MXPA06012281A - Formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion. - Google Patents

Formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion.

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Abstract

Se proveen formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE CLORHIDRATO DE FEXOFENADINA Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con la composición quimica de estado sólido de clorhidrato de fexofenadina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido 4- [4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] -1-hidroxibutil] -a, a-dimetilbencenacético de la Fórmula (I) (fexofenadina) es un antagonista de receptor de Hi y un fármaco antihistaminico útil. Tiene baja permeabilidad en los tejidos del sistema nervioso central y actividad antimuscarinica débil, lo cual hace que tenga pocos efectos colaterales sistémicos.
Tiene baja permeabilidad en los tejidos del sistema nervioso central y actividad antimuscarinica débil, lo cual hace que tenga pocos efectos colaterales sistémicos.
La actividad antimuscarinica de fexofenadina se revela en la Patente Estadounidense N° 4.254.129, incorporada aqui como referencia. De acuerdo con la patente ?129, fexofenadina se puede preparar partiendo desde etilo, acetato de a,a-dimetilfenilo y cloruro de 4-clorobutiroilo, que reaccionan en las condiciones de Freidel-Crafts . Se desplaza al cloruro del producto de Freidel-Crafts con a,a-difenil-4-piperidina-metanol para dar 4- [4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piridinil] -1-oxibuti-l] -a, -dimetilbencenoacetato, que se aisla como la sal de clorhidrato. La cetona luego se reduce con PtO/H2 y el grupo éster es hidroliza para dar clorhidrato de fexofenadina.
Otros métodos de preparar fexofenadina se revelan en las Patentes Estadounidenses N° 5.578,610, .589.11487, 5.581.0111, 5.663.412, 5.750.703, 5.994.549, 5.618.940, 5.1631.375, 5.644.061, 5.650.516, 5.652.370, 5.654.433, 5.663.353, 5.675.009, 5.375.693, y 6.147.216.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido, es decir, polimorfismo, de clorhidrato de fexofenadina. Estas propiedades pueden verse influidas controlando las condiciones en las cuales se obtiene el clorhidrato de fexofenadina en forma sólida. Las propiedades de estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilidad con la cual se manipula el material durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuado las partículas del compuesto en polvo no fluyen una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar en cuenta este hecho cuando desarrolla una formulación de tableta o cápsula, que puede necesitar el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra importante propiedad de estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas porque impone un limite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralmente puede llegar al torrente sanguíneo. La velocidad de disolución también es una consideración al formular jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento al compactarlo y su estabilidad en almacenamiento .
Estas características físicas prácticas se ven influidas por la conformación y la orientación de las moléculas en la célula unitaria, que define una forma polimórfica de una sustancia. La forma polimórfica puede dar origen a un comportamiento térmico diferente de aquel del material amorfo o de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría de exploración diferencial (DSC) y se puede utilizar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar origen a propiedades distinguibles que pueden detectarse mediante difracción de rayos X de polvo, espectrometría de 13C NMR de estado sólido y espectrometría de radiación infrarroja.
Las Patentes Estadounidenses N° 5.738.872, 5.932.247 y 5.855.912, incorporadas aqui como referencia, describen cuatro formas de clorhidrato de fexofenadina que se designan Formas I-IV. De acuerdo con la patente ?872 y con patentes relacionadas, las Formas II y IV son hidratos y las Formas I y III son anhidratos . Cada Forma se caracteriza por su punto de fusión, el inicio de la endoterma en el perfil de DSC y la PXRD.
La patente ? 872 discute métodos de interconvertir las Formas I-IV. La recristalización acuosa de la Forma I se puede utilizar para producir la Forma II. La recristalización que minimiza el agua o la destilación azeotrópica de la Forma II o la Forma IV puede dar la Forma I. Se informa que la Forma III es accesible mediante la recristalización que minimiza el agua de la Forma II. La digestión de los cristales de la Forma III se puede utilizar para obtener la Forma I . Las Formas II y IV se pueden obtener directamente mediante la reducción de borohidruro de sodio de 4- [ 4- [ 4- (hidroxidifenil etil) -1-piperidinil] -1-oxobutil] -alfa, alfa- .-di etilbencenoacetato como se describe en los Ejemplos 1 y 2.
Las Formas V, VI y VIII a XV de clorhidrato de fexofenadina se revelan en US 20030021849 y ÜS 20020177608 ( O02/080857) , ambas se incorporan aqui como referencia.
La Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina se revela en ÜS 20040044038, en donde la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 10,1, 15,2, 18,6, 19,2, 20,1 ± 0,2 grados dos theta. De acuerdo con la publicación, la Forma XVI tiene un perfil de DSC con dos picos endotérmicos a una gama de temperaturas de hasta 125 °C y una endoterma adicional a una temperatura de 135 °C. La Forma XVI también tiene un termograma de TGA con una pérdida al secar (LOD) del 6% al 10% a una gama de temperaturas de hasta 145°C.
Existe una necesidad en el arte de formas polimórficas tradicionales de clorhidrato de fexofenadina y de procesos en escala industrial para su preparación.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina de HCl de fexofenadina (Forma XIX) caracterizada por al menos uno de: a) un patrón de XRD de polvo con picos a 3,8, 8,8, 11,3, 18,8, 20,2 ± 0,2 grados 2T; b) un perfil de DSC que tiene un primer pico endotérmico a una temperatura de 90°C a 100°C y una segunda endoterma a una temperatura de 148°C a 155°C; o c) una pérdida de peso del 4% al 8% a una gama de temperaturas de 30°C a 150°C mediante TGA.
Preferentemente la forma cristalina se caracteriza por los picos de XRD de polvo a: 3,8, 8,8, 11,3, 18,8, 20,2 ± 0,2 grados 2?. También se provee un polvo de la forma cristalina que comprende menos del 5% en peso de cualquier otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina. 1 En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el clorhidrato de fexofenadina cristalina precedente que comprende : a) preparar una solución de clorhidrato de feofenadina en alcohol de C?~C4 que tiene al menos un 15% de agua en volumen en relación con el alcohol de C?-C4, en donde la relación de la base de fexofenadina utilizada para preparar el clorhidrato de fexofenadina al alcohol de C?~C4 es de 1:2,5 a 1:4 (g/vol); b) enfriar la solución para cristalizar la forma cristalina; y c) recuperar la forma cristalina.
