |
| B12 | S | m-OCH3 | C27H39N3O7S2 | +18.4 | 94.5 | 油 |
| B13 | S | o-OCH3 | C27H39N3O7S2 | +22.0 | 79.2 | 油 |
| B14 | S | p-CH(CH3)2 | C29H43N3O6S2 | +18.8 | 79.5 | 112-4 |
*：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)
表11(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(A1～14)
| No. | X | R | 分子式 | [α]D 20 c＝1，THF | 收率 ％ | 熔点 ℃ | ESI-EI (M+1) |
| A1 | O | H | C44H56CaN6O12S2 | -8.5 | 77.0 | 188 | 997 |
| A2 | O | p-F | C44H54CaF2N6O12S2 | -7.3 | 32.0 | 192 | 1033 |
| A3 | O | m-F | C44H54CaF2N6O12S2 | -6.6 | 66.0 | 130 | 1033 |
| A4 | O | m-CH3 | C46H60CaN6O12S2 | -7.3 | 59.5 | 170 | 1025 |
| A5 | O | p-OCH3 | C46H60CaN6O14S2 | -10.2 | 75.8 | 176-8 | 1057 |
| A6 | O | m-OCH3 | C46H60CaN6O14S2 | -11.1 | 68.8 | 180 | 1057 |
| A7 | O | o-OCH3 | C46H60CaN6O14S2 | -6.8 | 60.0 | 180 | 1057 |
| A8 | O | p-CH(CH3)2 | C50H68CaN6O12S2 | -7.7 | 76.3 | 184 | 1081 |
| A9 | S | H | C44H56CaN6O12S4 | -8.5 | 77.0 | 136-8 | 1029 |
| A10 | S | p-F | C44H54CaF2N6O12S4 | -8.6 | 77.0 | 156-60 | 1065 |
| A11 | S | p-OCH3 | C46H60CaN6O14S4 | -7.4 | 83.0 | 130 | 1089 |
| A12 | S | m-OCH3 | C46H60CaN6O14S4 | -7.8 | 72.0 | 120 | 1089 |
| A13 | S | o-OCH3 | C46H60CaN6O14S4 | -5.2 | 67.7 | 140 | 1089 |
| A14 | S | p-CH(CH3)2 | C50H68CaN6O12S4 | -4.4 | 73.7 | 198 | 1113 |
[0198]
表13部分化合物对HMG-CoA还原酶的IC50
| 化合物编号 | IC50(μM) |
| 瑞舒伐他汀 | 27.6 |
| A1 | 251.8 |
| A2 | 1003.1 |
| A3 | 40.2 |
| A5 | 10.5 |
| A6 | 1153.6 |
| A7 | 367.7 |
| A9 | 20.6 |
| A10 | 105.7 |
| A11 | 70.9 |
| A12 | 10.1 |
| A13 | 12.5 |
Claims (20)
1.一类如式A所示的嘧啶类化合物；
式A
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
2.一类如式B所示的制备权利要求1所述的化合物A的反应中间体化合物；
式B
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
3.一类如式C所示的制备权利要求1所述的化合物A的反应中间体化合物；
式C
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
4.一类如式D所示的制备权利要求1所述的化合物A的反应中间体化合物；
式D
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
5.如权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于：所述的嘧啶类化合物为：
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-甲基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-异丙基苯氧基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-氟苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(3-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(2-甲氧基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙或
(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-(4-异丙基苯硫基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙。
6.如权利要求4所述的反应中间体化合物D的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式E所示的化合物和如式V所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Horner反应，即可；
式E 式V 式D
其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
7.如权利要求3所述的反应中间体化合物C的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，将如式D所示的化合物，在乙酸、三氟乙酸或盐酸的作用下进行反应，即可；
式D 式C。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的乙酸、三氟乙酸或盐酸与如式D所示的化合物的摩尔比为10∶1～1∶1。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢 呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或多种；所述的反应的温度为0℃～80℃。
10.如权利要求2所述的反应中间体化合物B的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，将如式C所示的化合物经碱水解反应后，与酸反应即可；
式C 式B。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；碱与如式C所示的化合物的摩尔比为5∶1～1∶1。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的酸选自乙酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或多种；所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种；所述的碱水解反应的温度为0℃～80℃，碱水解反应时间为1～8个小时。
13.如权利要求1所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，将如式C所示的化合物，先在碱的作用下水解，再与氯化钙成盐，即可；
式C 式A
其中，R和X的定义如权利要求1中所述。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，碱与如式C所示的化合物的摩尔比为5∶1～1∶1。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的水解反应的温度为0℃～80℃，成盐反应温度为20-30℃。
16.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种。
17.如权利要求1所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，将如式B所示的化合物，先与碱反应，再与氯化钙成盐，即可；
式B 式A
其中，R和X的定义如权利要求1中所述。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，碱与如式B所示的化合物的摩尔比为2∶1～1∶1；所述的与碱反应的温度为0℃～50℃。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢呋喃，甲醇和乙醇的一种或多种；所述的成盐反应温度为20～30℃。
20.如权利要求1所述的嘧啶类化合物在制备抑制HMG-CoA还原酶的药物中的应用。
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