JPWO2010027060A1 - ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸アミン塩類の製造方法 - Google Patents

３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸アミン塩類の製造方法 Download PDF

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Abstract

エピマー含有率の少ない高純度の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプテン酸の製造方法を提供する。（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプテン酸にキラルなアミンを反応させ、得られるキラルなアミン塩を結晶化させることにより、含有するエピマーを分離する。

Description

本発明は、エピマー含有率の少ない純度の高い（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の新規な製造方法、及び該アミン塩を経由したエピマー含有率の少ない純度の高い（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の新規な製造方法に関する。
なお、本発明で得られる（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の一部は文献未載の新規な化合物である。
式（１）
Figure 2010027060
 で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸はコレステロール低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）などの医薬品として有用である（例えば特許文献１参照）。
式（１）で表される化合物は不斉中心を２つ有する光学活性化合物であるため、その工業的製造法としては立体選択的な不斉合成法の確立が望まれている。
不斉合成のための式（１）で表される化合物の中間体（１０）（式中、Ｒはエチル基を意味する。）の製造方法としては、
Figure 2010027060
 で表される、微生物を用いた立体選択的還元反応を利用する方法が知られているが、ジアステレオ選択性について、９２乃至１００ｄ．ｅ．との記載がある（特許文献４参照）。
すなわち、この方法により得られる、中間体（１０）には、式（１１）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒは前記と同義である。）
で表される（３Ｓ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エステル及び／又は式（１２）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒは前記と同義である。）
で表される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エステルなどの少量のエピマーが含有されている。そのため、その後のエステル基の加水分解反応においても、式（１０）、式（１１）及び式（１２）のエステル基は同程度の反応性を示すことから、最終的に得られる式（１）の化合物においてもエピマー体の混入が避けられず、高純度品が必要とされる特に医薬品の製造方法としては課題を残していた。
また、不斉合成する際の別方法の中間体としては、式（１３）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒは炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）
で表される（５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−ケト−６−ヘプテン酸エステルの不斉合成法が知られている（例えば特許文献３参照）。
この場合、得られる式（１３）の化合物をｓｙｎ選択的に還元して式（１４）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒは前記と同義である。）
で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エステルとし、その後エステルを加水分解することにより式（１）で示される化合物が製造される。しかし、式（１３）の化合物のｓｙｎ選択的な還元反応が完全な選択性を示し難いため、やはり少量のエピマーの混入が避けられず、医薬品の製造方法としては課題を残していた（例えば特許文献４参照）。
式（１４）で表される化合物の精製方法としては、充填剤がシリカゲルである液体クロマトグラフィーを用いる方法が知られている（例えば、特許文献６参照）。しかし、この方法は大量の溶媒を必要とし、擬似移動床式カラムシステムなどの大規模な装置を必要とするなど、製造方法としての課題を残していた。
これらの状況から、エピマー含有率の少ない純度の高い式（１）で表される化合物を製造する新規な製造方法が望まれていた。
なお、式（１）で表される化合物のアミン塩としては、これまで、アキラルなアミン塩（特許文献５参照）や、キラルなα−フェニルエチルアミン塩（特許文献６参照）が知られている。しかし、これらの従来の文献には、ラセミ体の光学分割に関する記載があるのみであり、これらの式（１）で表される化合物のアミン塩中にそのエピマーが含有されているか否かの記載は無い。
特開平１−２７９８６６号公報 国際公開第０２／０６３０２８号パンフレット 国際公開第０３／０４２１８０号パンフレット 国際公開第０４／０２６８３８号パンフレット 国際公開第０２／０９２５７０号パンフレット 特開平０５−１４８２３７号公報
本発明の目的は、エピマー含有率の少ない純度の高い（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の新規な製造方法、及び該アミン塩を経由したエピマー含有率の少ない純度の高い（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の新規な製造方法を提供することにある。
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意研究を進めたところ、前記した式（１４）で表され、そのエピマーを含有する化合物を加水分解する方法などにより得られる、前記式（１）で表され、そのエピマーを含有する（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸を、式（２）
Figure 2010027060
 で表される（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は後記する）特定のキラルなアミン塩と反応させ、得られる式（３）で表されるキラルなアミン塩を結晶化させることにより、エピマー含有率の少ない高純度のアミン塩が製造できることを見出し本発明を完成させた。式（３）で表されるアミン塩からは、後記するように、定法により、純度を損なうことなく３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸が製造される。
なお、前記式（１）で表される化合物のキラルなアミン塩でも、アミンが前記特許文献８に記載されるα−フェニルエチルアミンの場合には、後記される比較例１に示されるように、アミン塩を結晶化させる方法によっても本発明のようにエピマー含有率の少ない高純度のアミン塩は得られないことがわかった。
Figure 2010027060
本発明は、上記の新規な知見に基づくものであり、以下の要旨を有する。
