Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellun g neuer N'-substituierter N-Arylsulfonylharnstoffe.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
EMI1.1
in welcher R. Wasserstoff. Halogen bis Atomnummer 35. eine nie dere Alkyl-, Alkoxy-, alkylthio- oder Alkanoylgrup pe oder die Aminogruppe.
R., Wasserstoff oder R, R die Trimethylen-oder die Tetramethylengruppe be deutet. sowie ihre Salze mit anorganischen doer organischen Basen sind bisher nicht bekannt (eworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Sal- ze wertvoite pharmakoiogische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypogiykämische Wirkung. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Behandlung der Zuckerkrankheit.
In den Verbindungen der all ; emeinen Formel I kann R, die o-. m-oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben : als niedere Alkylgruppe die Methyl-. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-. Pentyl-, Isopentyl- oder 2, 2-Dimethyl-propylgruppe; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, fsobutoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Isopetoxy-sowie die 2. 2-Dimethyl-propoxygruppe; als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propyl thio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.
Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-so- wie die ie 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und tls niedere Alkanoylgruppe die Acetyl- Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butvrvl-. sowie die butyrylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man ein Thifharnstorfderivat der allgemeinen Formel II.
EMI1.2
in welcher R,'Wasserstoff. Halogen bis Atomnummer 35. oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, alkylthio- oder Alka noylgruppe oder einen Rest bedeutet. der durch Hs- drolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die
Aminogruppe ubergefuhrt werden kann.
R Wasserstoff oder R1'R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe be deutet, entschwefelt, notigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R,'in die freie Amino- gruppe hydro) ysiert oder reduziert und gewünschtenfaus das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer an (rganiscilen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Entschwefelung kann z.B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, aikaiischcm oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Ais O. xydationsmitte) eig- nen sich z. B. Kaliumferricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chloral, -hypochlorit oder -hypojoditlösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alka- lischer Lösung. z. B. in Natriumhydroxidlosung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen. wie Quccksilberoxid oder Bleioxid durchgeführt werden. Diese Metalloxide werden zweckmässig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol,.
Alk,npolyole. wie Glykol ocler Glycerin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofu- ran oder Dioxan. Ketone. wie Aceton oder Methy ! äthyi- keton. Carbonsaureamide. wic N, N-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate. wie 1. 1. 3, 3-Tetramethylharnstoff.
Die ansch) iessende Umwandlung einer Gruppe R,' des Reaktionsproduktcs in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überfuhrt, wird je nach der Art der Gruppe R,'durch eine Hydrolvse. Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe über- führbare Reste R'sind beispielsweise Acyiaminoreste, wie z. B. die. Acetamidogruppe. oder Alkoxy-oder Phen oxycarbonvjaminoreste. wie z. B. die Äthoxvcarbonyi- amino-oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Bei spie) e sind substituierte Methytenaminoreste. wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzyliden aminogruppe.
Die Hydrojyse zur Freisetzung der Amino- gruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdunnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R'einen alkoxy, oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels 1-n, bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Ami nogruppe uhrffihrbarcn Rest R,'ist die Nitrogruppe und Beispicle finir solche Reste. die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Was serstoff in Gegenwart von Ranev-Nickel, Palladium- oder Pfatin-Korue. in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsaure oder Salzsäure.
Ein als Ausgangsstoff \erwendbares reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Decahydro-1H-3-benzazepin-3 -carbonsaure ist beispielsweise das Decahydro-I H-3-benz- azepin-3-carbonylchlorid. Diese Verbindung wird z. B. erhalten. wenn man das Decah\dro-) H-3-benzazepin mit Phosgen in Benzo) umsetzt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind z. B. souche Verbindungen, deren Substituenten R1' und R2 mit den Gruppen übereinstimmen. die anschliessend an Formel I oder II fur die Reste R@, R@ oder R R bzw.
R'. R oder R@'R aufgezahlt sind. Ein solcher Aus- gangsstoff ist z.B. das N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro -1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid, das z.B. aus p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat und DEcahydro-1H-3-benzazepin in Toluol hergestellt werden kann. Weitere. Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch an- nehmbaren Satze derselben werden vorzugsweise perora) verabreicht Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide. Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin. Cholin, N'-Dimethyl- oder N-(ss-Phenyläthyl) -biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patiente.
Geeignete Dosencinheitsformen, wie Dragües.
Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer \'crhillclullg der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pul verförmigen Trägerstoffen. wie Lactose. Saccharose. Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstarke oder Amyiopektin, ferner Laminariapu) ver oder Citrus- pulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen. welche z. B. noch arabischen Gummi.
