DE1793611C3 - - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine der allgemeinen Formel I, die in 2,3-Stellung ungesättigt sein und deren in 4-Stellung befindliche Phenylreste durch eine p-ständige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können

R³

und worin R¹ H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R² H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R³ H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl, dessen aliphatischer Teil 1 bis 4 C-Atome enthält und dessen aromatischer Teil durch eine Methylendioxygruppe oder ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, bedeutet und worin die Reste R² und R³ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden können, sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate.

2. 1 - Isopropylamino - 4,4 - diphenylcyclohexan und dessen Hydrochlorid.

3. 1 - sek. - Butylamino - 4,4 - diphenylcyc'ohexan und dessen Hydrochlorid.

4. 1 - η - Hexylamino - 4,4 - diphenylcyclohexan und dessen Hydrochlorid.

5. 1 - (N - Methyl - N - isopropylamino) - 4,4 - diphenylcyclohexan, dessen Hydrochlorid und Chlormethylat.

6. 1 - (N - Methyl - N - sek. - butylar lino) - 4,4 - diphenylcyclohexan, dessen Hydrochlorid und Brommethylat.

.7. 1 - [2 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - propylamino]-4,4-diphenylcyclohexan und dessen Hydrochlorid.

und worin R¹ H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R² H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R³ H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl, dessen aliphatischer Teil 1 bis 4 C-Atome enthält und dessen aromatischer Teil durch eine Methylendioxygruppe oder ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, bedeutet und worin die Reste R² und R³ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden können, sowie deren Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten spasmolytische, cholinolytische und coronardurchflußsteigernde Wirkungen auf. Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksteigernde Effekte beobachtet. Beispielsweise zeigten l-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan und 1 - (N - Methyl - N - isopropylamino)-

4,4-diphenyl-cyclohexan (am isolierten Rattendarm) etwa die 9- bis lOfache spasmolytische Wirksamkeit des Eupaverins, während sie etwa die gleiche cholinolytische Wirkungsstärke und -dauer hatten wie Atropin-Sulfat (am isolierten Meerschweinchendarm).

Diese Kombination einer starken und lang anhaltenden cholinolytischen Wirkung mit einer starken spasmoiytischen Wirkungskomponente, die bei den meisten bekannten Cholinolytica nur schwach ausgeprägt oder nicht vorhanden ist, wird als besonderer Vorteil einiger der erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen angesehen. Weiterhin werden die Stoffe im Gegensatz zu Cholinolytica mit quartärem Stickstoff und zu Eupaverin gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Diese Verbindungen sind erhältlich, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (in den Formeln Il bis VI haben R¹ bis R³ die angegebene Bedeutung, die Phenylgruppen in 4-Stellung können wie angegeben substituiert sein, und in 2,3-Stellung des Cyclohexanringes kann eine Doppelbindung vorhanden sein)

(H)

R¹

worin X = H,— NO₂; = NOH;=NR³;H,-H, —NR²-Acyl;

-N=R';

= N —NH

SO,H

otter einen anderen reduktiv in die Gruppe NR²R überfiihibaren Rest und R' = einen R' entsprechen

den Alkyliden- oder Aralkylidenrest bedeutet, oder ein Enamin der allgemeinen Formel IU

(III)

(die punktierte Linie bedeutet, uaß sich in einer der damit bezeichneten Stellung eine Doppelbindung befindet) in an sich bekannter Weise, insbesondere katalytisch in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, Kupfer-Chrom-Oxid, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren bei normalem Druck und Raumtemperatur oder erhöhtem Druck bis etwa 200 at und/oder erhöhter Temperatur bis etwa 200⁰C in Gegenwart eines Lösungsmittels hydriert, mit naszierendem Wasserstoff, kathodisch oder mittels komplexer Metallhydride reduziert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin Y = H, OH; H, niederes Alkoxy; H, Hal oder — O und Hai = Cl, Br oder J bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Base der allgemeinen Formel V

R²R³NH (V)

oder mit eine solche Base abgebenden Mitteln, gegebenenfalls unter reduzierenden Bedingungen, vorteilhaft in Gegenwart von Platin oder Raney-Nickel, behandelt oder daß man in einer Verbindung mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen in funktionell abgewandelter Form enthält und/oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxyl- und/oder Aminogruppe bzw. -gruppen in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung, hydrolytisch, alkoholytisch oder aminolytisch in Freiheit setzt oder daß man eine melallorganische Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

R¹

worin M = Li oder MgHaI bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel

H₁N-Z

worin Z = niederes Alkoxy oder Hai bedeutet, behandelt und daß man ein erhaltenes primäres oder sekundäres Amin der allgemeinen Formel 1 (R² = H) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit alkylierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls diese wie auch die Alkylierungsprodukte in üblicher Weise mit einer Säure bzw. einem Alkylierungsmittel in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditicnssalze bzw. quartären Ammoniumsalze überführt.

Der Rest R¹ bedeutet neben Wasserstoff vorzugsweise Methyl oder Äthyl; er kann aber auch beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder Allyl bedeuten. Die Reste R² und R³ bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl,

Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl; R³ ferner n-Amyl, Isoamyl, 2-Methyl-butyl-(l), Pentyl-(2), Pentyl-(3), 3-Methyl-butyl-(2), Neopentyl, tertAmyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Allyl, Buten-(l)-yl-(3), Buten-(2)-yl-(l), Buten-(3)-yl-(l), Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl. Benzyl, ο-, m- oder p-Methylbenzyl.

1- oder 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl-(l), 4-Phenylbutyl-(l), 4-Phenylbutyl-(2), p-Methoxybenzyl.

Als substituierte Phenylreste im aromatischen Teil

des Restes R³ seien vorzugsweise genannt: 3,4-Methylendioxyphenyl, o-, m- und p-Tolyl, 0-, m- und p-Äthylphenyl, o-, m- und p-Methoxyphenyl, 2,3- und 3,4-Dimethoxyphenyl, o-, m- und p-Hydroxyphenyl und 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl.

Als Acylgruppen im Rest X kommen grundsätzlich alle Acylgruppen in Frage, die reduktiv in den Rest R³ überführbar sind, in erster Linie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Capronyl, önanthoyl, Caprylyl, Acryloyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl, Phenylacetyl, 2-Phenylpropionyl, 3-Phenyibutyryl.

R' bedeutet vorzugsweise Methylen, Äthyliden. Propyliden, Isopropyliden, Butyliden-(l), Butyliden-(2), Benzyliden. 2-Phenyläthyliden, 4-Phenylbutyliden-(2).

Der Rest X kann grundsätzlich auch einen anderen reduktiv in die Gruppe NR²R³ überführbaren Rest

bedeuten, beispielsweise = NCl, NR²R³ ► O, eine

Azogruppe, N₃, NCO, NCS.

In den Substituenten Y und Z können als niedere Alkoxygruppen bevorzugt Methü.y und Äthoxy.

ferner vor allem Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Isobutoxy vorkommen.

Die Amine der Formel I können durch Reduktion der Verbindungen der Formeln Il oder 111 hergestellt werden.

