DE1468377B - Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylcyclohexylaminen - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß 4,4-Diphenylcyclohexylamine der allgemeinen Formel I, die in 2,3-Stellung ungesättigt sein kann, und deren in 4-Stellung befindliche Phenylreste durch eine p-ständige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können lung des Cyclohexanringes kann eine Doppelbindung vorhanden sein),

II

worinX = H, — NO₂; = NOH; = NR³;H,—
H, — NR²-Acyl;

SO₃H;

und worin R¹ = H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R² = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R³ = H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl, dessen aliphatischer Teil 1 bis 4 C-Atome enthält und dessen aromatischer Teil durch eine Methylendioxygruppe oder ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, bedeutet und worin die Reste R² und R³ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden können, sowie deren Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten spasmolytische, cholinolytische und coronardurchflußsteigernde Wirkungen auf. Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksteigernde . Effekte beobr achtet. Beispielsweise zeigten l-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan und l-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-diphenylcyclohexan (am isolierten Rattendarm) etwa die 9- bis lOfache spasmolytische Wirksamkeit des Eupaverins, während sie etwa die gleiche cholinolytische Wirkungsstärke und -dauer hatten wie Atropinsulfat (am isolierten Meerschweinchendarm). Diese Kombination einer starken und lang anhaltenden cholinolytischen Wirkung mit einer starken spasmolytischen Wirkungskomponente, die bei den meisten bekannten Cholinolytica nur schwach ausgeprägt oder nicht vorhanden ist, wird als besonderer Vorteil einiger . der . erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen angesehen. Weiterhin werden die Stoffe im Gegensatz zu Cholinolytica mit quartärem Stickstoff und zu Eupaverin gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 4,4-Diphenylcyclohexylamine der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (in den Formeln II bis VI haben R¹ bis R³ die vorstehend angegebene Bedeutung, die Phenylgruppen in 4-Stellung können wie vorstehend angegeben substituiert sein, und in 2,3-Stel- = N —NH

= N — N =

oder einen anderen reduktiv in die Gruppe N(R²)R³ überführbaren Rest und R' = einen R³ entsprechenden Alkyliden- oder Aralkylidenrest bedeutet oder ein Enamin der allgemeinen Formel III

HT

R² — N —R³

(die punktierte Linie bedeutet, daß sich in einer der damit bezeichneten Stellung eine Doppelbindung befindet) in an sich bekannter Weise, insbesondere katalytisch, in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, Kupfer-Chrom-Oxid, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren bei normalem Druck und Raumtempe-^ ratur oder erhöhtem Druck bis etwa 200 at und/oder erhöhter Temperatur bis etwa 200⁰C in Gegenwart eines Lösungsmittels hydriert, mit naszierendem Wasserstoff, kathodisch oder mittels komplexer Metallhydride, reduziert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

worin Y = H, OH; H, niederes Alkoxy; H, Hal oder = O und Hai = Cl, Br oder J bedeutet, in an

sich bekannter Weise mit einer Base der allgemeinen Formel· V

R² —NH-R³ V

oder mit eine solche Base abgebenden Mitteln, gegebenenfalls unter reduzierenden Bedingungen, vorteilhaft in Gegenwart von Platin oder Raney-Nickel, behandelt oder daß man in einer Verbindung mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen in funktionell abgewandelter Form enthält und/oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxyl- und/oder Aminogruppe bzw. -gruppen in üblicher Weise durch katalytisch^ Hydrierung, hydrolytisch, alkoholisch oder aminolytisch in Freiheit setztröder daß man eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel VI,

worin M = Li oder Mg-HaI bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel _;

H₂N-Z

worin Z = niederes Alkoxy oder Hai bedeutet, behandelt und daß man ein erhaltenes primäres oder sekundäres Amin der allgemeinen Formel I (R² = H) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit alkylierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls dieses wie auch die Alkylierungsprodukte in üblicher Weise mit einer Säure bzw. einem Alkylierungsmittel in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumsalze überführt.