Talk und oder Titandioxid enthalten kimnen, oder mit einem in leicht- f) üchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmit- telgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden. z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdoscn.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 100 () g N-(p-Tolysulfonyl)-decahydro-1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstarke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8.0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granulie NachdeinTrocknen mischt man 60. 0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 0.10 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschten falls mit Teilkerben zur feineren.
Anpassung der Do sierune versehen sein können. b) Aus) 000 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro -1H-3-benzazepin-3-carboxamid. 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6.0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man IlLich dem Trocknen mit 10.0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 400.0 g Talk, 60.0 g Kartoffelstärke und 5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu 1000 (1 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschhes- send mit einem konzentrierten Sirup aus 533. 5 g krist.
Saccharose. 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dra gazes wiegene240mgundenthaftenjeHmgWirk- stoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriehenen Zwischenprodukten nä- her, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsius eraden angegeben.
Z,"e U a) 36. 7 g N-(p-Tolylsulfonyl-3-decahydro-1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid werden in 10a ml 2-n. Natronlauge gelost und unter Rühren 50 ml 30%, iges Wasserstoffperoxid zugetropft.DasReakttonsgemischwird3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird es niicii dem Abkühlen mit 2-n, Salzsäure angesäurert Das Rohprodukt fallut anus : es wird abfiitriert und aus Essigsäure- äthylester umkristallisiert, wonach man das N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro-1H-3-benzazepin-3-carboxamid vom Smp. 167. 5 - 169 erhält. b) Das.
Ausgangsmaterial, das N-(p-Tolylsulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid, wird wie fol hergestellt :
15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin werden in 50 ml abs. Toluol mit 21.3 g p-Tolylfonyl-isothiocyanat versetzt. Nach dem Abklingen der stark exothermen Reaktion wird das Reaktionsprodukt bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt, worauf die Substanz
Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas.
Compounds of general formula 1.
EMI1.1
in which R. hydrogen. Halogen up to atomic number 35. a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group or the amino group.
R., hydrogen or R, R denotes the trimethylene or tetramethylene group. as well as their salts with inorganic or organic bases are not yet known.
As has now been found, the new compounds and their pharmaceutically acceptable salts have valuable pharmacological properties. Surprisingly, when administered orally or parenterally, they show a hypogiycemic effect. The new compounds are suitable for the treatment of diabetes.
In the connections of all; In my formula I, R, the o-. occupy m- or p-position and have, for example, the following meanings: as the lower alkyl group, the methyl. Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. Pentyl, isopentyl or 2, 2-dimethylpropyl group; as the lower alkoxy group the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, fsobutoxy, sec. Butoxy, tert. Butoxy, pentoxy, isopetoxy and the 2nd 2-dimethylpropoxy group; as the lower alkylthio group, the methylthio, ethylthio, propyl thio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.
Butylthio, tert. Butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethylpropylthio group and the lower alkanoyl group is acetylpropionyl, 2-methylpropionyl, butylthio. as well as the butyryl group.
According to the process according to the invention, a compound of the general formula I is prepared by adding a thifurane derivative of the general formula II.
EMI1.2
in which R, 'hydrogen. Halogen up to atomic number 35 or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or Alka noyl group or a radical. the by hydrolysis, reduction or reductive cleavage in the
Amino group can be transferred.
R is hydrogen or R1'R2 denotes the trimethylene or tetramethylene group, desulphurizes, if necessary, the reaction product obtained to convert the group R, hydrolyzed or reduced into the free amino group and, if desired, the reaction product obtained with an organic or organic Base converted into a salt.
The desulfurization can e.g. be carried out with the help of an oxidizing agent in an acidic, Aikai or neutral environment. Ais O. xydationsmitte) are suitable e.g. B. potassium ferricyanide, ferric chloride, potassium permanganate, chloral, hypochlorite or hypojodite solution. Particularly suitable oxidizing agents are hydrogen peroxide or sodium peroxide in alkaline solution. z. B. in sodium hydroxide solution. Furthermore, the desulfurization can also be done with heavy metal compounds. such as mercury oxide or lead oxide. These metal oxides are expediently used in a water-containing organic solvent. Suitable organic solvents are e.g. lower alkanols such as methanol.
Alk, n polyols. such as glycol or glycerine, ethereal liquids such as tetrahydrofuran or dioxane. Ketones. like acetone or methy! ethyiketone. Carboxamides. wic N, N-dimethylformamide and also urea derivatives. like 1. 1. 3, 3-tetramethylurea.