（１）式（１）
Figure 2010027060
 で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸に式（２）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一ではなく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボキシル基、Ｃ６−１４アリール基（ただし、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のうち１つがメチル基の場合、Ｃ６アリール基は除く）又はＣ７−１６アラルキル基を意味する。）で表されるキラルなアミンを反応させ、生成した式（３）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩を結晶化させることで含有するエピマーを減少させることを特徴とする（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の製造方法。
（２）キラルなアミンが式（２）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一でなく１つが水素原子であり、１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基若しくはＣ７−１６アラルキル基を示すか；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一でなく１つが水素原子であり、１つがＣ６−１４アリール基であり、残りの１つがＣ２−６アルキル基若しくはＣ２−７アルキルカルボキシル基を示すか；又はＲ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一でなく１つが水素原子であり、１つがＣ７−１４アリール基であり、残りの１つがメチル基を示す。）である上記（１）に記載の製造方法。
（３）キラルなアミンが式（２）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一でなく１つが水素原子であり、１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基又はＣ７−１６アラルキル基を示す。）である上記（２）に記載の製造方法。
（４）式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩をカルボン酸エステル類、ケトン類、アルコー類又はそれらを含有する混合溶媒にて結晶化させる上記（１）乃至（３）の何れかに記載の製造方法。
（５）式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩を酢酸エチル又はこれを含有する混合溶媒にて結晶化させる上記（４）に記載の製造方法。
（６）式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩をメチルイソブチルケトン又はこれを含有する混合溶媒にて結晶化させる上記（４）に記載の製造方法。
（７）式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩をエタノール又はこれを含有する混合溶媒にて結晶化させる上記（４）に記載の製造方法。
（８）上記（１）乃至（７）の何れか１項に記載の製造方法で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の結晶を酸で処理してなることを特徴とする、エピマーの含有率の少ない（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の製造方法。
（９）式（３）
Figure 2010027060
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一でなく１つが水素原子であり、１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基若しくはＣ７−１６アラルキル基を示すか；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一でなく１つが水素原子であり、１つがＣ６−１４アリール基であり、残りの１つがＣ２−６アルキル基若しくはＣ２−７アルキルカルボキシル基を示すか；又はＲ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一でなく１つが水素原子であり、１つがＣ７−１４アリール基であり、残りの１つがメチル基を示す。）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
（１０）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基若しくはＣ７−１６アラルキル基である上記（９）に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
（１１）キラルなアミンが（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールであり、式（４）
Figure 2010027060
 で表される上記（１０）に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
（１２）キラルなアミンが（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールであり、式（５）
Figure 2010027060
 で表される上記（１０）に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
（１３）キラルなアミンが（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールであり、式（６）
Figure 2010027060
 で表される上記（１０）に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
（１４）キラルなアミンが（Ｒ）−１−（フェニル）プロピルアミンであり、式（７）
Figure 2010027060
 で表される上記（９）に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
（１５）キラルなアミンが（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンであり，式（８）
Figure 2010027060
 で表される上記（９）に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
（１６）キラルなアミンが（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステルであり、式（９）
Figure 2010027060
 で表される上記（９）に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
本発明によれば、エピマー含有率が１．６％以下、更には０．８％以下、特には０.２％以下の純度の高い（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の製造方法が提供される。
また、本発明によれば、上記アミン塩から、アミン塩と同じ程度のエピマー含有率の少ない純度の高い、(１)で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸が得られる。