Preferentemente el enfriamiento se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 10°C. Preferentemente, el alcohol de C?-C4 es metanol. Preferentemente, antes del paso de recuperación se agrega un anti-solvente a la solución. Preferentemente el anti-solvente es un hidrocarburo saturado de C5 a C?2. Preferentemente, el clorhidrato de fexofenadina recuperado tiene menos del 5% en peso de cualquier otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina. Preferentemente otras formas cristalinas están presentes en un 2% en peso.
En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar clorhidrato de fexofenadina cristalino (Forma XVI) con picos a 10,1, 15,2, 18,6, 19,2, 20,1 ± 0,2 grados dos theta, que comprende : a) preparar una solución de clorhidrato de fexofenadina en una mezcla de agua y alcohol de C?-C4 que tiene menos del 12% de agua en volumen en relación con el alcohol; b) enfriar la solución para cristalizar la forma cristalina; y c) recuperar la forma cristalina.
Preferentemente el alcohol de C?-C se selecciona del grupo formado por metanol y alcohol isopropilico, . Preferentemente la cantidad de aguar es del 5% al 12% en volumen. Preferentemente la cantidad de agua es el 10%. Preferentemente la solución se enfria a una temperatura inferior a -5°C. Preferentemente la solución se enfria a una temperatura inferior a -12 °C. Preferentemente antes de recuperar la forma cristalina se agrega un anti-solvente a la solución. Preferentemente el anti-solvente es un hidrocarburo saturado de C5 a Cn2. Preferentemente el clorhidrato de fexofenadina recuperado tiene menos del 5% en peso de cualquier otra forma cristalina del clorhidrato de fexofenadina.
Preferentemente cualquier otra forma cristalina está presente en una cantidad inferior al 2% en peso.
En otro aspecto la presente invención proporciona una Forma cristalina de HCl de fexofenadina (Forma XXI caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 7,2, 11,7, 14,1, 15,4, 16,9, 18,5, 23,1, y 23,9 ± 0,2 grados 20. También se proporciona un polvo de la forma cristalina que comprende menos del 5% en peso de otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina.
En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma XXI de clorhidrato de fexofenadina que comprende : a) preparar una solución de HCl de fexofenadina en isopropanol que tiene al menos un 10% de agua en volumen, en donde la relación de la base fexofenadina utilizada para preparar el clorhidrato de fexofenadina a isopropanol es no superior a 1:2 (g/vol) ; b) enfriar la solución para cristalizar la forma cristalina; y c) recuperar la forma cristalina.
Preferentemente la solución se enfria a una temperatura de -20°C a 0°C. Preferentemente la solución se enfria a una temperatura de -10°C.
En otro aspecto la presente invención para una forma cristalina de HCl de fexofenadina (Forma XX) caracterizado al menos uno de: a) un patrón de XRD de polvo con picos a 5,4, 10,7, 14,0, 14,7, 15,8, 17,0, 19,0, 2,0, 21,6 y 23,2 ± 0,2 grados 2?; o b) un perfil de DSC con un pico endotérmico a una temperatura de 50°C-55°C y una segunda endoterma a una temperatura de 100°C a 140°C. Preferentemente la forma cristalina se caracteriza por picos de XRD a: 5,4, 10,7, 14,0, 14,7, 15,8, 17,0, 19,0, 20,0, 21,6 y 23,2±2?. También se proporciona un polvo de la forma cristalina que comprende menos del 5% en peso de otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina.
En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina cristalina que comprende secar durante un tiempo suficiente un clorhidrato de fexofenadina cristalino (Forma XVI) que tiene un patrón de XRD de polvo con picos a 10,1, 115,2, 18,6, 19,2, 20,1 ± 0,2. En una realización, el secado se lleva a cabo durante al menos 10 horas.
En una realización el secado se lleva a cabo con uno de a) una secadora de bandeja; b) una secadora de lecho vacio mezclado. En una realización la secadora de bandeja es una secadora de vacio de bandeja. En una realización el secado se lleva a cabo a una temperatura de 75°C a 90°C. En una realización el secado al vacio mezclado se lleva a cabo a una temperatura de 60°C a 70°C. En una realización el secado con la secadora de lecho fluido se llevó a cabo a una temperatura de 20°C a 30°C. En una realización de clorhidrato de fexofenadina se mezcla vigorosamente durante el secado. En una realización el clorhidrato de fexofenadina se siembra durante o después del secado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el clorhidrato de fexofenadina XX que comprende micronizar la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina con un micronizador . Preferentemente la presión de aire de carga en el micronizador es de 6 a 8 bares. Preferentemente la presión de aire de molido del micronizador es de 4 a 7 bares.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para convertir la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina cristalina en HCl de fexofenadina cristalino (Forma XVI) con picos a 10,1, 15,2, 118,6, 19,2, 20,1 ± 0,2 que comprende exponer la Forma XX de HCl de Fexofenadina a una humedad relativa superior al 40%. Preferentemente la humedad relativa es del 7% al 85%. Preferentemente se utilizan lecho fluido o celdas de humedad controlada. Preferentemente la forma cristalina se obtiene con al menos un 890% de rendimiento. Preferentemente la temperatura es inferior a 35 °C. Preferentemente la temperatura es temperatura ambiente .
En otro aspecto, la presente invención provee un proceso para preparar HCl de fexofenadina amorfo que comprende calentar clorhidrato de fexofenadina cristalino (Forma XVI) con picos a 10,1, 115,2, 18,6, 19,2, 20,1 ± 0,2. Preferentemente la temperatura es de 80°C a 100°C.
En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un clorhidrato de fexofenadina cristalino que se selecciona del grupo formado por la Forma XIX, XX, XXI y las mezclas de ellas, y un excipiente faramcéuticamente aceptable .
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un clorhidrato de fexofenadina cristalino que se selecciona del grupo formado por la Forma XIX, XX, XXI y mezclas de ellas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en la reducción de la reabsorción de serotonina en un mamífero que lo necesita.
En otro aspecto la presente invención provee un método de reducir la reabsorción de serotonina en un mamífero que comprende administrar la composición farmacéutica de la presente invención al mamífero que lo necesita.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un patrón de XRD de polvo para la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 2 es un termograma de DSC para la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 3 es un termograma de TGA para la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 4 es un patrón de XRD de polvo para la Forma XIX de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 5 es un termograma de DSC para la Forma XIX de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 6 es un termograma de TGA para la Forma XIX de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 7 es un patrón de XRD de polvo para la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 8 es un termograma de DSC para la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 9 es un termograma de TGA para la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina.
La figura 10 es un patrón de XRD de polvo para la Forma XXI de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 11 es un patrón de XRD de polvo de la Forma XVI de HCl de fexofenadina preparada de acuerdo con el Ejemplo 2.