Der Rest R¹ bedeutet neben Wasserstoff vorzugsweise Methyl oder Äthyl; er kann aber auch beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyljtertiäres Butyl oder Allyl bedeuten. Die Reste R² und R³ bedeuten vorzugsweise WasserstqfF_3iMethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sekundäres "Butyl, tertiäres Butyl; R³ ferner n-Amyl, Isoamyl, 2-Methylbutyl-(l), Pentyl-(2), Pentyl-(3), 3-Methylbutyl-(2), Neopentyl, tertiäres Amyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Allyl, Buten-(l)-yl-(3), Buten-(2)-yl-(l), Buten-(3)-yl-(l), Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Benzyl, ο-, m- oder p-Methylbenzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl-(l), 4-Phenylbutyl-(l), 4-Phenylbutyl-(2), p-Methoxybenzyl.

τ. -Als. substituierte Phenylreste im aromatischen Teil des Restes R³ seien vorzugsweise genannt: 3,4-Methylendioxyphenyl, o-, m- und p-Tolyl, o-, m- und p-Äthylphenyl, o-, m- und p-Methoxyphenyl, 2,3- und 3,4-Dimethoxyphenyl, o-, m- und p-Hydroxyphenyl und 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl.
. Als Acylgruppen im Rest X kommen grundsätzlich alle Acylgruppen in Frage, die reduktiv in den Rest R³ überführbar sind, in erster Linie Formyl, Acetyl, Propipnyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Capronyl, Önanthoyl, Caprylyl, Acryloyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl, Phenylacetyl, 2-Phenylpropionyl, 3-Phenylbutyryl.

R' bedeutet vorzugsweise Methylen, Äthyliden,

.5 Propyliden, Isopropyliden,Butyliden-(l),Butyliden-(2), Benzyliden, 2-Phenyläthyliden, 4-Phenyl-butyliden-(2).

Der Rest X kann grundsätzlich auch einen anderen

reduktiv in die Gruppe NR²R³ überführbaren Rest bedeuten, beispielsweise = NCl, NR²R³ -> O, eine

ίο. Azogruppe, N₃, NCO, NCS.

In den Substituenten Y und Z können als niedere Alkoxygruppen bevorzugt Methoxy und Äthoxy, ferner vor allem Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Isobutoxy vorkommen.

Die Amine der allgemeinen Formel I können durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III hergestellt werden.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen vor allem in Frage die entsprechenden Nitrocyclohexane wie l-Nitro-4,4-diphenylcyclohexan; Cyclohexanonoxime wie 4,4-Diphenyl-, 2-Methyl-4,4-diphenyl-, 2-Äthyl-4,4-diphenyl-, 2-Isopropyl-4,4-diphenyl-, 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexanonoxim; Imine, wie 1-Methylimino-, 1-Äthylimino-, 1-Propylimino-, 1-Isopropylimino-, 1-n-Butylimino-, 1-Isobutylimino-,· 1-sekundäres Butylimino-, 1-n-Amylimino-, 1-Isöamylimino-, 1-n-Hexylimino-, 1-n-Heptylimino-, 1-n-Octylimino-, 1-Allylimino-, 1-Cyclohexylimino-, l-Benzylimin_o-4,4-diphenylcyclohexan; 1-Methylen-

amino-, 1-Äthylidenamino-, 1-Propyliden-amino-, 1-Isopropylidenamino-, l-Butyliden-(l)-amino-, 1-Bu-. tyliden-(2)-amino-, 1-Isobutylidenamino-, 1-Benzylidenammo-, l-(2-Phenyläthylidenamino)-, l-(4-Phenylbutyliden-(2)-amino)-4,4-diphenylcyclohexan; Hydrazone wie 4,4-Diphenylcyclohexanon-p-sulfophenylhydrazon; Azine wie 4,4-Diphenylcyclohexanon-azin; Acylderivate wie 1-Formamido-, 1-Acetamidor, 1-Pror pionamido-, 1-Butyramido-, 1-Isobutyrarnido-, 1-Valeramido-, 1-Isovaleramido-, 1-Capronamido-, 1-Önanthamido-, 1-Caprylamido-, 1-Acrylamido-, 1-Benzamido-, 1-p-Methoxybenzamido-, 1-Phenylacetamido-. l-(2-Phenylpropionamido)-j l-(3-Phenylbutyramido)-, 1 - N - Methylacetamido-, 1 - N - Äthyl - propionamido-4,4-diphenylcyclohexan.