また、本発明で得られる（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の一部は文献未載の新規な化合物である。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」又は「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」又は「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「ｔ−Ｂｕ」はターシャリーブチル基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基又は1-エチル-2-メチル-n-プロピル基等が挙げられる。
Ｃ１−３アルキル基とは、炭素原子を１乃至３個有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はi-プロピル基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキル基とは、炭素原子を２乃至６個有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基又は1-エチル-2-メチル-n-プロピル基等が挙げられる。より好ましくはエチル基である。
Ｃ３−６アルキル基とは、炭素原子を３乃至６個有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基又は1-エチル-2-メチル-n-プロピル基等が挙げられる。より好ましくはi-プロピル基である。
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基とは、置換基としてヒドロキシ基を１個有するＣ１−６アルキル基を意味し、その具体例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ-n-プロピル基、ヒドロキシ-i-プロピル基、ヒドロキシ-n-ブチル基、ヒドロキシ-i-ブチル基、ヒドロキシ-s-ブチル基、ヒドロキシ-t-ブチル基、ヒドロキシ-n-ペンチル基又はヒドロキシ-1-エチル-2-メチル-n-プロピル基等が挙げられる。
Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基とは、置換基としてヒドロキシ基を１個有するＣ１−３アルキル基を意味し、その具体例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ-n-プロピル基、ヒドロキシ-i-プロピル基等が挙げられる。より好ましくはヒドロキシメチル基である。
Ｃ２−７アルキルカルボキシル基とは、置換基としてＣ１−６アルキル基を１個有するカルボキシル基を意味し、その具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、i-プロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、i-ブトキシカルボニル基、s-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基又は1-エチル-2-メチル-n-プロポキシカルボニル基が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基とは、炭素原子を６乃至１４個有する芳香族炭化水素を意味し、その具体例としては、フェニル基、p-メチルフェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、ビフェニル基又はアントラニル基が挙げられる。好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｃ７−１４アリール基とは、炭素原子を７乃至１４個有する芳香族炭化水素を意味し、その具体例としては、１-ナフチル基、２-ナフチル基、ビフェニル基又はアントラニル基が挙げられる。好ましくはナフチル基であり、より好ましくは１-ナフチル基である。
Ｃ７−１６アラルキル基とは、芳香族炭化水素を置換基として有するアルキル基であり、かつ炭素原子が置換基全体で７乃至１６個有するものを意味する。ここにおいて芳香族炭化水素は好ましくはフェニル基であり、アルキル基は好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。Ｃ７−１６アラルキル基の具体例としては、フェニルメチル基（ベンジル基）、フェニルエチル基、フェニル−ｉ-プロピル基、ナフチルメチル基、ビフェニル基又はアントラニル基が挙げられ、好ましい例としてはベンジル基が挙げられる。
本発明で使用するキラルなアミンは、前記一般式（２）で表されるが、該一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一ではなく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボキシル基、Ｃ６−１４アリール基（ただし、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のうち１つがメチル基の場合、Ｃ６アリール基は除く）又はＣ７−１６アラルキル基である。
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基若しくはＣ７−１６アラルキル基であるか、（ii）１つが水素原子であり、別の１つがＣ６−１４アリール基であり、残りの１つがＣ２−６アルキル基若しくはＣ２−７アルキルカルボキシル基であるか、又は（iii）１つが水素原子であり、別の１つがＣ７−１４アリール基であり、残りの１つがメチル基である。
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基若しくはＣ７−１６アラルキル基である。
特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−３ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基である。
なお、これらＲ１、Ｒ２及びＲ３の特定の組み合わせとして更に好ましい形態としては、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がイソプロピル基、Ｒ３がヒドロキシメチル基であり、絶対配置がＲである（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール；Ｒ１が水素原子、Ｒ２がベンジル基、Ｒ３がヒドロキシメチル基であって、絶対配置がＲである（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール若しくは絶対配置がＳである（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール；Ｒ１が水素原子、Ｒ２がプロピル基、Ｒ３がフェニル基で、絶対配置がＲである（Ｒ）−１−（フェニル）プロピルアミン；又はＲ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３が１−ナフチル基で絶対配置がＲである（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンが挙げられる。
本発明において、式（１）の化合物のキラルなアミン塩を製造する場合、キラルなアミンの使用量は（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸１ｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜２．０ｍｏｌ、更に好ましくは０．８〜１．２ｍｏｌ、特に好ましくは１．００〜１．０４ｍｏｌである。