La Figura 12 es un XRD de polvo de una muestra que contiene una mezcla de la Forma XVI de HCl de fexofenadina y la Forma XX de HCl de fexofenadina preparadas exponiendo la Forma XVI de HCl de fexofenadina a una atmósfera al 0% de HR de acuerdo con el Ejemplo 4.
La Figura 13 es un patrón de XRD de polvo de una muestra que contiene una mezcla de la Forma XVI de HCl de fexofenadina y la Forma amorfa, preparadas calentando la Forma XVI de HCl de fexofenadina a 100°C durante 10 horas (Ejemplo 6). La Forma 14 es una observación en el microscopio de la Forma I de HCl de fexofenadina (arriba) y la Forma XX de HCl de fexofenadina (abajo) .
La Figura 15 es una comparación de la solubilidad de la Forma I de HCl de fexofenadina y la forma XX de HCl de fexofenadina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza aqui, el término "presión reducida" se refiere a una presión inferior a la atmosférica, más preferentemente inferior a 100 mmHg, más preferentemente inferior a 50 mmHg.
Como se utiliza aqui, el término "vacio" se refiere a una presión inferior a 100 mmHg, más preferentemente inferior a 10 mmHg.
Como se utiliza aqui, el término "mezclar vigorosamente" se refiere a mezclar con por lo menos 5 rpm, más preferentemente por lo menos 10 y más preferentemente por lo menos 20.
Como se utiliza aquí, el término "cristalización" se refiere a un proceso para formar cristales a partir de un líquido o gas.
Como se utiliza aquí, el término "anti-solvente" se refiere a un líquido que cuando se mezcla con una solución de un Ingrediente Farmacéutico Activo (API) reduce la solubilidad del API en la solución, haciendo que la cristalización o la precipitación del API, en algunos casos espontáneamente, y en otros con pasos adicionales, tales como sembrar, enfriar, raspar y/o concentrar. El API puede ser cualquier forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina que se revela aquí.
Las formas polimórficas de la presente invención son puras polimórficas, es decir están sustancialmente libres de otra forma polimórfica. Las formas polimórficas puras de la presente invención contienen menos del 5%, más preferentemente menos del 2% en peso de otra forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina. Otra forma polimórfica puede incluir una cualquiera de la Forma I, II, III, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XIX, XX y XXI de clorhidrato de fexofenadina. El nivel de pureza puede determinarse mediante la revisión de los picos en un XRD de polvo .
En una realización, la presente invención provee una forma cristalina de la Forma XIX de clorhidrato de fexofenadina. La Forma XIX tiene los siguientes picos característicos: 3,8, 8,8, 11,3, 18,8, 20,2 ± 0,2 grados 2-theta. La Forma XIX de clorhidrato de fexofenadina se puede caracterizar además por un pico endotérmico a una temperatura de 90° CC-100°C y una endoterma adicional a 148°C-155°C en un termograma de dSC. En la TGA, la Forma XIX de clorhidrato de fexofenadina muestra una pérdida de peso del 4% al 8% a una gama de temperaturas de 30°C-150°C. Las cifras de XRD de polvo, DSC y TGA apropiadas corresponden a las figuras números 4, 5 y 6.
La presente invención proporciona procesos para la preparación de la Forma XIX de clorhidrato de fexofenadina. Los procesos pueden ser adecuados para la escala industrial. Hemos descubierto que si se agrega agua a la solución de alcohol de C?-C en el proceso para la preparación de la Forma XVI, se puede obtener otra forma de cristal, designada aquí Forma XIX. Para obtener consistentemente la Forma XIX, la relación de los solventes de agua: alcohol de C?-C, que incluye toda el agua presente en el HCl acuoso, es más de 1,5:10 en volumen. Cuando se agrega una cantidad menor de agua, la forma de cristal obtenida depende de la temperatura de filtración. A una temperatura de filtración inferior a -5°C, más preferentemente inferior a -10°C, y más preferentemente inferior a -12 °C, se obtiene la Forma XVI.
La Forma XIX se puede preparar combinando la base de fexofenadina con HCl y una mezcla de agua y alcohol de C?-C4 en una relación de 1,5:10 y más para formar una solución, en donde la relación de la base fexofenadina al alcohol es de 1:2,5 a 1:4 (g/vol), enfriando la solución, y recuperando la forma cristalina. Preferentemente el acoplamiento se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 10°C aunque la cristalización puede llevarse a cabo a temperaturas más altas. Preferentemente, el alcohol de C?-C4 es metanol o alcohol isopropílico. La Forma XIX también puede elaborarse con clorhidrato de fexofenadina pre-elaborada.
Optativamente, el proceso además puede incluir agregar un antisolvente a la solución de clorhidrato de fexofenadina. Preferentemente, la solución obtenida se enfría antes, durante o después del agregado del antisolvente. Más preferentemente, el antisolvente se agrega después de enfriar la solución. Luego se recuperan los cristales de la Forma XIX de HCl de fexofenadina.
Preferentemente, el antisolvente es un hidrocarburo saturado de C5 a C?2, más preferentemente, hexano o heptano cíclico o abierto.
La presente invención también proporciona procesos para la preparación de la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina. Los procesos pueden ser adecuados para la escala industrial. En la presente invención, la Forma XVI puede prepararse realizando la cristalización en la presencia de bajas cantidades de agua, preferentemente la relación de agua a alcohol de C?-C de 1,2:10 y menor en volumen, a una temperatura suficientemente baja. La Forma XVI puede prepararse combinando HCl y una mezcla de agua y alcohol de C?~C para obtener una relación de agua a alcohol de 0,5:10 a 1,2:10, agregando la base fexofenadina al alcohol de C-C4 para formar una solución de clorhidrato de fexofenadina, enfriando la solución, y recuperando la Forma cristalina. La relación de agua a alcohol de Ca~C en la solución es más preferentemente de 1:10 (v/v). La relación de la base de fexofenadina es preferentemente de 1:2, a 1:4 (g/vol) con el alcohol. Preferentemente, el alcohol de C?-C es metanol o alcohol isopropílico. Más preferentemente, el alcohol es metanol. Antes de agregar la base de fexofenadina, la solución preferentemente se mantiene a una temperatura de -5°C a 10°C, preferentemente de 5°C. Preferentemente, la solución de clorhidrato de fexofenadina se enfría a una temperatura de por lo menos 5°C, más preferentemente de -11°C a -20°C, y más preferentemente de -12 °C. Para obtener una solución de la sal, el recipiente puede agitarse o filtrarse. También es posible iniciar el proceso con clorhidrato de fexofenadina pre-elaborada, seguido por la disolución en metanol acuoso para obtener una solución.