_; Ferner sind geeignet die 2,3-Dehydroderivate vorstehender Verbindungen wie 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on-oxim, 4,4-Diphenyl-6-n-butylcyclohexen-(2)-on-oxim, l-Isopropyl-imino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2), 1-sekundäres Butylimino-4,4-diphenylcyclohexen-(2), l-Benzylidenamino-4,4-diphenylcyclohexen-(2), l-Acetamido-4,4-diphenylcyclohexen-(2), l-Cyclohexylimino-4,4-diphenylcycIohexen-(2).

Als Enamine:. der allgemeinen Formel III können vorzugsweise verwendet werden: 1-Dimethylamino-, 1-Diäthylamino-, 1-Methyläthylamino-, 1-Methyl-isopropylamino-, 2-Methyl-sekundäres butylamino-,

l-Pyrrolidino-4,4-diphenylcyclohexen-(l). 1

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder III

kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I über^ geführt werden. Als Katalysatoren kommen die üblichen, vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren, aber; auch Kupfer-Chrom-Oxid- sowie Nickel- und Kobaltkatalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoreri können beispielsweise als Trägerkatalysatoren (z. B.; Palladium auf Kohle), als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren, (z. B. Platin-Mohr) vorliegen. .Nickel- und Kobalt-

5 6

katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, weise Natriumdithionit in alkalischer oder ammonia-Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger kalischer Lösung; Eisen(n)-hydroxid;Zinn(II)-chlorid; eingesetzt. Je nach der Konstitution der Ausgangs- Schwefelwasserstoff, Hydrogensulfide, Sulfide und verbindungen wird die Hydrierung bei normalem Polysulfide; Hydrazin.

Druck und Raumtemperatur oder unter erhöhtem 6 Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden,

Druck (bis etwa 200 at) und/oder erhöhter Tempe- je nachdem, welches der genannten Ausgangsmateri-

ratur (bis etwa 200⁰C) durchgeführt. Die Hydrierung alien gewählt wird, alle üblichen in Frage, wie sie

erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, Vorzugs- beispielsweise beschrieben sind in H ο u b e n— We y 1,

weise Methanol, Äthanol, Isopropanol, von tertiärem Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, 1957

Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, ίο (nachstehend als »Η ο u b e η—We y 1« bezeichnet),

Wasser, Essigsäure, einer wäßrigen Mineralsäure oder Bd. 11/1, Stickstoffverbindungen II, S. 341 bis 731.

Alkalilauge oder Gemischen der genannten Lösungs- Es ist natürlich möglich, daß bei der Reduktion

mittel, wobei man jedoch die Konstitution der Aus- andere im Molekül gegebenenfalls vorhandene Grup-

gangsverbindungen berücksichtigen muß. Man kann p=n gleichfalls reduziert werden. So gelingt es bei-

demnach grundsätzlich in saurem, neutralem oder 15 spielsweise leicht, in den Ausgangsverbindungen

basischem Bereich arbeiten. Für solche Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen in 2,3-

der allgemeinen Formel II, die eine C — N-Doppel- Stellung gleichzeitig zu hydrieren. Wird eine gleich-

bindung enthalten, zieht man eine Reaktion in zeitige Reduktion solcher Doppelbindungen bzw.

neutralem oder basischem Medium vor. _ Gruppen nicht gewünscht, so können entweder

Allgemein anwendbar ist als Reduktionsmethode 20 chemische Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumferner die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff. hydrid oder naszierender Wasserstoff, deren spezi-Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung fische Wirkungsweise bekannt ist, verwendet werden, von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So oder aber man führt partielle kataly ti sehe Hydrierungen kann man z. B. ein Gemisch von Zink mit Säure unter den aus der Literatur bekannten Bedingungen oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder 25 durch.

Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Es ist ferner möglich, eine Verbindung der allge-

Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium meinen Formel IV durch Behandeln mit einer Base

oder einem anderen-Alkalimetall in Äthanol, Iso- der allgemeinen Formel V oder mit Mitteln, die

propanol oder Butanol; insbesondere Amine der unter den Reaktionsbedingungen eine solche Base

allgemeinen Formell mit einer Doppelbindung in 30 abgeben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I

2,3-Stillung können vorteilhaft so hergestellt werden. zu überführen. Als Ausgangsverbindungen der allge-

Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung meinen Formel IV für diese Ausführungsform der

in alkalisch-wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Erfindung sind vorzugsweise geeignet: 4,4-Diphenyl-

Zusatz von Alkohol, verwenden. Auch Natrium- oder cyclohexanol, 4,4-Diphenylcyclohexylchlorid und

Aluminiumamalgam in wäßrig-alkoholischer oder 35 -bromid, 4,4-Diphenylcyclohexanon sowie 4,4-Di-

wäßriger Lösung sind zur Erzeugung des naszierenden phenylcyclohexen-(2)-ol, 4,4-Diphenylcyelohexen-(2)-

Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in yl-chlorid und -bromid und 4,4-Diphenylcyclo-

heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man hexen-(2)-on. ;

zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Als Basen der allgemeinen Formel V sind in erster

Toluolphase verwendet. Die angewandten Reaktions- 4° Linie geeignet: Ammoniak, Methyl-, Äthyl-, Propyl-,

temperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sekundäres Butyl-,

dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. tertiäres Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Isohexyl-,

Vorteilhaft beendet man die Umsetzung durch Kochen Heptyl-, Octyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,

des Reaktionsgemisches. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-,

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II 45 1-Phenyläthyl-, Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-,

können auch durch kathodische Reduktion in Amine Methylpropyl-, Methylisopropyl-, Methyl-n-butyl-,

der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Dafür Methylisobutyl-, Methyl-sekundäres-Butylamin und

verwendet man eine wäßrig-saure Reaktionslösung, Pyrrolidin.

die gegebenenfalls noch ein weiteres Lösungsmittel, Als Base abgebende Mittel kommen vor allem die

wie Eisessig oder Alkohol, enthält und reduziert an 50 entsprechenden Salze, z. B. die Carbonate, Bicarbonate

einer Blei-, Kupfer-, Nickel- oder Kohleelektrode. oder Carbaminate in Frage. Die Umsetzung kann in

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels

Metallhydride, vor allem Lithiumaluminiumhydrid, erfolgen. Man kann z. B. niedere aliphatische Alko-

ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Alu- hole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder

miniumchlorid oder von Lithiumbromid, zur An- 55 niedere aliphatische Ketone, wie Aceton oder Butanon,

Wendung kommen. Als Ausgangsmaterial für diese oder Benzol, Toluol, Acetonitril oder Gemische der-

Reduktionsmethode sind insbesondere Schiffsche selben als Lösungsmittel verwenden. Bei der Auswahl

Basen (allgemeine Formel II, X = = N — R³ oder des Lösungsmittels muß man natürlich die Struktur

H, N = R') sowie Acylamine geeignet. Die Reak- der Apsgangsverbindungen berücksichtigen; beispiels-

tionsbedingungen sind die üblichen; man arbeitet 60 weise ist für die Umsetzungen der Verbindungen der

zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungs- allgemeinen Formel IV (Y = H, OH bzw. O) die

mittels, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol- Verwendung von Alkoholen bzw. Ketonen als Lo-.

dimethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch sungsmittel wegen der Möglichkeit von Nebenreaktio-

Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende geführt. nen weniger günstig. Je nach der Konstitution der

Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann 65 Ausgangsverbindungen kann man in verschiedenen

auf übliche Art, z. B. mit einer wäßrigen Ammonium- Temperaturbereichen arbeiten, z. B. bei Raumtempe-

chloridlösung erfolgen. ratur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten

Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispiels- Lösungsmittels. Es ist möglich, die Reaktion auch in

einem Überschuß der Base der allgemeinen Formel V als Lösungsmittel vorzunehmen. Man kann zur schnelleren Abwicklung der Umsetzung unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur arbeiten, wobei man vorteilhaft die Base der allgemeinen Formel V im Überschuß anwendet. Diese Arbeitsweise ist besonders empfehlenswert, wenn man Alkohole der allgemeinen Formel IV (Y = H, OH) als Ausgangsverbindungen benutzt; hierbei setzt man vorteilhaft Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium zu und erhitzt in einem Druckgefäß auf vorzugsweise 130 bis 220°C. Für die Reaktion kommsn allgemein die in Houben—Weyl, Bd. 11/1, S. 24 bis 189, angegebenen Methoden in Frage.