Als Verbindungen II kommen vor allem in Frage die entsprechenden Nitrocyclohexane wie 1-Nitro-4,4 - diphenyl - cyclohexan: Cyclohexanonoxime wie 4.4 - Diphenyl-, 2 - Methyl - 4.4 - diphenyl-. 2 - Älhyl-4.4 - diphenyl-, 2 - Isopropyl - 4.4 - diphenyl-. 4.4 - Bisp-tolyl - cyclohexanon - oxim: Imine wie 1 - Methylimino-, 1-Äthylimino-. 1-Propylimino-. 1-Isopropylimino-. 1-n-Butylimino-. 1-lsobutylimino-, 1-sek.Butyl-

(15 imino-. l-n-Amylimino-, 1-Isoamylimino-, 1-n-Hexyliniino-, 1-n-Heplylirnino-. 1-n-Octylimino-, 1-Allylimino-, i-Cyclone\yiiniino-. l-Benzylimino-4.4-diphcnvlcvclohexan: 1-Melhvlenamiiio-. 1-Älhvlidcnamino-.

l-Propylidenaraino-, 1-Isopropylidenamino-, 1-Butyliden-(I)-amino-, ! - Butyliden - (2) - amino-, 1-Jsobutylidenamino-, 1-Benzylidenamino-, !-(2-Phenyläthylidenamino)-, 1 -(4- Phenylbutyliden-(2)-amino)-4,4 - diphenyl - cyclohexan; Hydrazone wie 4,4-Diphenylcyclohexanon-p-sulfcnhenyl-hydrazon; Azine wie 4,4 - Diphenylcyclohexanon - azin; Acylderivate wie 1-Formamido-, 1-Acetamido-, 1-Propionamido-,

- Butyramido-, 1-Isobutyramidc-, 1-Yaleramido-, -Isovaleramido-, 1-Capronamido-, l-önanthamido-, ίο

- Caprylamido-, 1 - Acrylamido-, 1 - Benzamido-,

- ρ - Methoxybenzamido-, 1 - Phenylacetamido-,

- (2 - Phenylpropfonamido)-, 1 - (3 - Phenylbutyramido)-, 1 - N - Methylacetamido-, 1 -N-Äthyl-propionamido^^-diphenylcyclohexan.

Ferner sind geeignet die 2,3-Dehydroderivate vorstehender Verbindungen wie 4,4-Diphenylcyclohexen - (2) - on - oxim, 4,4 - Diphenyl - 6 - η - butylcyclohexen-(2)-on-oxim, 1 -Isopropylimino^^-diphenylcyclohexen-(2). l-sek.Butylimino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2), 1 - Benzylidenamino -4,4 -diphenyl -cyclohexen-(2), 1 -Acetamido-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2), l-Cyclohexylimino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2).

Als Enamine der Formel III können vorzugsweise verwendet werden: 1-Dimethylamino-, 1-Diäthylamino-, l-Methyläthylamino-, 1-Methyl-isopropylamino-, 2-Methyl-sek.butylamino-, 1 - Pyrrolidino-4.4-diphenylc yclohexen-( 1).

Eine Verbindung der Formel II oder III kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der Foimel I übergeführt werden. Als Katalysatoren kommen die üblichen, vorzugsweise Edelmetallkalalysatoren. aber auch Kupfer-Chrom-Oxidsowie Nickel- und Kobalt-Katalysatoren in Frage. Die Edelmetallkalalysatoren können beispielsweise als Trägerkatalysatoren (z. B. Palladium auf Kohle), als Oxidkatalysatoren Sz. B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren (z. B. Platin-Mohr) vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle. Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen wird die Hydrierung bei normalem Druck und Raumtemperatur oder unter erhöhtem Druck (bis etwa 200 at) und/oder erhöhter Temperatur (bis etwa 200 C) durchgeführt. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol. tert.Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser, Essigsäure, einer wäßrigen Mineralsäure oder Alkalilauge oder Gemischen der genannten Lösungsmittel, wobei man jedoch die Konstitution der Ausgangsverbindungen berücksichtigtn muß. Man kann demnach grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten. Für solche Verbindungen der Formel II, die eine C = N-Doppelbindung enthalten, zieht man eine Reaktion in neutralem oder basischem Medium vor.

Allgemein anwendbar ist als Reduktionsmethode ferner die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff. Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. B. ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem ■ anderen Alkalimetall in Äthanol, Isopropano! oder Butanol: insbesondere Amine der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung können vorteilhaft se hergestellt werden. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkohol, verwenden Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wäßrigalkoholischer oder wäßriger Lösung sind zur Erzeugung des naszierenden Wasserstoffs geeignet. Dk Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wäßrige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet. Die angewendeten Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft beendet man die Umsetzung durch Kochen des Reaktionsgemisches

Ausgangsverbindungen der Formel II können auch durch kathodische Reduktion in Amine der Formel 1 umgewandelt werden. Dafür verwendet man eine wäßrig->aure Reaklionslösung, die gegebenenfalls noch ein weiteres Lösungsmittel, wie Eisessig odei Alkohol, enthält, und reduziert an einer Blei-, Kupfer-Nickel- oder Kohleelektrode.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie vor allem Lithiumaluminiumhydrid ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Lithiumbromid, zur Anwendung kommen. Als Ausgangsmaterial für diese Reduktionsmethode sind insbesondere Schiffsche Baser (U. χ _:= =NR³ oder H, N = R') sowie Acylamine geeignet. Die Reaktionsbedingungen sind die üblichen; man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Äther, Tetrahydrofuran Äthylenglykoldimethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art. z. B. mit einer wäßrigen Ammoniumchlondlösung erfolgen.

Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammomakalischer Lösung: Eisen(Il)-hydroxid: Zinn(II)-chiorid; Schwefelwasserstoff, Hydrogensulfide. Sulfide und Polysulfide; Hydrazin.

Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden. je nachdem, welches der genannten Ausgangsmaterialien gewählt wird, alle üblichen in Frage, wie sie beispielsweise beschrieben sindinHouben — Weyl. Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 1957 (nachstehend als »Ho u be η Weyl« bezeichnet), Bd. 11/1, Stickstoffverbindungen II, S. 341 bis 731.

Es ist natürlich möglich, daß bei der Reduktion andere im Molekül gegebenenfalls vorhandene Gruppen gleichfalls reduziert werden. So gelingt es beispielsweise leicht, in den Ausgangsverbindungen gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen in 2,3-Stellung gleichzeitig zu hydrieren. Wird eine gleichzeitige Reduktion solcher Doppelbindungen bzw. Gruppen nicht gewünscht, so können entweder chemische Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid odei naszierender Wasserstoff, deren spezifische Wirkungsweise bekannt ist. verwendet werden, oder aber man führt partielle katalytische Hydrierungen unter den aus der Literatur wohlbekannten Bedingungen durch

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel IV durch Behandeln mit einer Base der Formel V oder mit Mitteln, die unter den Reaktionsbedingungen eine solche Base abgeben, in eine Verbindung der Formel I zu überführen. Als Ausgangsverbindungen IV für diese Ausführungsform der Erfindung sind vor-

zugsweise geeignet: 4,4-Diphenyl-cyclohexanol, 4,4-Diphenylcyclohexylchlorid und -bromid, 4,4-Diphenylcyclohexanon sowie 4,4-Diphenylcyclohexan-(2)-ol, 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-yl-chlorid und -bromid und 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on.

Als Basen der Formel V sind in erster Linie geeignet: Ammoniak, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, lert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 1-Phenyläthyl-, Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Methylpropyl-, Methylisopropyl-, Methyl-n-butyl-, Methylisobutyl-, Methylsek.butylamin und Pyrrolidin.

Als Base abgebende Mittel kommen vor allem die entsprechenden Salze, z. B. die Carbonate, Bicarbonate oder Carbaminate in Frage. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Man kann z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder niedere aliphatische Ketone, wie Aceton oder Butanon, oder Benzol, Toluol, Acetonitril oder Gemische derselben als Lösungsmittel verwenden. Bei der Auswahl des Lösungsmittels muß man natürlich die Struktur der Ausgangsverbindungen berücksichtigen; beispielsweise ist Tür die Umsetzungen der Verbindungen 1V (Y — H, OH bzw. O) die Verwendung von Alkoholen bzw. Ketonen als Lösungsmittel wegen der Möglichkeit von Nebenreaktionen weniger günstig. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen kann man in verschiedenen Temperaturbereichen arbeiten, z. B. bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Es ist möglich, die Reaktion auch in einem Überschuß der Base V als Lösungsmitte! vorzunehmen. Man kann zur schnelleren Abwicklung der Umsetzung unter Druck und oder bei erhöhter Temperatur arbeiten, wobei man vorteilhaft die Base V im Überschuß anwendet. Diese Arbeitsweise ist besonders empfehlenswert, wenn man Alkohole der Formel IV (Y = H, OH) als Ausgangsverbindungen benutzt; hierbei setzt man vorteilhaft Hydrierkatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium zu und erhitzt in einem Druckgefäß auf vorzugsweise 130 bis 220'C. Für die Reaktion kommen allgemein die in H ο u b e η — W e y 1, Bd. 11 1. S. 24 bis 189. angegebenen Methoden in Frage.