Optativamente, el proceso puede comprender además agregar un antisolvente a la solución de clorhidrato de fexofenadina. Preferentemente, la solución obtenida se enfría antes, durante o después del agregado del antisolvente. Más preferentemente, el antisolvente se agrega después de enfriar la solución. Luego se recuperan los cristales de la Forma XVI de HCl de fexofenadina. Preferentemente, el antisolvente es un hidrocarburo saturado de 5 a C?2, más preferentemente hexano o heptano cíclico o abierto.
Después de enfriar la solución de clorhidrato de fexofenadina, la mezcla heterogénea preferentemente se mantiene y se agita dentro de la misma gama de temperaturas durante 1 hora a 1 dia, más preferentemente de 2 horas a 16 horas.
En aún otra realización de la invención, la Forma XVI puede prepararse exponiendo la Forma XX de HCl de fexofenadina a una atmósfera húmeda que tiene una humedad relativa superior al 40%, preferentemente del 70% al 85%. Para poner en contacto la Forma XX de HCl de Fexofenadina con la atmósfera húmeda, se pueden utilizar técnicas conocidas, tales como una secadora de lecho fluido o celdas de humedad controlada. Preferentemente, para poner en contacto la Forma XX de HCl de fexofenadina con la atmósfera húmeda se utiliza una secadora de lecho fluido. El tiempo de exposición varía, y depende de la cantidad de material y de la técnica utilizada. Preferentemente, el contenido de la forma de cristal de la muestra se monitorea mediante XRD. El proceso de exposición a la atmósfera húmeda preferentemente se hace a una temperatura inferior a 35 °C, más preferentemente a temperatura ambiente. Preferentemente, el contacto de la Forma XX de HCl de fexofenadina con la atmósfera húmeda se realiza con una secadora de lecho fluido a una humedad relativa del 70%-85%, a una temperatura de 25 °C, durante más de 30 minutos. Preferentemente, la conversión en la Forma XVI se realiza hasta que la forma XVI tiene un rendimiento de por lo menos el 80%.
En una realización, la presente invención proporciona una Forma cristalina de la Forma XXI de clorhidrato de fexofenadina. La Forma XXI tiene los siguientes picos característicos: 7,2, 11,7, 14,1, 15,4, 16,9, 18,5, 23,1 y 23,9±0,2 grados 2-theta.
La Forma XXI de clorhidrato de fexofenadina puede prepararse combinando la base fexofenadina y alcohol isopropílico con HCl para formar una solución que contiene al menos un 10% de agua en volumen en relación con el alcohol isopropílico, en donde la relación de la base fexofenadina a isopropanol es de 1:2 y menos (g/vol) , enfriando la solución, y recuperando la forma cristalina. Preferentemente, la solución se enfría a una temperatura de -20°C a 0°C, más preferentemente de -10°C. El enfriamiento preferentemente se realiza con agitación. El proceso también puede realizarse con clorhidrato de fexofenadina pre-elaborado.
Los cristales pueden recuperarse mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación o centrifugación. Luego pueden secarse los cristales húmedos obtenidos de los procesos de la presente invención. El secado puede realizarse calentando los cristales húmedos a presión ambiente o reducida. Preferentemente el secado se reliza a una temperatura de 50°C a 80°C, preferentemente de 65°C a 70°C. Preferentemente la presión para el secado es inferior a 100 mmHg, más preferentemente inferior a 50 mmHg. Según la temperatura o la presión, el secado puede realizarse durante algunos dias, pero preferentemente durante 6 horas a 24 horas, preferentemente durante 16 horas.
En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina. La Forma XX se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,4, 10,7, 14,0, 14,7, 15,8, 17,0, 19,0, 20,0, 21,6 y 23,2±0,2 grados 2-theta. La curva de TGA de la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina (Figura 9) muestra la pérdida de peso del 3% al 4%. La forma cristalina XX es un hidrato. La pérdida de peso en el TGA apunta a un contenido de agua del 3% al 4%. Las cifras de PXRD, DSC y TGA apropiadas corresponden a las figuras números 7, 8 y 9.
La presente invención proporciona procesos adecuados para la preparación de la Forma XX de clorhdrato de fexofenadian. En la presente invención, la Forma XX se puede preparar desde la Forma XVI secando la Forma XVI en diferentes condiciones. La Forma XVI puede secarse en la presencia de cristales de semilla de la Forma XX, o secarse mientras se mezcla la Forma XVI (antes, durante o después de mezclar) . La mezcla acelera la conversión en la Forma XX. La Forma XX de 1HC1 de fexofenadina se obtiene exponiendo la Forma XVI de HCl de fexofenadina a una atmósfera de baja humedad inferior al 20% de humedad relativa, preferentemente del 0% de humedad relativa. La cantidad relativa de la Forma XX en relación con la Forma XVI aumenta en la atmósfera de baja humedad, mientras que disminuye en una atmósfera de alta humedad. La cantidad de la Forma XX en una mezcla que contiene tanto la Forma XVI como la Forma XX se puede determinar por el pico característico de la Forma XX a 10,6 grados 2?.
En una realización de la invención, la Forma XX puede prepararse secando la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina húmeda en una secadora de vacío mezclada. El secado preferentemente se realiza a una temperatura de 60°C-70°C, preferentemente a 65°C, mezclando vigorosamente. El proceso de secado preferentemente se monitorea mediante XRD. Alternativamente, la Forma XVI se seca sin mezclar durante dos horas, seguido por un nuevo secado, mientras se mezcla durante 8-32 horas, preferentemente durante 28 horas. El secado preferentemente se realiza a una temperatura de 60°C-70°C, más preferentemente de 65°C. Preferentemente la mezcla es vigorosa.
En otra realización de la invención, la Forma XX puede prepararse secando la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina en una secadora de vacío de bandeja. El secado preferentemente se realiza a una temperatura de 75°C-90°C, preferentemente a 80°C durante 15 horas. Preferentemente la humedad relativa debe ser inferior al 50%.
En aún otra realización de la invención, la Forma XX puede prepararse secando las Formas XVI y XX de clorhidrato de fexofenadina en una secadora de lecho fluido. El secado preferentemente se realiza a una temperatura de 20°C-30°C, preferentemente a 25 °C. Preferentemente, la mezcla es vigorosa. ün experto en el arte apreciará otros tipos de secadoras, tales como una secadora de vacío rotativa, una secadora instantánea centrífuga, una secadora de túnel, y una secadora de tambor también pueden ser adecuados.