Es ist auch möglich, die Aminierung unter reduzierenden Bedingungen durchzuführen. Beispielsweise kann man 4,4-Diphenylcyclohexanone oder deren 2,3-Dehydroderivate in Gegenwart einer Base der allgemeinen Formel V hydrieren, wobei man als Katalysatoren vorzugsweise Platin oder Raney-Nickel verwendet und unter den in H ο u b e n— Weyl, Bd. 11/1, S. 611 bis 618 und 627 bis 632, beschriebenen Bedingungen arbeitet.

Eine Umsetzung der Ketone (allgemeine Formel IV, Y = O) zu den Aminen der allgemeinen Formel I gelingt weiterhin mit Aminen und Ameisensäure bzw. entsprechenden Ammoniumformiaten oder Formamiden unter den Bedingungen der Leuckart-Wallach-Reaktion (vgl. zum Beispiel Organic Reactions, Bd. V, 1949, S. 301 bis 330).

Ferner kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man in einer Verbindung mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, die im Rest R³ eine (bzw. mehrere) funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe (bzw. -gruppen) enthält und/ oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxyl- und/oder die Aminogruppe bzw. -gruppen in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung, hydrolytisch, alkoholytisch oder aminolytisch in Freiheit setzt.

Unter funktionell abgewandelten Hydroxylgruppen sind beispielsweise, zu verstehen: Acyloxy- oder sonstige Estergruppen, wie Chlor oder Brom, Alkoxy- oder Benzyloxygruppen. Die funktionell abgewandelten Aminogruppen können z. B. acyliert sein oder als N-Arylsulfonyl-, N-Benzal-, N-Benzyl-, N-Carbobenzoxy- oder N-Nitrosoderivate vorliegen. Im einzelnen kann man dabei vorzugsweise folgende Ausgangsverbindungen einsetzen: 1-Acetamido-, 1-Benzolsulfonamido-, 1-Benzylidenamino-, 1-Benzylamino-, 1 - Carbobenzoxyamino-, 1-Nitrosamino-, 1-Phthalimido-4,4-diphenylcyclohexan. Die Aminogruppe kann auch in Form einer Isocyanatgruppe abgewandelt sein, wobei die 4,4-Diphenylcyclohexylisocyanate auch intermediär bei einem Hofmann-, Curtius-, Lossen- oder Schmidt-Abbau von 4,4-Diphenylcyclohexancarbonsäureamiden entstehen können.

Eine Hydrierung erfolgt mit katalytisch erregtem Wasserstoff unter den oben angegebenen Bedingungen. Ferner kann man die Ausgangsverbindungen einer Hydrolyse unterwerfen, wodurch die Hydroxyl- und/ oder Aminogruppe(n) in Freiheit gesetzt werden. Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig in wäßrig-alkalischem Medium bei Siedetemperatur der Reaktionslösung. Geeignete Säuren sind vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, geeignete Basen sind vor allem Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Hydrolysebedingungen müssen erheblich drastischer sein, wenn man eine hydrolytische Spaltung von Äthergruppen erreichen will. In diesem Fall arbeitet man vorteilhaft mit einer konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoffsäurelösung und führt die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durch. Ferner kann man zur Ätherspaltung Aluminiumchlorid oder -bromid, Bortribromid, Diphenylphosphin in Gegenwart von Butyllithium oder Natriumamid in flüssigem

ίο Ammoniak verwenden. Eine acylierte Aminogruppe eines Amins der allgemeinen Formel I kann man auch alkoholytisch in Freiheit setzen, indem man eine solche Verbindung mit einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff behandelt, oder aminolytisch, indem man .die Ausgangsverbindungen im Autoklav mit Ammoniak oder einem Amin, beispielsweise Methyl- oder Äthylamin, behandelt. Das verwendete Amin bzw. das zur Anwendung gelangende Ammoniak dienen dabei gleichzeitig als

Lösungsmittel und werden in großem Überschuß zur Anwendung gebracht. Man arbeitet bei Reaktionstemperaturen bis zu etwa 25O⁰C. Zur Spaltung von Acylaminen kann man beispielsweise die in H 0 uben —Weyl, Bd. 11/1, S. 926 bis 936, 939 bis bis 948, beschriebenen Methoden benutzen.