Es ist auch möglich, die Aminierung unter reduzierenden Bedingungen durchzuführen. Beispielsweise kann man 4,4-Diphenyl-cyclohexanone oder deren 2,3-Dehydroderivate in Gegenwart einer Base der Formel V hydrieren, wobei man als Katalysatoren vorzugsweise Platin cder Raney-Nickel verwendet und unter den in Houben—Weyl, Bd. 111, S. 611 bis 618 und 627 bis 632. beschriebenen Bedingungen arbeitet.

Eine Umsetzung der Ketone (IV, Y = O) zu den Aminen I gelingt weiterhin mit Aminen und Ameisensäure bzw. entsprechenden Ammoniumformiaten oder Formamiden unter den Bedingungen der Leuckart-Wallach-Reaktion (vgl. z. B. Organic Reactions, Volume V, John Wiley & Sons. Inc., New York. 1949, S. 301 bis 330).

Ferner kann man Verbindungen der Formel I herstellen, indem man in einer Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel I. die im Rest R³ eine (bzw. mehrere) funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe (bzw. -gruppen) enthält und /oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxyl- und/oder die Aminogruppe bzw. -gruppen in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung hydrolytisch, alkoholisch oder aminolytisch in Freiheit setzt. ■

Unter funktionell abgewandelten Hydroxygruppen sind beispielsweise zu verstehen: Acyloxy- oder sonstige Estergruppen wie Chlor oder Brom, Alkoxy- oder Benzyloxygruppen.

ίο Die funktionell abgewandelten Aminogruppen können z. B. acyliert sein oder als N-Arylsulfonyl-, N-Benzal-, N-Benzyl-, N-Carbobenzoxy- oder N-Nitrosoderivate vorliegen. Im einzelnen kann man dabei vorzugsweise folgende Ausgangsverbindungen einsetzen: 1-Acetamido-, 1-Benzolsulfonamido-, 1-Benzylidenamino-, 1-Benzylamino-, 1-Carbobenzoxyamino-, 1-Nitrosamino-, l-Phthalimido-4,4-diphenylcyclohexan Die Aminogruppe kann auch in Form einer Isocyanatgruppe abgewandelt sein, wobei die 4,4-Diphenylcyclohexylisocyanate auch intermediär bei einem Hofmann-, Curtius-, Lossen- oder Schmidt-Abbau von 4,4-Diphenylcyclohexan-carbonsäureamiden entstehen können.

Eine Hydrierung erfolgt mit katalytisch angeregtem Wasserstoff unter den oben angegebenen Bedingungen. Ferner kann man die Ausgangsverbindungen einer Hydrolyse unterwerfen, wodurch die Hydroxy- und/oder Aminogruppen) in Freiheit gesetzt werden. Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig in wäßrig-alkoholischem Medium bei Siedetemperatur der Reaktionslösung. Geeignete Säuren sind vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, geeignete Basen sind vor allem Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Hydrolysebedingungen müssen erheblich drastischer sein, wenn man eine hydrolytische Spaltung von Äthergruppen erreichen will. In diesem Falle arbeitel man vorteilhaft mit einer konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoffsäurelösung und führt die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durch. Ferner kann man zur Ätherspaltung Aluminiumchlorid oder -bromid, Bortribromid, Diphenylphosphin in Gegenwart von Butyllithium oder Natriumamid in flüssigem Ammoniak verwenden. Eine acylierte Aminogruppe eines Amins der Formel I kann man auch alkoholytisch in Freiheit setzen, indem man eine solche Verbindung mit einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff behandelt, oder aminolytisch, indem man die Ausgangsverbindungen im Autoklav mit Ammoniak oder einem Amin, beispielsweise Methyl- oder Athylamin. behandelt. Das verwendete Amin bzw. der zur Anwendung gelangende Ammoniak dienen dabei gleichzeitig als Lösungsmittel und werden in großem Uberschuß zur Anwendung gebracht. Man arbeitel bei Reaktionstemperaturen bis zu etwa 250' C. Zur Spaltung von Acylaminen kann man beispielsweise die in Houben —Weyl, Bd. !1/1, S. 926 bis 936. 939 bis 948. beschriebenen Methoden benutzen.

Ferner gelingt es. metall organische Verbindungen der Formel VI mit Hydroxylamin-derivaten der Formel H₂N — Z zu Verbindungen der Formel 1 umzusetzen. Als metallorganische Verbindungen verwendet man vorzugsweise 4,4-Diphenylcyclohexyl-

lithium oder 4.4-Diphenylcyclohexylmagnesiumchlorid oder -bromid, welche in üblicher Weise aus den entsprechenden 4.4 - Diphenylcyclohexylhalogeniden erhältlich sind. Als Hydroxylamin-derivate seien auf-

geführt O-Methyl- und O-Äthylhydroxylamin oder Chloramin. Diese Umsetzungen können unter Bedingungen erfolgen, wie sie in H ο u b e η — W e y I. a. a. O., S. 807 und 808, beschrieben sind.

Es ist ferner möglich, gegebenenfalls erhaltene primäre oder sekundäre Amine der Formel I. R³ = H mit alkylierenden Mitteln zu behandeln.

Als alkylierende Mittel sind vorzugsweise zu verstehen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester anorganischer Säuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organischer Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. Man kann ferner mit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung von Aldehydammoniaken oder Schiffsche!! Basen kondensieren und diese anschließend entweder wie oben angegeben hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und hydrolysieren. Die AIk)-lierung der Aminogruppe kann z. B. durch Kondensation mit Benzaldehyd zur Schiffschen Base und Behandlung des Kondensationsproduktes mit Alkylhalogeniden, wie z. B. Methylchlond. Methylbromid. Methyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid oder mit Dimethylsulfat, erreicht werden. Hierbei entsteht zunächst das quartäre Salz der Schiffschen Base, das nachfolgend, z. B. durch Behandeln mit wäßrigem Äthanol oder mit Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, in das sekundäre Amin übergeführt wird. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I. wenn man ein Amin der allgemeinen Formel 1 (R³ = H) mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines Amins der Formel 1 (R³ = H) mit einem Alkohol in Gegenwart von Raney-Nickel sowie seine Acylierung und darauffolgende Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, können mit gutem Erfolg durchgeführt werden.

Ganz allgemein kann man nach den in Houben Weyl. Bd. 1 I/l, für die Alkylierung primärer bzw. sekundärer Amine angegebenen Methoden arbeiten.

Die Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische. alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren in Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Salpetersäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure. Sulfaminsäure oder organische Säuren, wie Ameisensäure. Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure. Pivalinsäure. Diäthylessigsäure. Oxalsäure. Malonsäure. Bernsteinsäure. Pimelinsäure. Fumarsäure. Maleinsäure, Citronensäure. Gluconsäure. Milchsäure, Weinsäure. Apfelsäure. Benzoesäure, Salicylsäure. Phenylpropionsäure. Ascorbinsäure. Isonicotinsäure. Nicotinsäure. Methansulfonsäure. Äthandisulfonsäure, /ϊ-HydroxyäthansuI-fonsäure. p-Toluolsulfonsäure. Naphthalin-mono- oder -disulfonsäuren.

Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden können Amine der Formel I ferner in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- bzw. Kaliumhvdroxid odei Natrium- bzw. Kaliumcarbonat erhalten werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel I. in denei R' nicht H bedeutet, besitzen zwei asymmetrisch« Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer S\n these in zwei racemischen Formen (eis- und trans Form) erhalten. Je nach den verwendeten Herstel längsverfahren überwiegt die eine oder die ändert dieser Formen. In vielen Fällen wird zweckmäßiger

ίο weise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalter werden, kann deren Trennung in üblicher Weist erfolgen, z. B. durch Destillation. Kristallisation dei freien Basen oder geeigneter Salze. Chromatography oder durch kombinierteAnwendung dieser Trennungs methoden. Jedes dieser Racemate läßt sich in bekann ter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure. Camphersulfonsäure. Mandelsäure. Apfelsäure. Milchsäure, in seine optisch aktiver Komponenten spalten. Eine solche Spaltung kanr ganz allgemein nach den in Houben — We \1 Bd. 4 2. S. 513 bis 519. angegebenen Methoden erfol gen.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il bis Vl sind teilweise bekannt, teilweise kann man sie nacr in der Literatur beschriebenen Methoden herstellen ■Kondensation von Diphenylacetaldehyden mil

Methylvinylketon führt zu 4.4-Diphenylcyclohexen-(2)· onen. Diese können zu den entsprechenden Cyclohexanonen (IV. Y = O) oder Cyclohexanole!! (IV Y = H, OH) reduzier' werden, vorzugsweise durcr katalytische Hydrierung. Aus der. Cyclohexanone!: kann man herstellen: mit Hydroxylamin die Oxime (II. X = NOH). mit Aminen die Schiffschen Basen (II. X = NR³) oder die Enamine der Formel 111. mil Hydrazine!! die entsprechenden Hydrazone und Azine Die Cyclohexanole können durch Veretherung in die Äther (IV. Y = H. niederes Alkoxy), durch Umsetzung mit Chlor- oder Bromwasserstoff. Phosphor!ribromid Thionylchlorid oder anderen anorganischen Säurehalogeniden in die Cyclohexylhalogenide (IV. Y = H Hai) umgewandelt werden. Aus den Cyclohexylhalogeniden' kann man herstellen: mit Magnesium odei Lithium die entsprechenden metallorganischen V'erbindungen (VI): mit Silbernitrit die Nitroverbindungen (II, X = H. NO₂). mit Phthalimidkalium die 1 - Phthalimido - 4,4 - diphenylcyclohexane. Analot sind die 2.3-Dehydro-derivate dieser Verbindungen zugänglich: die Cyclohexen-(2)-ole (IV, Y = H. OH Doppelbindung in 2,3-Stellung) kann man aus den CycIohexen-(2)-onen mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.

Es ist auch möglich, diese Ausgangsstoffe nur in situ zu erzeugen. So kann man durcrT Erhitzen von Ketonen (IV. Y = O) mit primären Aminen im Autoklav auf vorzugsweise 150 bis 25O⁰C die Schiffschen Basen (II. X = NR³) herstellen, die anschließend im gleichen Gefäß nach Zusatz eines Katalysators zu den Aminen I hydriert werden.

Ketone der Formel IV (Y = O), in denen R¹ Φ Η ist, können durch Alkylierung von Enaminen der Formel III (R¹ = H, R² und R³ 4= H) hergestellt werden. Man kann sie ferner erhalten durch Umsetzung der Ketone IV (Y = O, R¹ = H) mit primären Aminen, beispielsweise mit Cyclohexylamin zu Schiffschen Basen und Umsetzung dieser Schiff sehen Basen mit einer Grignard-Verbindung, bei spielsweise Äthylmagnesiumbromid; dabei erhält mar

12

unter Abspaltung von Kohlenwasserstoff (beispielsweise Äthan) N-metallierte Enamine, die mit Alkylierungsmitteln (z. B. Alkylhalogeniden oder -sulfaten) in die in 2-Stellung alkylierten Schiffschen Basen übergehen; diese werden mit Säure zu den gewünschten Ketonen IV(Y = O, R¹ = H) hydrolysiert.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole. Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewandt werden.

Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 2 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.

In der nachstehenden Tabelle sind die spasmolytischen (bezogen auf Eupaverin = 100, ermittelt am isolierten Rattendarm) und die cholinolytischen Wirksamkeiten (bezogen auf Atropinsulfat = 100. ermittelt am isolierten Meerschweinchendünndarm) weiterer Verfahrensprodukte aufgeführt.

Wirkungsrclaiionen

Iy ti sch Eupaverin = KX)

cho'inolylisch

Atropinsulfal = 100

4.4-Diphenylcyclohexane
(Hydrochloride, falls nicht
anders vermerkt)

1 -(N-Methyl-N-sek.butyl-

amino)-

1 -(N-Methyl-N-isopropyl-

aminol-. Methochlorid
l-(N-Methyl-N-sek.butyl-

aminok Methobromid

1-n-Hexylamino-

l-sek.-Butylamino-

l-[2-(3.4-Methy1endioxy-

phenyl )-propylamino]-

1-Pyrrolidino-

l-Pyrrolidino-2-allyl- ....

I-Amino-2-n-butyl-

1-n-Bulylamino-

l-Cyclohexylamino-

1-DimethylamiiiO-

2-n-butyl-

1-Älhylamino-

l-(N-Methyl-N-isopropyl-

amino)-2-dehydro-

1130 850

600 530 430

350 290 290 280 270 260

250

240

240

25 16 20 18

1-Isopropylamino-

2-meihyl-

HN-Melhyl-N-cyclohexylamino)-

1-n-Octyiamino-

1-n-Propylamino-

i-[2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-äthylamino]-, Äthansulfonal

1-Dimelhylamino-

2-methyl-( »a-I someres«)
-(2-p-Tolyläthylamino)-.

Methansulfonat

1-Dimethylamino-

2-n-propyl-

1-Amino

1-Dimetbylamino-2-rnethyl-(»ii'-l someres« ι

i-[2-Phenylbutyl-( Diamino-

l-Amino-2-äthyl-

(»n-Isomeres«)

l-lsopropylamino-2-allyl-

1-IsobutyIamino-

-Allylamino-2-dehydro-

l-Amino-2-n-propyl-

!-Dimethylamino-

4,4-Bis-p-tolylcyclohexane
(Hydrochloride):

i-lsopropylamino-

2-methyl-

1-Isopropylamino-

HN-Methyl-N-iso-

propylamino)-

Wirkungsrelalioncn

spa MTio-

lylisch

Eupa-

vcrin = KX)

240

230 230 230

230 230 210

210 190

ISO 170

170 170 160 150 150 140

170 120

120

cholino-

lytisch

Atropin-

sulfat = IOD

10

12

50

Beispiel 1

g Kaliumhydroxid und 7,5 g 4.4-Diphenylcyclo· hcxen-(2)-on-oxim (F. 142 C) werden in 200m Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g Raney Nickel bei 50 C und 6 at hydriert. Nach Aufnahme der 3 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge filtrier man vom Katalysator ab, säuert mit verdünnter Salz säure an. dampft ein und kristallisiert den Rückstam aus Äthanol um. Man erhält 6.2 g 4,4-Diphenyl cyclohexylamin-hydrochlorid vom F. 260 C.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten 12.4 g 4.4-Diphenyl-cyc!ohe\en-(2)-on und 5 g Ka üumhydroxid werden in 50 ml Äthanol gelöst. Mai gibt 5 g Hydroxylaminhydrochlorid zu, koch Stunden, saugt ab und dampft ein. Der Rückstam wild mit Wasser aufgenommen und mit Äther extra liiert. Man trocknet die Ätherlösung mit Magnesium sulfat, dampft ein und kristallisiert das zurückble bcnde Oxim aus Äthanol um.