En otra realización de la invención, la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina puede prepararse cargando la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina en un micronizador. La Forma XVI puede cargarse manualmente o mediante un cargador vibratorio, entre otros. Preferentemente, la presión de aire de carga es de 6-8 bares y la presión de aire de molido es de 4-7 bares. Un micronizador se refiere a una máquina que reduce el tamaño de las partículas y aumenta el área superficial de las partículas haciendo chocar las partículas unas con otras a altas velocidades .
La morfología de una sustancia farmacéutica activa cumple una función importante en el rendimiento del fármaco, y tiene un profundo impacto sobre la manipulación durante los procesos de molido y durante la fabricación del producto farmacológico. La Forma I de HCl de fexofenadina conocida contiene una morfología de agujas, mientras que la Forma XX de HCl de fexofenadina muestra partículas con forma de varilla pequeñas de hasta 30 a 40 micrones. Las partículas con forma de agujas son generalmente indeseables porque suelen presentar fluidez pobre.
La solubilidad es otra propiedad importante afectada por las características de estado sólido de la sustancia farmacológica. La solubilidad en agua de la Forma XX y la Forma I se ensayaron mediante la suspensión de una cantidad en exceso de las muestras en agua, y midiendo la concentración de HCl de fexofenadina en la solución mediante HPLC. Los resultados de la solubilidad para la Forma I de HCl de fexofenadina conocida presentan fluctuaciones considerables en la concentración del HCl de fexofenadina en solución, mientras que el ensayo de solubilidad para la Forma XX muestra una reducción moderada en la concentración del HCl de fexofenadina en solución hasta que se observa una meseta. Dado que la Solubilidad se correlaciona con la biodisponibilidad, y en consecuencia la absorción y la eficiencia del producto farmacológico, las fluctuaciones en la solubilidad son indeseables .
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar HCl de fexofenadina amorfo. El HCl de fexofenadina amorfo puede prepararse calentando la Forma XVI de HCl de fexofenadina. El calentamiento preferentemente se realiza a una temperatura de 80°C a 100°C, preferentemente durante al menos 10 horas .
En el proceso de la presente invención (particularmente los procesos de secado) donde la conversión de una forma polimórfica deriva en otra forma polimórfica, al menos un 10%, más preferentemente al menos un 30% y más preferentemente al menos un 50% de la conversión tiene lugar.
Preferentemente, la relación de HCl a base de fexofenadina, para todas las formas polimórficas precedentes, es de 0,9 a 1,5, más preferentemente de 1 equivalente. Preferentemente, se utiliza una relación molar de 1:1 o un ligero exceso de HCl a base de fexofenadina .
En los procesos de la presente invención, la solución de HCl puede agregarse a la base de fexofenadina, o viceversa.
Preferentemente, la base de fexofenadina se agrega a un recipiente, es decir un matraz o un reactor, que contiene una solución acuosa de ácido clorhídrico en alcohol.
Un experto en el arte apreciará que los polimorfos de la presente invención pueden obtenerse selectivamente a partir del clorhidrato de fexofenadina generalmente a través de la cristalización con diferentes sistemas de solventes de recristalización. El material inicial puede ser clorhidrato de fexofenadina anhidro o cualquier clorhidrato de fexofenadina hidratado o solvato de alcohol inferior y otras formas solvatadas . El clorhidrato de fexofenadina inicial también puede estar en una forma amorfa o cualquier forma de cristal cristalino. El proceso puede utilizarse como un método de purificación química utilizando la forma deseada en un estado inaceptablemente puro como el material inicial. Los procesos de la presente invención también pueden practicarse como el último paso en los métodos analizados en las Patentes Estadounidenses N° 5.578.610, 5.589.487, 5.581.011, 5.663.412, 5.750.703, 5.994.549, 5.618.940, 5.631.375, 5.644.061, 5.650.516, 5.652.370, 5.654.433, 5.663.353, 5.675.009, 5.375.693 y 6.147.216 para preparar la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina.
Muchos procesos de la presente invención consisten en la cristalización de una solución. Un experto en el arte apreciará que las condiciones que conciernen a la cristalización pueden modificarse sin afectar la Forma del polimorfo obtenida. Por ejemplo, cuando se mezcla el clorhidrato de fexofenadina o la base libre en un solvente para formar una solución, el calentamiento de la mezcla puede ser necesario para disolver completamente el material inicial. Si el calentamiento no aclara la mezcla, ésta se puede diluir o filtrar. Para filtrarla, la mezcla caliente puede pasarse a través de un filtro de papel, vidrio u otro material de membrana, o un agente de aclaración tal como celita. Según el equipo que se utilice y la concentración y la temperatura de la solución, puede ser necesario precalentar el aparato de filtración para evitar la cristalización prematura.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen clorhidrato de fexofenadina. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Se agregan excipientes a la composición con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y quien lo cuida. Los diluyentes para las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y calcio.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a ligar el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para las composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente se puede incrementar agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®), y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, lo cual puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o para facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención las formas de clorhidrato y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar uniformemente en toda la composición, un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, aclacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención también pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o para recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cletoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto y goma xantano.
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida para mejorar el sabor. Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento.
Una composición líquida de acuerdo con la presente invención también puede contener un tampón tal como ácido gucónico, ácido láctico, ácido cítrico, o ácido acético, guconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.
El científico en formulación puede determinar fácilmente la selección de los excipientes y las cantidades que deben utilizarse basado en la experiencia y la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), inahalante y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en un caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
Una forma de dosificación de la presente invención es una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse a partir de gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y agente opacador o colorante. ?l ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una \composición para fabricar tabletas o llenar cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan nuevamente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas u se pueden agregar otros excipientes tales como un deslizante o un lubricante, antes de fabricar tabletas.
Una composición para la fabricación de tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes se puede compactar en una barra o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados. Los granulos compactados pueden comprimirse posteriormente en una tableta.
Como una alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien a la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y silicio coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para los expertos en el arte con experiencia y habilidad en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa. ün relleno de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, sólo que no se los somete al paso final de fabricación de tabletas .
Instrumentos XRD La difracción XRD se realizó en un difractómetro de polvo de Rayos X, Scintag, goniómetro variable, tubo de Cu, detector de estado sólido. Se utilizó un portamuestras de aluminio redondo estándar con fondo cero redondo.