Ferner gelingt es, metallorganische Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Hydroxylaminderivaten der allgemeinen Formel H₂N — Z zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umzusetzen. Als metallorganische Verbindungen verwendet man vorzugsweise 4,4-Diphenylcyclohexyl-lithium oder 4,4-Diphenylcyclohexylmagnesiumchlorid oder -bromid, welche in üblicher Weise aus den entsprechenden 4,4-Diphenylcyclohexylhalogeniden erhältlich sind. Als Hydroxyl-

aminderivate seien aufgeführt O-Methyl- und O-Äthylhydroxylamin oder Chloramin. Diese Umsetzungen können unter Bedingungen erfolgen, wie sie in Houben —Weyl, a.a.O., S. 807/808, beschrieben sind.

Es ist ferner möglich, gegebenenfalls erhaltene primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel I (R³ = H) mit alkylierenden Mitteln zu behandeln.

Als alkylierende Mittel sind vorzugsweise zu verstehen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester anorganischer Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischerSulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Man kann ferner mit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung von Aldehyd- · Ammoniak-Verbindungen oder Schiffschen Basen kondensieren und diese anschließend entweder wie oben angegeben hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und hydrolysieren. Die Alkylierung der A.minogruppe kann z. B. durch Kondensation mit Benzaldehyd zur Schiffschen Base und Behandlung des Kondensationsproduktes mit Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid oder mit Dimethylsulfat, erreicht werden. Hierbei entsteht zunächst das quartäre Salz der Schiffschen Base, das nachfolgend, z. B.

durch Behandeln mit wäßrigem Äthanol oder mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, in das sekundäre Amin übergeführt wird. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn man ein Amin der allgemeinen Formel I (R³ = H) mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel I (R³ = H) mit einem Alkohol in Gegenwart von Raney-Nickel sowie seine Acylierung

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und darauffolgende Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, können mit gutem Erfolg durchgeführt werden.

Ganz allgemein kann man nach den in H ο u b e η— W e y 1, Bd. 11/1, für die Alkylierung primärer bzw. sekundärer Amine angegebenen Methoden arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische, acyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasische Carbon- oder Sulfonsäuren in Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /5-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- oder -disulfonsäuren.

Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden, können Amine der allgemeinen Formel I ferner in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Die freien Basen der allgemeinen Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen, wie Natrium- bzw. Kaliumhydroxid oder Natrium- bzw. Kaliumcarbonat, erhalten werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ nicht H bedeutet, besitzen zwei asymmetrisehe Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer Synthese in zwei racemischen Formen (eis- und trans-Form) erhalten. Je nach den verwendeten Herstellungsverfahren überwiegt die eine oder die andere dieser Formen. In vielen Fällen wird zweckmäßigerweise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert. In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Trennung in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Destillation, Kristallisation der freien Basen oder geeigneter Salze, Chromatographie oder durch kombinierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. Jedes dieser Racemate läßt sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, in seine optisch aktiven Komponenten spalten. Eine solche Spaltung kann ganz allgemein nach den in Houben — Weyl, Bd. 4/2, 4. Auflage, 1955, S. 513 bis 519, angegebenen Methoden erfolgen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind teilweise bekannt, teilweise kann man sie nach in der Literatur beschriebenen Methoden herstellen.