Beispiel 2 Beispiel 5

43,4 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon-oxim (F. 160 C) werden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 11,5 g Kaliumhydroxid und 10 g Raney-Nickel bei 10 at und 50 bis 60⁰C hydriert. Nach etwa 6 Stunden ist die 2 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen. Man saugt vom Katalysator ab, destilliert das Methanol ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Diphenylcyclohexylamin siedet bei 160 bis 165⁰C/ 0,05 mm und schmilzt bei 100⁰C. Man erhält 33 g reine Base.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 49 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on werden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen und der Katalysator heiß abfiltriert. Nach Abd_estillieren des Methanols bis auf etwa 100 ml kühlt rrian und saugt nach kurzem Stehen ab. Man erhält 48 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon vom F. 100⁰C, die man mit 100 ml Äthanol. lüOml Pyridin und 36 g Hydroxylamin-hydrochlorid mischt und 5 Stunden kocht. Anschließend dampft man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Das zurückbleibende Oxim kristallisiert man aus Äthanol um.

B e i s ρ i e ! 3

3 g 4,4 - Diphenyl - cydohexyiamin - hydrochloric]. 5 ml Ameisensäure, 0.7 g Natriumformiat und 4 ml 40volumprozentige Formaldehydlösung werden gemischt und 3 Stunden auf 60°C und danach 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Anschließend wird mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des Äthers fällt man das l-Dimethylamino^^-diphenyi-cyclohexan-hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert es aus Äthanol um; man erhält 2.6 g vom F. 248°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylamin in 50 ml Benzol wird mit 3 g Benzaldehyd am Wasserabscheider gekocht, bis kein Wasser mehr übergeht (etwa 2 Stunden). Man schüttelt die erhaltene benzolische Lösung der Schiffschen Base zusammen mit 10 g Methvljodid !2 Stunden bei 150⁰C im Bombenrohr und destilliert danach das Benzol und das überschüssige Methyljodid ab. Den Rückstand kocht man 10 Minuten in 90%igem Äthanol, destilliert den Alkohol ab, nimmt in verdünnter Salzsäure auf und extrahiert den abgespaltenen Benzaldehyd mit Äther. Die saure wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung wird das zurückbleibende 1-Methylamino-4,4-diphcnyl-cyclohexan bei 151 bis 152°C/0,O4mm destilliert. Ausbeute 3,5 g. Hydrochlorid. F. 266 bis 268" C.

5 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylamin werden zusammen mit 2,2 g Triäthylamin in 50 ml absolutem Benzol gelöst. In die Lösung tropft man unter Rühren 1,6 g Acetylchlorid in 20 ml absolutem Benzol ein. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei von 20 auf 40⁰C an. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und schüttelt mit verdünnter SaIzsäure aus. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren zu 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man kocht noch 2 Stunden.

gibt dann unter Kühlen und Rühren langsam verdünnte Salzsäure zu und destilliert das Tetrahydrofuran ab. Die zurückbleibende saure wäßrige Lösung wäscht man mit Äther, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformauszug wird getrocknet und eingedampft, das zurückbleibende 1 -Äthylamino^^-diphenyl-cyclohexan wird bei 160 bis 162°C/0.05mm destilliert: Ausbeute 4 g. Hydrochlorid. F. 237 bis 238° C (aus Alkohol—Äther).

Analog sind erhältlich

l-Propylamino^^-diphenylcyclohexan.

Kp. 162 bis 164 C/0,05 mm; Hydrochlorid. F. 210^cC (aus Äthanol);
1 -n-Butylamino-4.4-diphenylcyclohexan,

Kp. 168 bis 17OX/O,O5 mm; Hydrochloridhemihydrat, F. HOX (aus Äthanol):
l-n-Hexylamino^^-diphenylcyclohexan,

Kp. 178 bis 179 C/0.05 mm; Hydrochlorid.
F. 120X (aus Äthanol);

l-n-Octylamino-4,4-diphenylcyclohexan.
Kp. 190 bis 193 C/0.05 mm; Hydrochlorid.
F. 128 bis 130 C(;uis Äthanol).'

Beispiel 6

5 g 4.4-Diphcnyl-cyclohexylamin werden zusammen mit 7 g lsobutyraldehyd in 100 ml Benzol 5 Stunden unter Wasserabscheidung gekocht. Da-

nach wird das Benzol abdestilliert. Die zurückbleibende Schiffsche Base wird in 150 ml Methanol nach Zusatz von 0,5 g Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoff geschütteil. Nachdem die einem Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen ist. filtriert man vom Katalysator ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an und entfernt das Methanol im Vakuum. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Ätherextraktes destilliert man das l-lsobutylamino^Adiphenyl-cyclohexan bei 171 bis 175°C/O,O3mm, Hydrochlorid, F. 208 bis 209⁰C (aus Äthanol—Äther). Ausbeute: 3,9 g.

B ei s pi el 7

20 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on. 10 g Isopro pylamin und 50 ml Tetrahydrofuran werden 10 Stun den im Bombenrohr bei 200X geschüttelt. An schließend wird abgekühlt und das Tetrahydrofurar und das überschüssige Isopropylamin abdestilliert Die zurückbleibende Schiffsche Base wird in Methano gelöst und nach Zusatz von 2 g Platinoxid bei Nor maldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahm«

der 2Mol entsprechenden Menge Wasserstoff hy- l-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)-4,4-diphenyl-

driert. Man arbeitet wie im Beispiel 6 auf. Man cyclohexan, Hydrochlorid, F. 234 bis 235° C

erhält 17 g l-Isopropylamino-4,4-diphenylcyc]ohexan (aus Äthanol—Äther);

vom Kp. 164 bis 165°C/0,05 mm. Hydrochlorid, Methobromid, F. 215 bis 216°C (aus Äthanol). F. 230° C (aus Äthanol). s

Ana'os sind erh-'tlich ^{Man löst 2}'⁵ β HN-Methyl-N-isopropylamino)-

Ana.og sind erhasch 4,4-diphenylcyclohexan in 50 ml Benzol und gibt zu

l-sek.-Butylamino^^diphenylcyclohexan, der Lösung 9 g Methyljodid. Nach dreistündigem

Kp. 166 bis 167°C/0,05 mm; Hydrochlorid, K .hen erhält man 3 g quartäres Jodid. Man suspen-

F. 170⁰C; _Io dicrt das Salz in 150 ml Wasser, setzt aus 17 g Silber-

l-Cyclohexylamino-4,4-diphenylcyclohexan, nitrat frisch hergestelltes Silberchlorid zu und erhitzt

Hydrochlorid, F. 264 bis 265⁰C 1 Stunde auf dem Dampfbad. Anschließend saugt

man ab, destilliert das Wasser im Vakuum ab und

(die Herstellung der Schiffschen Base erfolgte durch kristallisiert den Rückstand aus Äthanol—Äther um.

Kochen der Komponenten in Toluol am Wasser- 15 Man erhält 1,9 g N-(4,4-Diphenyl-cycIohexyr)-N,N-di-

Abscheider). methyl-N-isopropyl-ammoniumchlorid vom F. 245⁰C

Beispiels (Zersetzung).