本発明において、式（１）の化合物のキラルなアミン塩は、下記の式（３）
Figure 2010027060
 の如く、アミン（−ＮＨ２）とカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）の組み合わせとして記載するが、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）とカルボキシラート（−ＣＯ２ −）の組み合わせなどの通常表記されているアミンとカルボン酸の塩の形態を含むものである。
本発明において、式（１）の化合物のキラルなアミン塩の製造における結晶化は溶媒の存在下で行うのが好ましい。使用される溶媒としては、式（１）の化合物とキラルなアミン塩との反応を阻害しないものならば特に限定されない。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；水；若しくはそれらを含有する混合溶媒が挙げられる。
なかでも、好ましくはカルボン酸エステル類やケトン類やアルコール類、より好ましくは酢酸エチルやメチルイソブチルケトンやエタノールを単独若しくは含有する混合溶媒にて使用される。さらに好ましくは、酢酸エチル、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、又は酢酸エチルとメチルイソブチルケトンの混合溶媒である。
前記溶媒の使用量は反応液の攪拌性等に応じて適宜調節するが、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸１ｇに対して、好ましくは３〜１００ｇ、更に好ましくは５〜３０ｇ、特に好ましくは８〜１５ｇである。
式（１）の化合物のキラルなアミン塩の結晶化の際の温度は好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは−１０〜５０℃、特に好ましくは０〜３０℃である。
本発明において、式（１）の化合物のキラルなアミン塩の結晶化の手順は以下のとおりである。まず、上記溶媒に式（１）の化合物及びキラルなアミンを加える。次いで、そのまま攪拌するか、又は溶媒を留去した後に別の溶媒を加えて攪拌することにより、結晶として析出させる。溶媒に式（１）の化合物及びキラルなアミンを加える順番はどちらでもかまわないが、式（１）の化合物を先に加えておいて、次いでキラルなアミンを加えることが望ましい。キラルなアミンは溶媒に溶解させて加えることも可能であり、その方が好ましい。キラルなアミン又はキラルなアミンの溶液を加える際は、少量づつ滴下することが望ましい。滴下の時間は特に限定されないが、通常５分間乃至１時間であり、望ましくは１０分乃至３０分である。結晶の析出後は一定時間攪拌を続けていてもよい。攪拌を続ける時間は特に限定はないが、通常３０分乃至４時間であり、好ましくは１時間乃至１．５時間である。
この結晶はろ過によって結晶として取得することができる。その際、溶解度の差などの要因により、式（１）の化合物のキラルなアミン塩の結晶から、式（１）で表される化合物のエピマー若しくは該エピマーがアミン塩となった化合物が除去され、エピマーの含有率が顕著に低下されることになる。
得られた式（１）の化合物のキラルなアミン塩の結晶中のエピマーの含有率は、通常、０．７〜１．６％に低下するが、なお、不十分である場合、あるいは、さらにエピマーの含有率を低下させる場合には、前記と同じ溶媒又は異なる溶媒を使用し、再結晶させるか、又は懸濁洗浄などの精製操作を行うことができる。
この際に使用する溶媒としては、式（１）の化合物とキラルなアミンとの反応の場合に記載した溶媒が使用される。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；水；若しくはそれらを含有する混合溶媒が挙げられる。好ましくはカルボン酸エステル類やケトン類やアルコール類、より好ましくは酢酸エチルやメチルイソブチルケトンやエタノールを単独若しくは含有する混合溶媒が使用される。特に好ましくは、酢酸エチル、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、又は酢酸エチルとメチルイソブチルケトンの混合溶媒である。
また、溶媒の使用量は、式（１）の化合物とキラルなアミンとの反応の場合と同様に、攪拌性等により適宜調節するが、式（１）の化合物１ｇに対して、好ましくは３〜１００ｇ、更に好ましくは５〜３０ｇ、特に好ましくは８〜１５ｇである。
式（１）の化合物のキラルなアミン塩を溶媒にて再結晶、または懸濁させる際は、−２０℃〜各溶媒沸点の可能な範囲で溶解、懸濁洗浄を行った後、−１０〜５０℃まで冷却、より好ましくは０〜３０℃まで冷却し、結晶を得る方法が使用される。
なお、本発明において、懸濁洗浄とは、固体状の化合物を溶媒中で懸濁攪拌するなどして溶媒と接触させ、化合物に含まれる不純物を減少させることをいう。
上記精製操作は必要に応じて繰り返すことができる。また、精製された式（１）の化合物のキラルなアミン塩はろ過によって結晶として取得することができる。このようして得られる式（１）の化合物のキラルなアミン塩中のエピマーの含有率は、０.５％以下、特には０.２％以下に低下せしめることができる。
上記のようにして得られる式（１）の化合物のキラルなアミン塩には、上記した式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）で表される新規な化合物も含まれる。
上記で得られる式（１）の化合物のキラルなアミン塩は、次いで、酸で処理することにより、エピマー含有率の少ない純度の高い、式（１）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸を製造することができる。
ここで使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸などが挙げられ、特に塩酸が好ましい。
式（１）の化合物のキラルなアミン塩の酸による処理は、既知の方法で行うことができ、例えば、特開平０５−１４８２３７に記載の方法に従って行うことができる。例えば、１〜３０℃でメタノールに溶解し、当量の１モル／リットルの塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下に留去することにより、目的物を無色油状物として得ることができる。
製造される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は高純度であり、エピマーの含有率は、ＨＰＬＣの相対面積百分率にて１．６％以下、更には０．８％以下、特には０．２％以下である。
また、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は、遊離酸の形態のみでなく、カルシウム塩、ラクトン体として得ることができる。
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。なお、本実施例において、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル分析を意味する。実施例におけるエピマー含有率は以下の条件の高速液体クロマトグラフィーを用いた分析にて、エピマー由来のピーク面積の相対百分率を算出して、表した。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件
カラム：Ｌ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム径４．６ｍｍ，カラム長２５０ｍｍ，粒径５μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル−０．０１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ３．８），４０：６０（０−２０ｍｉｎ．），４０：６０−９０：１０（２０−４０ｍｉｎ．），９０：１０（４０−６０ｍｉｎ．）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出波長：２４５ｎｍ