Parámetros de exploración: Gama 2-4 grados 2?, Exploración continua, Velocidad: 3 grados/minuto.
Análisis Térmico El termograma de DSC se realizó en DSC821e, Mettier Toledo. Peso de la muestra: 3-5 mg Velocidad de calentamiento: 10°C/minuto Número de orificios en el crisol: 3 El termograma de TGA se realizó en Mettier TG250 utilizando un recipiente de Alumina común. Peso de la Muestra: 17-15 mg Velocidad de calentamiento: 10°C/minuto.
EJEMPLOS Ejemplo 1. Preparación de la Forma XVI de Clorhidrato de Fexofenadina Se agregó metanol (120 ml) , agua (6 ml) y solución de HCl al 32% (10 g) a un reactor. La solución se enfrió a -5°C bajo agitación. Se agregó base de fexofenadina (40g) al reactor. Se continuó la agitación hasta que se obtuvo la disolución completa. La solución se enfrió bajo agitación a -12°C. La suspensión se agitó durante 2 a 16 horas a -12 °C. El producto se filtró. Se obtuvo la Forma XVI de HCl de fexofenadina pura. La torta húmeda resultante de la Forma XVI de HCl de fexofenadina se secó bajo vacío (10 mmHg) a una temperatura de 65°C a 80°C. Después de 16 horas de secado, se obtuvo la Forma XVI de fexofenadina.
Ejemplo 2: Preparación de la Forma XIX de Clorhidrato de Fexofenadina 6 g de HCl al 32% (1 equivalente) y 2 volúmenes de metanol se introdujeron en un reactor de 1 litro. 25 gramos de base de fexofenadina pura se disolvieron a 25 °C agitando. Se agregaron 20 volúmenes de Heptano y 2 volúmenes de agua dulce. Los cristales obtenidos se filtraron a 20°C. Se obtuvo la Forma XIX de HCl de Fexofenadina .
Ejemplo 3. Preparación de la Forma XIX de Clorhidrato de Fexofenadina 2 Volúmenes de metanol y 1 volumen de agua dulce se introdujeron en un reactor de 1 litro. 25 g de Base de Fexofenadina pura se disolvieron a 25°C bajo agitación. Se agregó HCl al 32% (1 equivalente) . La mezcla se calentó a 40°C en disolución completa, y luego se enfrió a 20°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se agregaron 2 volúmenes de heptano a 25°C. La mezcla se enfrió a 15°C dentro de 1 hora y luego se filtró. Se obtuvo la Forma XIX de HCl de Fexofenadina .
Ejemplo 4: Preparación de la Forma XIX de Clorhidrato de Fexofenadina Se agregaron agua (120 ml) , agua (12 ml) , y solución de HCl al 32% (10 g) a un reactor. La solución se enfrió a 5°C bajo agitación. Se agregó la base de fexofenadina (40 g) al reactor.
Se continuó agitando hasta que se obtuvo la disolución completa.
La solución se enfrió (bajo agitación) a (-12) °C. Después de agitar la suspensión durante otras 12-16 horas, el producto se filtró y se secó bajo vacío a una temperatura de 65°C-80°C. Se obtuvo la Forma XIX de HCl de Fexofenadina inmediatamente después de la filtración como un producto húmedo y también después de secar. Se obtuvo la Forma XIX de HCl de Fexofenadina. Contenido de agua por KF=7,1%.
Ejemplo 5: Preparación de la Forma XIX de Clorhidrato de Fexofenadina Se agregaron metanol (80 ml) y agua (8 ml) y solución de HCl al 32% (10 g) a un reactor. La solución se enfrió a 5°C bajo agitación. Se agregó base de fexofenadina (40g) al reactor. SE continuó agitando hasta que se obtuvo la disolución completa. La solución se enfrió bajo agitación a -12 °C. Después de agitar la suspensión durante otras 2-16 horas, el producto se filtró y se secó bajo vacío a una temperatura de 65°C-80°C durante 16 horas. Se obtuvo la Forma XIX de HCl de Fexofenadina inmediatamente después de la filtración como un producto húmedo y también después de secar. Contenido de agua mediante KF=4,4%.
Ejemplo 6: Preparación de la Forma XIX de Clorhidrato de Fexofenadina, mezclada con la Forma XVI Se agregaron metanol (120 ml) , agua (6 ml) y solución de HCl al 32% (10 g) a un reactor. La solución se enfrió a 5°C bajo agitación. La base de fexofenadina (40g) se agregó al reactor. La agitación se continuó hasta que se obtuvo la disolución completa. La solución se enfrió (bajo agitación) . Se tomaron muestras a 0°C, -5°C y -10°C. La mezcla se enfrió a -12°C. Después de agitar la suspensión durante otras 2-16 horas, el producto se filtró, y se secó bajo vacío a una temperatura de 65°C-80°C durante 6 horas .
La siguiente tabla describe la forma de cristal obtenida durante el progreso de la etapa de enfriamiento: Ejemplo 7 - Preparación de la Forma XVI de Clorhidrato de Fexofenadina Se agregaron alcohol isopropílico (150 ml) y una solución de HCl al 32% (11,5 g) a un reactor. La solución se enfrió a 10°C bajo agitación. La base de fexofenadina (50 g) se agregó al reactor. La agitación continuó hasta que se obtuvo la disolución completa. La solución se enfrió (bajo agitación) a -12°C. Se agregó heptano (5 ml) al reactor y apareció una turbiedad. Después de agitar la suspensión durante otras 2-16 horas, el producto se filtró. Se obtuvo la Forma XVI de HCl de Fexofenadina pura. La torta húmeda se secó bajo vacío a una temperatura de 65°C-80°C. Después de 16 horas de secar fexofenadina, se obtuvo la Forma XVI.
Ejemplo 8 - Preparación de la Forma XX de HCl de Fexofenadina La Forma XVI de HCl de fexofenadina (100 g) como una muestra húmeda se agregó a una secadora de vacío mezclada. La muestra se secó a una temperatura de 65°C bajo vacío y una mezcla vigorosa (20 rpm) durante un período de 12 horas. Después de 12 horas, se obtuvo la Forma XX de HCl de fexofenadina .