Man löst I0g4,4-Diphenyl-cydohexanol (F. 238°Q Beispiel 11
in 40 ml Isopropylamin und schüttelt die Lösung 20 Man löst 8,5 g 4,4 - Diphenyl - 6 - methylcyclonach Zugabe von 2 g Raney-Nickel115 Stunden bei hexen-(2)-on-oxim (F. 144 bis 145° C) in 150 ml 160⁰C im Bombenrohr. Nach Abfiltrieren des Kataly- Methanol und hydriert nach Zusatz von 1 g Kaliumsators destilliert man das überschüssige Isopropyl- hydroxid und 2 g Raney-Nickel bei 6 at und 60^cC. amin ab, arbeitet wie im Beispiel 6 auf und erhält bis die 3 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufl-Isopropylamino^^diphenylcyclohexan vom Kp. 25 genommen ist. Nach 2 Stunden saugt man den Kata-165 bis 175°C/O,O5mm. Hydrochlorid, F. 23O⁰C (aus lysator ab, säuert das Filtrat mit verdünnte, Salz-Äthanol). Ausbeute: 4,1 g. säure an und destilliert das Methanol ab. Anschlie-

Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Hy- ßend wäscht man die salzsaure Lösung mit Äther,

drierung von 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on an Pia- macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert die

tinoxid in Methanol bis zur Aufnahme einer 2 Mol 30 Base mit Äther. Nach Trocknen und Eindampfen

entsprechenden Wasserstofimenge. Ausbeute prak- der Ätherlösung bleiben 7,5 g Base zurück, die man

tisch quantitativ. in 10 ml 5n-Salzsäure vorsichtig warm löst. Nach

Beispiel 9 Abkühlen und mehrstündigem Stehen erhält man

3,1 g Hydrochlorid des einen Stereoisomeren (»u-Iso-

84 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on und 35 g Iso- 35 meres«) des 2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexylamins propylamin werden in 700 ml Methanol im Autoklav vom F. 255 bis 256° C (aus Äthanol).
5 Stunden auf 200° C erhitzt. Anschließend läßt man Die Mutterlauge des Hydrochloride wird mit Naabkühlen, gibt nach öffnen des Autoklavs 20 g metha- tronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die nolfeuchtes Raney-Nickel zu und hydriert dann bei Base wird an einer Kieselgelsäule mit 98% Benzol 100 at und 79⁰C. Nach etwa einer Stunde ist die 40 und 2% Triäthylamin als Lösungsmittel chromato-2 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenom- graphiert. Man erh^:ilt zunächst noch 0,9 g des oben men. Man arbeitet wie im Beispiel 6 auf und erhält beschriebenen α-Isomeren. Als zweite Fraktion wird 67 g 1 - Isopropylamino - 4,4 - diphenyl - cyclohexan- das /^-Isomere erhalten. Die /i-Base wird in Äther hydrochlorid, F. 230⁰C (aus Äthanol). Als Neben- gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydroprodukt werden 4,6 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanol ge- 45 chlorid gefällt; F. 214 bis 215°C (aus Äthanol). Auswonnen, beute: 3,5 g.

Bei SDi el 10 ^^{as Aus}§^an8smaterial wird wie folgt erhalten:

Man löst 24 g l-Cyclohexylimino^^-diphenylcyclo-

7 g l-Isopropylamino^^diphenyl-cyclohexan wer- hexen-(2) (erhalten durch Kochen von 4,4-Diphenyl-

den in 40 ml Ameisensäure gelöst. Man gibt 6 g 50 cyclohexen-(2)-on und Cyclohexylamin in Toluol bis

40volumprozentige Formaldehydlösung hinzu und zum Ende der Wasser-Abspaltung) in 100 ml abso-

erhitzt 3 Stunden auf 60° C und 12 Stunden auf 100° C. lutem Tetrahydrofuran und gibt diese Lösung zu einer

Anschließend dampft man im Vakuum ein, nimmt mit aus 3 g Magnesium und 13,5 g Äthylbromid in 100 ml

Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch und absolutem Tetrahydrofuran bereiteten Äthylmagne-

äthert aus. Nach Trocknen und Eindampfen der 55 siumbromid-Lösung. Die Mischung wird 18 Stun-

Ätherlösung erhält man 5,5 g l-(N-Methyl-N-isopro- den gekocht, anschließend mit 25 g Methyljodid ver-

pylamino)-4,4-diphenyl-cyclohexan vom Kp. 164 bis setzt und nochmals 18 Stunden gekocht. Danach

165°C/O,O5 mm. Hydrochlorid, F. 214 bis 215°C kühlt man ab, tropft 150 ml 10%ige Salzsäure zu,

(aus Äthanol). kocht weitere 2 Stunden und destilliert das Tetra-

_A . . , .... .. . 60 hydrofuran ab. Die zurückbleibende saure wäßrige

Analog sind erhältlich _{phase wjrd mk Äther extrahiert}. _{Aus der} ätherischen

l-(N-Methyl-N-sek.butylamino)-4,4-diphenyl- Lösung erhält man nach Trocknen und Eindampfen

cyclohexan, Kp. 165 bis 167°C/0,05 mm; 13 g 4,4-Diphenyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-on vom

Hydrochlorid, F. 188 bis 190°C; F. 94°C (aus Äthanol); Kp. 162 bis 165^cC/0,05 mm.

Methobromid, durch 12stündiges Erhitzen der 65 10 g 4,4-Diphenyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-on wer-

freien Base mit Methylbromid in Benzol auf den zusammen mit 8,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid

100°C im Bombenrohr, F. 208 bis 210" C und 60 ml Pyridin in 2öömi Äthanol 5 Stunden ge-

(aus Äthanol); kocht. Danach destilliert man die Lösungsmittel ab

1 7S3

und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Eindampfen 8,5 g Oxim.

Beispiel 12

31 g 4,4-Diphenyl-6-metbyl-cyclohexen-(2)-on werden in 400 ml Methanol bei Gegenwart von 5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der 1 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge wird heiß vom Katalysator abgesaugt. Nach Abdestillieren des Methanols erhält man 30 g 2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexanon vom F. 99 bis 100⁰C, das man nach der im Beispiel 12 beschriebenen Methode in das Oxim (26,5 g; F. 154 bis 155°C) und weiter wie im Beispiel 12 in die stereoisomeren

2 - Methyl - 4,4 - diphenyl - cyclohexylamin - hydrochloride (α-Isomeres 11,5 g; ^-Isomeres 9,8 g) überführt.

Das Ausgangsprodukt ist auch wie folgt erhältlich: 20 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon und 20 g Cyclohexylamin werden in 100 ml Toluol so lange an einem Wasserabscheider gekocht, bis die Wasserabspaltung beendet ist. Danach werden Toluol und überschüssiges Cyclohexylamin im Vakuum entfernt und die erhaltene Schiffsche Base nach der im Beispiel 12 beschriebenen Methode methyliert.

Beispiel 13

3 g 2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid (α-Isomeres) werden in 50 ml Ameisensäure gelöst. Nach Zugabe von 0,7 g Natriumformiat und

3 ml 40volumprozentiger Formaldehydlösung erhitzt man 1 Stunde auf 6O⁰C und anschließend 5 Stunden auf 100⁰C. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3. Man erhält 2,8 g l-Dimethylamino-2-methyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid (α-Isomeres) vom

F. 230 bis 231°C (aus Äthanol).

Analog erhält man aus 3 g des /Msomeren des 2 - Methyl - 4,4 - diphenyl - cyclohexylamin - hydro-Chlorids 2,7 g l-Dim6thylamino-2-methyl-4,4-diphenyl - cyclohexan - hydrochlorid (ß - Isomeres) vom F. 260⁰C.

Beispiel 14

45

9,5 g 2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexanon, 15 g Isopropylamin und 50 ml Toluol werden 10 Stunden bei 180⁰C im Bombenrohr geschüttelt. Danach werden Toluol und überschüssiges Isopropylamin im Vakuum abdestilliert. Man löst die Schiffsche Base in 200 ml Methanol und hydriert sie nach Zusatz von 0,5 g Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach etwa 50 Minuten ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Man arbeitel wie im Beispiel 6 auf, überführt jedoch die rohe Base ohne zu destillieren in das Hydrochlorid. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4,7 g dünnschichtchromatographisch einheitliches 1-Isopropylamino - 2 - methyl - 4,4 - diphenyl - cyclohexan - hydrochlorid vom F. 198 bis 200⁰C.

Beispiel 15

Analog Beispiel 11 erhält man aus 12 g 4.4-Diphenyl-6-äthyl-cyclohexen-(2)-on-oxim(F. 168 bis 170;'C; erhalten durch Umsetzung von 1-Cyclohexylimino-4,4-d!phenylcyclohexen-(2) mit Äihylmagnesiumbromid sowie Äthyljodid und Oximierung des so hergestellten 4,4 - Diphenyl - 6 - üthylcyclohexen - (2) - ons [Kp. 165 bis 170°C/0,05mm] analog Beispiel 12) 9,5 g 2-Äthyl-4,4-diphenyl-cyciohexylamin (Gemisch aus dem a- und dem /ϊ-Isomeren) vom Kp. 164 bis 166°C/0,03 mm. Hydrochlorid F. 245° C (besteht zu etwa gleichen Teilen aus den beiden Isomeren).