Kondensation von Diphenylacetaldehyden mit Methylvinylketon führt zu 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-onen. Diese können zu den entsprechenden Cyclohexanonen (allgemeine Formel IV, Y = O) oder Cyclohexanolen (allgemeine Formel IV, Y = H, OH) reduziert werden, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Aus den Cyclohexanonen kann man herstellen: mit Hydroxylamin die Oxime (allgemeine Formel ΙΓ, X = NOH), mit Aminen die Schiffschen Basen (allgemeine Formel II, X = NR³) oder die Enamine der allgemeinen Formel III, mit Hydrazinen die entsprechenden Hydrazone und Azine. Die Cyclohexanole können durch Verätherung in die Äther (allgemeine Formel IV, Y = H, niederes Alkoxy), durch Umsetzung mit Chlor- oder Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylchlorid oder anderen anorganischen Säurehalogeniden in die Cyclohexylhalogenide (allgemeine Formel IV, Y = H, Hai) umgewandelt werden. Aus den Cyclohexylhalogeniden kann man herstellen: mit Magnesium oder Lithium die entsprechenden metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI, mit Silbernitrit die Nitroverbindungen (allgemeine Formel II, X = H, NO₂), mit Phthalimidkalium die l-Phthalimido-4,4-diphenylcyclohexane. Analog sind die 2,3-Dehydroderivate dieser Verbindungen zugänglich; die Cyclohexen-(2)-öle (allgemeine Formel IV, Y = Η,ΟΗ; Doppelbindung in 2,3-Stellung) kann man aus den Cyclohexen-(2)-onen durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.

Es ist auch möglich, diese Ausgangsstoffe nur in situ zu erzeugen. So kann man durch Erhitzen von Ketonen (allgemeine Formel IV, Y = O) mit primären Aminen im Autoklav auf vorzugsweise 150 bis 250⁰C die Schiffschen Basen (allgemeine Formel II, X = NR³) herstellen, die anschließend im gleichen Gefäß nach Zusatz eines Katalysators zu den Aminen der allgemeinen Formel I hydriert werden.

Ketone der allgemeinen Formel IV (Y = O), in denen R¹ Φ H ist, können durch Alkylierung von Enaminen der allgemeinen Formel III (R¹ = H, R² und R³ Φ H) hergestellt werden. Man kann sie ferner erhalten durch Umsetzung der Ketone der allgemeinen Formel IV (Y = O, R = H) mit primären Aminen, beispielsweise mit Cyclohexylamin, zu Schiffschen Basen und Umsetzung dieser Schiffschen Basen mit einer Grignard-Verbindung, beispielsweise Äthylmagnesiumbromid; dabei erhält man unter Abspaltung von Kohlenwasserstoff (beispielsweise Äthan) N-metallierte Enamine, die mit Alkylierungsmitteln (z. B. Alkylhalogeniden oder -sulfaten) in die in 2-Stellung alkylierten Schiffschen Basen übergehen; diese werden mit Säure zu den gewünschten Ketonen der allgemeinen Formel IV (Y = O, R¹ = H) hydrolysiert.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline oder Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen, zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewandt werden.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in

Dosierungen zwischen 2 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.

In der nachstehenden Tabelle sind die spasmolytischen (bezogen auf Eupaverin = 100, ermittelt am isolierten Rattendarm) und die cholinolytischen Wirksamkeiten (bezogen auf Atropinsulfat = 100, ermittelt am isolierten Meerschweinchendünndarm) erfindungsgemäß hergestellter Verfahrensprodukte aufgeführt.