Ejemplo 9 - Preparación de la Forma XX de HCl de Fexofenadina, mezclada con la Forma XVI La Forma XVI de HCl de Fexofenadina (400 g) como una muestra húmeda se agregó a una secadora de vacío mezclada. El material se secó a una temperatura de 65°C bajoo vacío. En las primeras dos horas, el material se secó sin ninguna mezcla (secado estático) . Después de dos horas, el material se mezcló vigorosamente (20 rpm) . La siguiente tabla describe el cambio en la forma polimórfica durante el progreso de la etapa de secado: Ejemplo 10: Preparación de la Forma XX La Forma XVI de HCl de fexofenadina (40 g) se agregó a una secadora de vacío de bandeja. La muestra se secó a una temperatura de 80°C bajo vacío. Después de 15 horas de secado, se obtuvo la Forma XX de HCl de fexofenadina.
Ejemplo 11 - Preparación de la Forma XX HCl de Fexofenadina (40 g) que contiene una mezcla de la Forma XVI y la Forma XX se agregó a una secadora de lecho fluido (con un flujo de nitrógeno seco). El material se secó a una temperatura de 25°C. La siguiente tabla describe el cambio en al Forma polimórfica durante el progreso de la etapa de secado: Ejemplo 12 - Preparación de la Forma XX Se utilizó un micronizador de laboratorio, (modelo: micronizador de calificación Sturtevant de 50 mm o Atritor de 50 mm) . La Forma XVI de HCl de fexofenadina se cargó en el micronizador mediante un cargador vibratorio. La presión de aire de carga fue entre 6-8 bares y la presión de aire de molido fue de 4-7 bares. Se obtuvo la Forma XX de HCl de Fexofenadina.
Ejemplo 13 - Preparación de la Forma XXI Se agregaron isopropanol (80 ml) , agua (2 ml) , y solución de HCl al 32% (10 g) a un reactor. La solución se enfrió a 5°C bajo agitación. Se agregó la base fexofenadina (40 g) al reactor. La agitación continuó hasta que se obtuvo la disolución completa. La solución se enfrió bajo agitación a -10°C. Después de agitar la suspensión durante 1 hora adicional, el producto se filtró y se secó bajo vacío a una temperatura de 65°C durante 16 horas. Se obtuvo la Forma XIX de HCl de fexofenadina (27 g) .
Ejemplo 14 - Preparación de la Forma XVI de fexofenadina 37 Kg de la Forma XX de HCl de fexofenadina se hizo fluido en la secadora de lecho fluido a 25°C y a una humedad relativa del 70%-85% durante 30 minutos. Se obtuvieron 39 Kg de la Forma XVI de HCl de fexofenadina .
Ejemplo 15 - Preparación de la Forma XVI de Fexofenadina Un reactor se cargó con 73,8 kg de solución metanólica (HCl al 5% en metanol) , 8 litros de metanol y 5 kg de agua de proceso. El reactor se enfrió a una temperatura inferior a 5°C, y se agregó gradualmente la Base de Fexofenadina Pura (50 kg) , mientras que la temperatura en el reactor se mantiene debajo de 5°C. La solución se filtró desde partículas extrañas, y luego se realizó el sembrado. Después de que el material empieza a precipitar, el contenido del reactor se enfrió por debajo de (-15°C) . El contenido del reactor se filtró y la torta del filtro se lavó con 300 litros de heptano. El material se secó en una secadora de vacío a 60°C-70°C y luego se secó en la Secadora de Lecho Fluido a 60°C-70°C. El material se molió y luego se hizo fluido en la Secadora de Lecho Fluido a 25°C y a una humedad relativa del 70%- 85% durante 30 minutos. Se obtuvo la Forma XVI de HCl de fexofenadina. El contenido de agua mediante KF es del 8%.
Ejemplo 16 - Preparación de la Forma XVI de HCl de fexofenadina, mezclada con la Forma XX 200 mg de la Forma XX de HCl de fexofenadina se esparció como una capa delgada sobre un plato abierto y se colocó en celdas de humedad controlada de 40%, 160% y 80% de humedad relativa durante 9 días a 30°C y luego se ensayó mediante XRD: Ejemplo 17 - Preparación de la Forma XVI de HCl de fexofenadina mezclada con la Forma XX 200 mg de la Forma XVI de HCl de fexofenadina se esparció como una capa delgada sobre un plato abierto, y luego se colocó en celdas de humedad controlada de 0, 20, 40, 60 y 80% de humedad relativa durante 7 días a temperatura ambiente. Las muestras se ensayaron mediante XRD y mediante titulación de KF.
Ejemplo 18 - Preparación de la Forma XVI de HCl de fexofenadina, mezclada con la Forma XX 200 mg de una muestra que contiene una mezcla de la Forma XVI de HCl de fexofenadina y la Forma XX de HCl de fexofenadina se esparció como una capa delgada sobre un plato abierto, y luego se colocó en celdas del humedad controlada de 10, 20, 40, 60 y 80% de humedad relativa durante 7 días a temperatura ambiente, y luego se ensayó mediante XRD y mediante titulación de KF.
Ejemplo 19 - Preparación de la Forma XVI de HCl de fexofenadina, mezclada con la Forma amorfa 0,5 g de la Forma XVI de HCl de Fexofenadina se calentó bajo presión atmosférica a 60, 80 y 100°C. Las muestras luego se ensayaron mediante XRD.
Habiendo así descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, aquellos en el arte pueden apreciar modificaciones a la invención que se describen e ilustran que no se apartan del espíritu y alcance de la invención revelada en la memoria descriptiva. Los ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención pero intentan, o no se deberá interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Esos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volumen 95 se puede utilizar como guía. Todas las referencias mencionadas allí se incorporan en su totalidad.

Claims (51)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de HCl de fexofenadina (Forma XIX) caracterizada por al menos uno de: a) un patrón de XRD de polvo con picos a 3,8, 8,8, 11,3, 18,8, 20,2±0,2 grados 20; b) un perfil de DSC que tiene un primer pico endotérmico a una temperatura de 90°C a 100°C y una segunda endoterma a una temperatura de 148°C a 155°C; o c) una pérdida de peso del 4% al 8% a una gama de temperaturas de 30°C a 150°C mediante TGA.
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina se caracteriza por los picos de XRD a: 3,8, 8,8, 11,3, 18,8, 20,2±0,2 grados 2?.
3. ün polvo de la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende menos del 5% en peso de cualquier otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina.
4. Un proceso para preparar clorhidrato de fexoefenadína cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, que comprende : a) preparar una solución de clorhidrato de fexofenadina en alcohol de C?~C que tiene al menos un 15% de agua en volumen en relación con el alcohol de C?~C, en donde la relación de la base de fexofenadina utilizada para preparar el clorhidrato de fexofenadina al alcohol de C?-C es de 1:2,5 a 1:4 (g/volumen) ; b) enfriar la solución para cristalizar la forma cristalina; y c) recuperar la forma cristalina.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el enfriamiento se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 10°C.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde el alcohol de C?-C es metanol.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, 5 o 6, en donde antes del paso de recuperación se agrega un anti-solvente a la solución.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el anti-solvente es un hidrocarburo saturado de C5 a C?2.
9. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 4, 5, 6, 7 u 8, en donde el clorhidrato de fexofenadina recuperado tiene menos del 5% en peso de cualquier otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina .
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde - 5 cualquier otra forma cristalina está presente en menos del 2% en peso.
11. Un proceso para preparar clorhidrato de fexofenadina cristalino (Forma XVI) con picos a 10,1, 15,2, 18,6, 19,2, 20,1 ± 0 0,2 grados dos theta que comprende: a) preparar una solución de clorhidrato de fexofenadina en una mezcla de agua y alcohol de C?~C que tiene menos del 12% de agua en volumen en relación con el alcohol; b) enfriar la solución para cristalizar la forma cristalina; y 5 c) recuperar la forma cristalina.
12. El proceso de acuerdo con al reivindicación 11, en donde el alcohol de C?-C4 se selecciona del grupo formado por metanol y alcohol isopropílico. 0
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde la cantidad de agua es del 5% al 12% en volumen.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cantidad de agua es del 10%.
15. El proceso de acuerdo con al reivindicación 11, en donde la solución se enfría a una temperatura inferior a -5°C.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la solución se enfría a unta temperatura inferior a -12 °C.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, 12, 13, 14, 15 o 16, en donde antes de recuperar la forma cristalina se agrega un antisolvente a la solución.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el antisolvente es un hidrocarburo saturado de C5 a C?2.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 111, 12, 13, 14, 15, 116, 17 o 18, en donde el clorhidrato de fexofenadina cristalino recuperado tiene menos del 5% en peso de cualquier otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde cualquier otra forma cristalina está presente en menos del 2% en peso.
21. Una forma cristalina de HCl de fexofenadina (Forma XXI) caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 7,2, 11,7, 14,1, 15,4, 16,9, 18,5, 23,1 y 23,9+0,2 grados 2?.
22. Un polvo de la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende menos del 5% en peso de otra forma cristalina de clorhidrato de fexofenadina.
23. Un proceso para preparar clorhidrato de fexofenadina cristalino de acuerdo con la reivindicación 21, o 22, que comprende : a) preparar una solución de HCl de fexofenadina en isopropanol que tiene al menos un 10% de agua en volumen, en donde la relación de la base de fexofenadina a isopropanol utilizada para preparar el clorhidrato de fexofenadina es no más de 1:2 (g/vol); b) enfriar la solución para cristalizar la forma cristalina; y c) recuperar la forma cristalina.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la solución se enfría a una temperatura de -20°C a 0°C.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde la solución se enfría a una temperatura de -10°C.
26. Una forma cristalina de HCl de fexofenadina (Forma XX) 5 caracterizada por al menos uno de: a) un patrón de XRD de polvo con picos a 5,4, 10,7, 14,0, 14,7, 15,8, 17,0, 19,0, 20,0, 21,6 y 23,2±0,2 grados 2?; o b) un perfil de DSC con un primer pico térmico a una temperatura de 50°C-55°C y una segunda endoterma a una temperatura de 100 °C y 10 140°C.
27. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la forma cristalina se caracteriza por picos de XRD a: 5,4, 10,7, 14,0, 14,7, 15,8, 17,0, 19,0, 20,0, 21,6 y 23,2±0,2 grados 15 20.
28. Un polvo de la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 26 o 27, que comprende menos del 5% en peso de otra forma cristalina de clorhidratao de fexofenadina. M
29. ün proceso para preparar clorhidrato de fexofenadina de acuerdo con la reivindicación 26, 27 o 28, que comprende secar durante un tiempo suficiente un clorhidrato de fexofenadina cristalino (Forma XVI) que tiene un patrón de XRD con picos a 10,1, 15,2, 18,6, 19,2, 20,1±0,2.
30. El proceso de acuerdo con al reivindicación 29, en donde el secado se lleva a cabo durante al menos 10 horas.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29 o 30, en donde el secado se realiza con uno de: a) una secadora de bandeja; b) una secadora de vacío mezclada.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la secadora de bandeja es una secadora de vacío de bandeja.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el secado se realiza a una temperatura de 75°C a 90°C.
34." El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el secado de vacío mezclado se realiza a una temperatura de 60°C a 70°C.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el secado con la secadora de lecho fluido se realiza a una temperatura de 20°C a 30°C.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el clorhidrato de fexofenadina se mezcla vigorosamente durante el secado.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el clorhidrato de fexofenadina se siembra durante o después del secado.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el secado se realiza bajo vacío.
39. Un proceso para preparar clorhidrato de fexofenadina cristalino de acuerdo con la reivindicación 27, que comprende micronizar la Forma XVI de clorhidrato de fexofenadina con un micronizador .
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde la presión de aire de carga en el micronizador es de 6 a 8 bares.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39 o 40, en donde la presión de aire de molido del micronizador es de 4 a 7 bares.
42. Un proceso para convertir la Forma XX de clorhidrato de fexofenadina cristalina en HCl de fexofenadina cristalino (Forma XVI) con picos a 10,1, 15,2, 18,6, 19,2, 20,1±0,2 que comprende exponer la Forma XX de HCl de fexofenadina a una humedad relativa de más del 40%.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la humedad relativa es del 70% al 85%.
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42 o 43, en donde se utiliza un lecho fluido o celdas de humedad controlada.
45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, 43 o 44, en donde la forma cristalina se obtiene con al menos un 80% de rendimiento.
46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, 43, 44 o 45, en donde las temperaturas es inferior a 35 °C.
47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la temperatura es la temperatura ambiente.
48. ün proceso para preparar HCl de fexofenadina amorfo que comprende calentar clorhidrato de fexofenadina cristalino (Forma XVI) con picos a 10,1, 15,2, 18,6, 19,2, 20,1 ± 0,2.
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la temperatura es de 80°C a 100°C.
50. Una composición farmacéutica que comprende un clorhidrato de fexofenadina cristalino que se selecciona del grupo formado por la Forma XIX, XX, XXI y mezclas de ellas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
51. Una composición farmacéutica que comprende un clorhidrato de fexofenadina cristalino que se selecciona del grupo formado por la Forma XIX, XX, XXI y mezclas de ellas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso para reducir la reabsorción de serotonina en un mamífero que lo necesita.
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