Kristallisiert man das Hydrochloridgemisch aus 60 ml Wasser um, dann erhält man 4 g Hydrochlorid des α-Isomeren vom F. 275° C. Durch Chromatographie des Mutterlaugenrückstandes an Kieselgel mit Benzol— Triäthylamin (95,5) kann man 3 g der /i-Base erhalten; Pikrat, F. 216 bis 218°C (Zersetzung; aus Äthanol).

Analog kann man herstellen

4,4 - Diphenyl - 6 - isopropyl - cyclohexen - (2) - on (Kp. 165 bis 170°C/O,05 mm) und daraus über das Oxim 2-IsOPrOPyM^iPhCHyI-CyClOhCXyI-amin;

Hydrochlorid F.'300⁰C (aus Äthanol; sterisch einheitlich);

4,4-Diphenyl-6-propyl-cyclohexen-(2)-on
(Kp. 180 bis 185°C/0,05 mm) und daraus 2- PropyM.^iphenyl-cyclohexylamin;

Hydrochlorid; F." 264 bis 265°C (aus Äthanol; sterisch einheitlich);

4,4-Diphenyl-6-n-butyl-cyclohexen-(2)-on
(Kp. 185 bis 188°C/0,05mm) und daraus 2-n-Butyl-4,4-diphenyl-cyclohexylamin;

Hydrochlorid; F. 217 bis 218°C (aus Äthanol; sterisch einheitlich).

Beispiel 16

4 g 2-Äthyl-4₍4-diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid (u-Isonieres) werden nach der im Beispiel 14 beschriebenen Methode am Stickstoff zweifach methyliert. Man erhält 3,5 g 1-Dimethylamine-2-äthyl-4,4 - diphenyl - cyclohexan - hydrochlorid (α -1 someres) vom F. 244 bis 245° C.

Analog sind aus den entsprechenden Cyclohexylaminen herstellbar

1-Dimethylamine -2 -äthyl-4,4-diphenyl -cyclohexen (^-Isomeres), Hydrochlorid, F. 235°C;

1 - Dimethylamine - 2 - η - propyl - 4,4 - diphenylcyclohexan-hydrochlorid, F. 243°C;

1 - Dimethylamine - 2 - η - butyl - 4,4 - diphenylcyclohexan-hydrochlorid, F. 230° C.

Beispiel 17

Man löst 18,3 g l-Isopropylamino-^-diphenylcyclohexen-(2) (Kp. 156 bis 158°C/O,O5 mm; erhalten wie irrt Beispiel 7) in 100 ml absolutem Äther und tropft die Lösung zu 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Äther. Danach kocht man die Mischung 5 Stunden und versetzt vorsichtig mit Wasser. Nach Zugabe von Natronlauge extrahiert man mit Äther, trocknet die Ätherlösung mit Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15,3 g l-lsopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2)-hydrochlorid vom F. 258 bis 259⁰C.

Beispiel 18

3.5 g 1 - Isopropylamino - 4,4 - diphenyl - cyclohexen-(2)-hydi'uchlüi'i(i, 20 ml Ameisensäure. 1,3 g Natriumformiat und 5 ml 40volumprozentige Formaldehydlösung werden wie im Beispiel 14 beschrieben

I 793611

umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,2 g 1 - (N - Methyl - N - isopropylamino) - 4,4 - diphenylcyclohexen-(2)-hydrochlorid vom F. 244 bis 245° C (aus Äthanol).

Beispiel 19

10 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on, 5,6 g Pyrrolidin und 50 ml Tetrahydrofuran werden 12 Stunden bei 160° C im Bombenrohr geschüttelt. Nach dem Abkühlen dampft man ein, löst den Rückstand in 200 ml Methanol und hydriert nach Zusatz von 4 g Raney-Nickel bei 6 at und 6O⁰C. Nach Absaugen des Katalysators wird mit Salzsäure angesäuert und das Methanol abdestilliert. Das zurückbleibende 1-Pyrrolidino - 4,4 - diphenyl - cyclohexan - hydrochlorid wird zweimal aus Äthanol—Äther umkristallisiert. F. 244⁰C. Ausbeute: 6,3 g.

Beispiel 20

a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 7 g 4,4-Bisp-tolyl-cyclohexen-(2)-on-oxim (F. 140° C) bei 60⁰C das 4,4 - Bis - ρ - tolyl - cyclohexylamin - hydrochlorid vom F. 240°C (aus Äthanol). Ausbeute: 5,7 g.

Das Ausgangsmaterial ist durch Umsetzung von Bis-p-tolyl-acetaldehyd mit Methylvinylketon und anschließende Oximierung des erhaltenen 4,4-Bisp - tolyl - cyclohexen - (2) - ons (Kp. 173 bis 175° C/ 0,05 mm Hg) erhältlich.

b) Analog Beispiel 3 erhält man aus 3 g 4,4-Bisp-tolyl-cyclohexylamin-hydrochlorid das 1-Dimethylamino-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan-hydrochlorid vom F 9υ°Γ ÄUch(.ll»(.< 1Ir,

Beispiel 21

a) Analog Beispiel 7 setzt man 11 g 4,4-Bis-p-tolylcyclohexen-(2)-on mit Isopropylamin zur Schiffschen Base um und hydriert anschließend zu 1-Isopropylamino - 4,4 - bis - ρ - tolyl - cyclohexan. Hydrochlorid, F. 261⁰C. Ausbeute: 8,9 g.

b) Analog Beispiel 10 werden 4 g 1-Isopropylamino-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan in 1-(N-Methyl-N - isopropyl - amino) - 4,4 - bis - ρ - tolyl - cyclohexan umgewandelt. Hydrochlorid, F. 245°C. Ausbeute: 3,3 g.

Beispiel 22

Analog Beispiel 1 erhält man aus 21 g 4,4-Bisp-isopropylphenyl-cyclohexen-(2)-on-oxim bei 60⁰C das 4,4 - Bis - ρ - isopropylphenyl - cyclohexylamin. Hydrochlorid, F. 240°C. Ausbeute: 12,2 g.

Das Ausganj'smateriai wird erhalten durch Umsetzung von Bis - ρ - isopropylphenyl - acetaldehyd (F. 55° C) mit Methylvinylketon und anschließende Oximierung des erhaltenen 4,4 - Bis - ρ - isopropylphenyl - cyclohexen - (2) - ons (Kp. 210 bis 215° C, 0,05 mm Hg).

Beispiel 23

a) Analog Beispiel 7 erhall man aus 10 g 4,4-Bisp-isopropylphenyl-cyclohexen-(2)-on das 1-Isopropylamino - 4,4 - bis - ρ - isopropylphenyl - cyclohexan. Hydrochlorid. F. 280⁰C. Ausbeute: 8,2 g.

b) Analog Beispiel 10 erhall man aus 2 g 1-Isopropylamino - 4,4 - bis - ρ - isopropylphenyl - cyclohexan Hu₁C 1 _ /Ts] _ Meth^v! - M - jcnnrnnvi - ϋΠΊΙΠΟ^ - 4.4 - bis-

p - isopropylphenyl - cyclohexan. Hydrochlorid. F. 26O⁰C. Ausbeute: 1,8 g.

Beispiel 24

a) Analog Beispiel 11 erhält man aus 8,5 g 4,4-Bis-

p - tolyl - 6 - methyl - cyclohexen - (2) - on - oxim das 2-Methyl-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexyl-amin in Form eines Isomerengemisches. Hydrochlorid, F. 85° C (Gemisch). Ausbeute: 6 g.