The subsequent conversion of a group R, 'of the reaction product into the free amino group, which converts this into a compound of the general formula I, is effected by a hydrolysis, depending on the nature of the group R,'. Reduction or reductive cleavage made.
R 'radicals which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acyiamino radicals, such as. B. the. Acetamido group. or alkoxy or phenoxycarbonylamino radicals. such as B. the Äthoxvcarbonyi- amino or phenoxycarbonylamino group. Other examples are substituted methylene amino residues. such as B. the benzylideneamino or the p-dimethylaminobenzylidene amino group.
Hydrojysis to release the amino group can, for. B. in an acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or, if R'ein alkoxy or phenoxycarbonylamino radical, also under mild alkaline conditions, e.g. B. by means of 1-n, to 2-n. Caustic soda, at room temperature.
An example of a radical R, which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and an example of such radicals. which lead to the amino group through reductive cleavage are the phenylazo or p-dimethylamino-phenylazo groups. The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. B. by means of hydrogen in the presence of Ranev nickel, palladium or Pfatin-Korue. in an inert solvent, such as. B. ethanol. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups with the aid of iron in acetic acid or hydrochloric acid.
A reactive functional derivative of decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxylic acid that can be used as a starting material is, for example, decahydro-I H-3-benzazepine-3-carbonyl chloride. This connection is z. B. received. if you react the decah \ dro-) H-3-benzazepine with phosgene in benzo).
Starting materials of the general formula III are, for. B. such compounds whose substituents R1 'and R2 match the groups. which follow formula I or II for the radicals R @, R @ or R R or
R '. R or R @ 'R are listed. Such a starting material is e.g. the N- (p-tolylsulfonyl) -decahydro -1H-3-benzazepine-3-thiocarboxamide, e.g. can be prepared from p-tolylsulfonyl isothiocyanate and DEcahydro-1H-3-benzazepine in toluene. Further. Starting materials of this type can be obtained analogously
The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable formulations thereof are preferably administered perora). Inorganic or organic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides can be used for salt formation. Carbonates or bicarbonates, triethanolamine. Choline, N'-dimethyl or N- (ss-phenylethyl) biguanide can be used. The daily doses range between 50 and 1000 mg for adult patients.
Suitable canned unit forms such as dragees.
Tablets preferably contain 25-500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of a crhillclullg of the general formula I. To prepare them, the active ingredient is combined e.g. B. with solid pulverulent carriers. like lactose. Sucrose. Sorbitol, mannitol; Starches, like potato starch. Corn starch or amyiopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to form tablets or dragee cores. The latter is coated with concentrated sugar solutions, for example. which z. B. still arabic gum.
Talc and / or titanium dioxide can contain, or with a lacquer dissolved in highly volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings. z. B. to identify various active ingredient doses.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 100 () g of N- (p-tolysulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepine-3-thiocarboxamide are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the The mixture is moistened with an aqueous solution of 8.0 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed to 10 0.10 Tablets each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, the desired ones with partial notches for the finer ones.
Adjustment of the dosage can be provided. b) From) 000 g of N- (p-chlorophenylsulfonyl) -decahydro -1H-3-benzazepine-3-carboxamide. 379 g of lactose and the aqueous solution of 6.0 g of gelatin are made into granules which, after drying, are mixed with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 400.0 g of talc, 60.0 g of potato starch and 5.0 g of magnesium stearate, and 1000 (1 dragee cores These are then added with a concentrated syrup made from 533.5 g of crystalline.
Sucrose. 20.0 g shellac, 75.0 g gum arabic, 250 g talc, 20 g colloidal silicon dioxide and 1.5 g dye coated and dried. The dra gazes obtained weigh 240 mg and are completely limited per mg of active ingredient.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.
Z, "e U a) 36. 7 g of N- (p-tolylsulfonyl-3-decahydro-1H-3-benzazepine-3-thiocarboxamide are dissolved in 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and, with stirring, 50 ml of 30% strength Hydrogen peroxide is added dropwise. The reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, it is acidified with 2-N hydrochloric acid. 1H-3-benzazepine-3-carboxamide of m.p. 167. 5 - 169. b) The.
Starting material, the N- (p-Tolylsulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepine-3-thiocarboxamide, is prepared as follows:
15.3 g of decahydro-1H-3-benzazepine are in 50 ml of abs. 21.3 g of p-tolylfonyl isothiocyanate are added to toluene. After the strongly exothermic reaction has subsided, petroleum ether is added to the reaction product until it starts to become cloudy, whereupon the substance is removed