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒロドキシ−６−ヘプテン酸若しくはそのアミン塩の保持時間は２１．７分である。これに対し、（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒロドキシ−６−ヘプテン酸若しくはそのアミン塩の保持時間は２３．７分であった。
参考例１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の合成
攪拌装置、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル１０．０１ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）、エタノール１００ｇ、及び水１００ｇを加え、次いで９質量％水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温下、３０分反応させた後、不溶物をろ過し、減圧下１６４ｇの溶媒を留去した。残液を酢酸エチル５０．５ｇにて分液洗浄の後、６．５質量％塩酸水溶液１４．７ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル１００．７ｇにて抽出した。得られた有機層を水５０．０ｇで洗浄の後、溶媒留去して濃度調整を行って、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の酢酸エチル溶液を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、エピマー含有率は相対面積百分率で２．６３％であった。
比較例１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩の合成
参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸１．８８ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液１９．６６ｇに対し、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン５５３ｍｇ（４．５７ｍｍｏｌ）と酢酸エチル２ｍｌの溶液を２０℃で２０分かけて滴下し、同温にて１．１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩を白色固体として１．９５ｇ（エチルエステル体起算収率８０．６％）得た。この白色固体のエピマー含有率は２．６９％であった。
実施例１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール塩の合成
参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸９．３５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液１０２ｇに対し、エタノール１０．０ｇを加え、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール２．３０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル９．９７ｇ溶液を２０℃で３０分かけて滴下し、３０分攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチル３０．０ｇで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール塩を白色固体として９．３７ｇ（エチルエステル体起算収率８０．３％）得た。この白色固体のエピマー含有率は０．７３％であった。
この白色固体を、酢酸エチル９０．０ｇ、及びエタノール９．００ｇ中で懸濁洗浄を２回行い、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール塩を白色固体として８．９９ｇ（エチルエステル体起算収率７７．０％）得た。この白色固体のエピマー含有率は０．１６％であった。
融点１４７℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１１−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．９Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．２Ｈｚ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．２Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．６Ｈｚ），３．６１−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．２Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２４−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
実施例２
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩の合成
参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸０．９４０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル溶液９．９５ｇに対し、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール３３７ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）、エタノール１ｍｌ、及び酢酸エチル１ｍｌの溶液を２０℃で１０分かけて滴下し、２０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、５０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩を白色固体として１．０１４ｇ（エチルエステル体起算収率７９．４％）得た。この白色固体のエピマー含有率は１．３８％であった。
融点１４６℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１５．２Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４．９Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．５Ｈｚ），３．０３−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．２Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．９Ｈｚ），３．６５−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．２Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１８−７．４１（１１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例３
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩の合成