Das Ausgangsmaterial wird analog Beispiel 12 erhalten durch Umsetzung von 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexen-(2)-on mit Cyclohexylamin, anschließende Reaktion mit Methylmagnesiumjodid und Hydrolyse sowie Oximierung des erhaltenen 4,4-Bis-p-tolyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-ons (Kp. 185 bis 186⁰C/ 0,05 mm Hg).

b) Analog Beispiel 14 erhält man durch Methylierung'von 2 g des wie vorstehend erhaltenen Isomerengemisches das 1 - Dimethylamino - 2 - methyl-4,4 - bis - ρ - tolyl - cyclohexan. Hydrochlorid, F. 233 bis 235°C (Gemisch). Ausbeute: 1,5 g.

Beispiel 25

Analog Beispiel 7 erhält man aus 8 g 4,4-Bisp - tolyl - 6 - methyl - cyclohexen - (2) - on durch Umsetzung mit Isopropylamin und anschließende Hydrier'ing das 1-Isopropylamino-2-methyl-4,4-bisp-tolyl-cyclohexan als Isomerengemisch. Die freien Basen werden säulenchromatographisch getrennt und in die Hydrochloride übergeführt. F. 242 bis 243° C («-Isomeres) bzw. 255 bis 256^CC (/^-Isomeres). Ausbeuten: 1,7 bzw. 2,6 g.

Beispiel 26

a) 36 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon, 150 ml Toluol und 40 ml Pyrrolidin werden 6 Stunden gekocht. Anschließend wird das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Man setzt nochmals 40 ml Pyrrolidin zu, kocht weitere 12 Stunden, destilliert ab und löst den Rückstand in 200 ml Acetonitril. Nach Zutropfen von 24 g Allylbromid kocht man erneut 15 Stunden, destilliert ab, nimmt das erhaltene 1-Pyrrolidino-2-allyl-4,4-diphenyl-cyclohexen in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran auf und gibt unter Rühren langsam 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 6stündigem Kochen säuert man mit verdünnter Salzsäure an, destilliert das Tetrahydrofuran ab und wäscht die salzsaure wäßrige Lösung mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und gibt ätherische Salzsäure zu. Man erhält 21,3 g 1-Pyrrolidino - 2 -allyl - 4,4 - diphenyl - cyclohexan - hydrochlorid vom F. 234 bis 235 C (aus Äthanol).

b) In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 23 g 2-Allyl-4,4-diphenyl-cyclohexanon (Kp. 171 bis 172"C/0,05 mm) mit Isopropylamin in Toluol, nachfolgendes Zutropfen einer Ätherlösung des erhaltenen Produktes zu Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther und Kochen über Nacht das 1-Isopropylamino-2-allyl-4,4-diphenyl-cyclohcxan-hydrochlorid,

F. 238 C (ein Isomeres). Ausbeute: 8,3 g.

Beispiel 27

Analog Beispiel 7 werden aus jeweils 10 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on mil 2-p-Tolyl-äthyIamin. 2-(3-Hydroxy-4-methoxyphcnyl-äthylamin. 2-(3.4-Methylendioxyphenylj-propylamin bzw. 2-Phcnyl-butyl-

amin und anschließende Hydrierung die folgenden 4,4-Diphenyl-cyclohexane erhalten

1 -(2-p-Tolyläthylaminoh Methansulfonat.
F. 282C; Ausbeute: 11,4 g;

l-[2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-äthylamino]-, Äthansulfonat, F. 255⁼C; Ausbeute: 15.4 g;

1 -[2-(3,4-Methylendioxyphenyi|-propvlamino]-, Hydrochlorid, F. 214^LC; Ausbeute: 12.2 g;

l-(2-Phenylbutylamino)-, Hydrochlorid. F. 17 Γ C; Ausbeute: 12,9 g.

Bei spiel 28

58,5 g l-lsopropylamino^^-diphenyl-cyclohexan und 30 g Triäthylamin werden in 200 ml Benzol gelöst. Man tropft unter Rühren langsam eine Lösung von 33 g Benzoylchlorid in 100 ml Benzol zu. kocht anschließend V₂ Stunde, kühlt ab und wäscht mit verdünnter Salzsäure. Die Benzolphase wird eingedampft und das erhaltene l-(N-lsopropylbenzamido)-4,4-diphenylcyclohexan aus Äthanol umkristallisicrt (F. 188° C). Man löst 70 g der Benzoylverbindung in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran, tropft die Lösung zu 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran, kocht 5 Stunden und zersetzt mit verdünnter Salzsäure. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Weinsäure versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 58 g 1-(N-Isopropyl-N - benzylammo) - 4.4 - diphenyl - cyclohexan vom F. HO¹C. Hydrochlorid, F. 155 C.

Beispiel 29

Analog Beispiel 7 setzt man 10 g 4.4-Diphenylcyclohexen-(2)-on mit Allylamin zur Schift scher, ik.c um und reduziert anschließend mit Lithiumalumi- ap niumhydrid zu 1-Allylamino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2). Hydrochlorid, F. 213 C. Ausbeute: 7,1 g.

Beispiel 30

In eine Lösung von 5.2 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on-oxim in 50 ml Essigsäure trägt man unter Rühren 3 g Zinkstaub ein. Man rührt weitere 4 Stunden, filtriert, verdünnt mit Wasser, macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 1,8 g l-Amino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2) vom Kp. 158 bis 160^l'C/0,05 mm Hg.

Bei L piel 31

Eine Lösung von 5,6 g l-Nitro^^diphenyl-cyclohexan (erhalten aus 4,4-Diphenyl-cydohexyljodid und Silbernitrit) in 100 ml heißem Äthanol wird mit einer Lösung von 15 g Natriumdithionit in 60 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gekocht, filtriert und mit Wasser verdünnt. Nach Abdestillation des Alkohols extrahiea man mit Chloroform, trocknet, dampft ein und kristallisiert das erhaltene 4,4-Diphenylcyclohexylamin aus Äthanol um. F. 100"C. Ausbeute: 3,2 g.

Beispiel 32

Eine Lösung von 8,1 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylchlorid und 3,6 g Isopropylamin in 50 ml Toluol wird so lange gekocht, bis kein weiterer Niederschlag von Isopropylamin-hydrochlorid mehr ausfällt. Man kühlt ab, nitriert, extrahiert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und arbeitet wie im Beispiel 6 auf. Man erhält 2,3 g l-Isopropylamino^^-diphenylcyclohexan vom Kp. 164 bis 165 C/0,05 mm Hg.

Beispiel 33

a) Analog Beispiel 7 werden 2,48 g 4,4-Diphenylcyciohexen-(2)-on mit Benzylamin zur Schiffschen Ba$e umgesetzt und anschließend an Platinoxid zu

1 - BenzyTamino - 4,4 - diphenylcyclohexan hydriert. Ausbeute: 2,0 g.

b) 2 g rohes 1 - Benzylamino - 4.4 - diphenylcyclohexan werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 200 mg 5%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand hydriert. Man arbeitet wie im Beispiel 6 auf und erhält 1,3 g 4.4-Diphenylcyclohexylamin-hydroch!orid vom F. 260" C.

Beispiel 34

1 g l-Phtha!imido-2-allyl-4,4-diphenylcyclohexan wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 6 Stunden gekocht. Man destilliert den größten Teil der Salzsäure ab, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert die Base mit Äther. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung gibt man ätherische Salzsäure zu, filtriert ab und kristallisiert das erhaltene

2 - Allyl - 4,4 - diphenylcyclohexylamin - hydrochlorid aus Äthanol um. F. etwa 220⁰C (Zersetzung). Ausbeute: 0.3g.

Das Ausgangsmaterial wird aus 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexanon über 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexanol und 2 - Allyl - 4,4 - diphenyl - cyclonexylbromid erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 4,4-Diphenyl-cyclob-xylamine der allgemeinen Formel I, die in 2,3-Stellung ungesättigt sein und deren in 4-Stellung befindliche Phenylreste durch eine p-ständige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Aiomen substituiert sein keimen