参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸０．９４０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル溶液９．９０ｇに対し、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール３３６ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、エタノール１ｍｌ、及び酢酸エチル１ｍｌの溶液を２０℃で１０分かけて滴下し、２０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、５０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩を白色固体として０．９７７ｇ（エチルエステル体起算収率７６．５％）得た。この白色固体のエピマー含有率は１．２３％であった。
融点１４３℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１５．２Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４．９Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．２Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．５Ｈｚ），３．０１−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．２Ｈｚ），３．６４−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．２Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１８−７．４１（１１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例４
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−１−（フェニル）プロピルアミン塩の合成
参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸０．９４０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル溶液９．９４ｇに対し、（Ｒ）−１−（フェニル）プロピルアミン３１４ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル１ｍｌの溶液を１９℃で１５分かけて滴下し、１．５時間攪拌した。溶媒留去し、残渣にメチルイソブチルケトン９．１４ｇを加え、２０℃で１．５時間攪拌し、析出した結晶をろ過、メチルイソブチルケトン５ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−１−（フェニル）プロピルアミン塩を黄色固体として０．６４２ｇ（エチルエステル起算収率５１．７％）得た。この黄色固体のエピマー含有率は１．４０％であった。
融点８９℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７４（ｂｒ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７１．３−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例５
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩の合成
参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸０．９４０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル溶液９．９２ｇに対し、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン３９２ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル１ｍｌを２０℃で２０分かけて滴下した。１時間攪拌後、溶媒留去し、残渣にメチルイソブチルケトン８．８８ｇを加え、２０℃で４０分攪拌した。析出した結晶をろ過し、メチルイソブチルケトン５ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩を白色固体として０．８７４ｇ（エチルエステル起算収率６６．１％）得た。この白色固体のエピマー含有率は１．５５％であった。
融点１１６℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１−１．０３（３Ｈ，ｍ），１．１３−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．９５（ｂｒ），５．０８−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．０８−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６５（５Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９８（２Ｈ，ｍ）
実施例６
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩の合成
（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩４５２ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１０ｍｌ、水１０ｍｌ、及び炭酸ナトリウム３２３ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌを加え、その後有機層を分液し、更に水１０ｍｌで２回洗浄し、有機層中の溶媒を留去した。
得られた残留物に対し、参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸０．５８０ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）相当の酢酸エチル溶液６．０２ｇを加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチル３ｍｌで２回洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩を白色固体として０．５７８ｇ（エチルエステル体起算収率７１．６％）得た。この白色固体のエピマー含有率は１．０５％であった。
融点１２２℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．４６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．９Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．２Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
本発明で得られるエピマー含有率の少ない、高純度の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸及びそのキラルなアミン塩は、コレステロール低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）などの医薬品の原料として有用である。

なお、２００８年９月５日に出願された日本特許出願２００８−２２８７５０号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (16)

  1. 式（１）
    Figure 2010027060
     で表され、かつそのエピマーを含有する（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸に対し、
    式（２）
    Figure 2010027060
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いが同一ではなく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボキシル基、Ｃ６−１４アリール基（ただし、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のうち１つがメチル基の場合、Ｃ６アリール基は除く）又はＣ７−１６アラルキル基を意味する。）で表されるキラルなアミンを反応させ、生成した式（３）
    Figure 2010027060
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩を結晶化させることを特徴とするエピマー含有率の少ない（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の製造方法。
  2. 上記キラルなアミンの式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）その１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基若しくはＣ７−１６アラルキル基であるか、（ii）その１つが水素原子であり、別の１つがＣ６−１４アリール基であり、残りの１つがＣ２−６アルキル基若しくはＣ２−７アルキルカルボキシル基であるか、又は（iii）その１つが水素原子であり、別の１つがＣ７−１４アリール基であり、残りの１つがメチル基のいずれかである請求項１に記載の製造方法。
  3. 上記キラルなアミンの式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基又はＣ７−１６アラルキル基である請求項２に記載の製造方法。
  4. 式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩を、カルボン酸エステル類、ケトン類若しくはアルコー類の溶媒、又はそれらを含有する混合溶媒にて結晶化させる請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
  5. 式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩を、酢酸エチル又はこれを含有する混合溶媒にて結晶化させる請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
  6. 式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩を、メチルイソブチルケトン又はこれを含有する混合溶媒にて結晶化させる請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
  7. 式（３）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩を、エタノール又はこれを含有する混合溶媒にて結晶化させる請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
  8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の製造方法で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩の結晶を酸で処理することを特徴とする、エピマー含有率の少ない（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の製造方法。
  9. 式（３）
    Figure 2010027060
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）その１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基若しくはＣ７−１６アラルキル基であるか、（ii）その１つが水素原子であり、別の１つがＣ６−１４アリール基であり、残りの１つがＣ２−６アルキル基若しくはＣ２−７アルキルカルボキシル基であるか、又は（iii）その１つが水素原子であり、別の１つがＣ７−１４アリール基であり、残りの１つがメチル基のいずれかである）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
  10. 式（３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、その１つが水素原子であり、別の１つがＣ１−６ヒドロキシアルキル基であり、残りの１つがＣ３−６アルキル基又はＣ７−１６アラルキル基である請求項９に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
  11. キラルなアミンが、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールであり、式（４）
    Figure 2010027060
     で表される請求項１０に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
  12. キラルなアミンが（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールであり、式（５）
    Figure 2010027060
     で表される請求項１０に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
  13. キラルなアミンが（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールであり、式（６）
    Figure 2010027060
     で表される請求項１０に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
  14. キラルなアミンが（Ｒ）−１−（フェニル）プロピルアミンであり、式（７）
    Figure 2010027060
     で表される請求項９に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
  15. キラルなアミンが（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンであり，式（８）
    Figure 2010027060
     で表される請求項９に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
  16. キラルなアミンが（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステルであり、式（９）
    Figure 2010027060
     で表される請求項９に記載の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のキラルなアミン塩。
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