Beispiel 1

	Wirkung	cholino-
4,4-Diphenylcyclohexane	spasmo-	lytisch
(Hydrochloride,	lytisch	ι auf
falls nicht anders vermerkt	bezogei	Atropin
	Eupaverin	sulfat = 100
	= 100
l-(N-Methyl-N-sekundäres-		25
Butylamino)-	1130
l-(N-Methyl-N-isopropyl-		16
amino)-, Chlormethylat	850
l-(N-Methyl-N-sekundäies-
Butylamino)-,		20
Brommethylat	600
1-n-Hexylamino-	530	18
1-sekundäres-Butylamino-	430
1 - [2 - (3,4 - Methylendioxy-
phenyl)-propylamino]-..	350	25
1-Pyrrolidino-	290
l-Pyrrolidino-2-allyl-	290
l-Amino-2-n-butyl-	280
1-n-Butylamino-	270
l-Cyclohexylamino-	260
l-Dimethylamino-2-n-butyl-	250	50
1-Äthylamino-	240
1 - (N - Methyl - N - isopropyl-
amino)-2-dehydro- ....	240
l-Isopropylamino-2-methyl-	240
l-(N-Methyl-N-cyclohexyl-
aminoV	230
1-n-Octylamino-	230	10
1-n-Propylamino-	230
1 - [2 - (3 - Hydroxy - 4 - meth-
oxyphenyl)-äthylamino]-,
Äthansulfonat	230
l-Dimethylamino-2-methyl-
(»α-Isomeres«)	230
l-(2-p-Toluyläthylamino),
Methansulfonat	210
1-Dimethylamino-
2-n-propyl-	210	12
1-Amino- . . .	190
l-Dimethylamino-2-methyl-
(»/?-Isomeres«)	180
l-[2-Phenylbutyl-(l)]-amino-	170
l-Amino-2-äthyl-
(»a-Isomeres«)	170
l-Isopropylamino-2-allyl-	170
1-Isobutylamino-	160
l-Allylamino-2-dehydro-..	150
l-Amino-2-n-propyl-	150	18
1-Dimethylamino-	140
4,4 - Bis - ρ - tolylcyclohexane
(Hydrochloride)
1-Isopropylamino-
2-methyl-	170
1-Isopropylamino-	120
l-(N-Methyl-N-iso-
propylamino)-	120

2 g Kaliumhydroxid und 7,5 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on-oxim (F. 142⁰C) werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g Raney-Nickel bei 50⁰C und 6 at hydriert. Nach Aufnahme der 3 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab, säuert das Gemisch mit verdünnter Salzsäure an, dampft es ein und kristallisiert ίο den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 6,2 g 4,4 - Diphenylcyclohexylamin - hydrochlorid vom F. 26O⁰C.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

12,4 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on und 5 g Kalium-

hydroxid werden in 50 ml Äthanol gelöst. Man gibt

5 g Hydroxylaminhydrochlorid zu, kocht die Mischung

6 Stunden, saugt ab und dampft ein. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherlösung mit Magnesiumsulfat, dampft ein und kristallisiert das zurückbleibende Oxim aus Äthanol um.

Beispiel 2

43,4 g 4,4-Diphenylcyclohexanon-oxim (F. 16O⁰C) werden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 11,5 g Kaliumhydroxid und 10 g Raney-Nickel bei 10 at und 50 bis 6O⁰C hydriert. Nach etwa 6 Stunden ist die 2 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen. Man saugt den Katalysator ab, destilliert das Methanol ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Diphenylcyclohexylamin siedet bei 160 bis 165°C/0,05 mm Hg und schmilzt bei 100° C. Man erhält 33 g reine Base.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 49 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on werden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 g 5 %ig^em Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen und der Katalysator heiß abfiltriert. Nach Abdestillieren des Methanols bis auf etwa 100 ml kühlt man und saugt nach kurzem Stehen ab. Man erhält 48 g 4,4-Diphenylcyclohexanon vom

F. 100°C, die man mit 100 ml Äthanol, 100 ml Pyridin und 36 g Hydroxylamin-hydrochlorid mischt und 5 Stunden kocht. Anschließend dampft man das Gemisch im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Das zurückbleibende Oxim kristallisiert man aus Äthanol um.

B e i s ρ i el 3

3 g 4,4-Diphenylcyclohexylamin-hydrochlorid, 5 ml Ameisensäure, 0,7 g Natriumf ormiat und 4 ml 40volumprozentige Formaldehydlösung werden gemischt und 3 Stunden auf 6O⁰C und danach 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Anschließend wird mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemischt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des Äthers fällt man das l-Dimethylamino-4,4-diphenylcyclohexan-hydro-

chlorid mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert es aus Äthanol um; man erhält 2,6 g vom F. 248⁰C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5 g 4,4-Diphenylcyclohexylamin in 50 ml Benzol wird mit 3 g Benzaldehyd am Wasserabscheider gekocht, bis kein Wasser mehr übergeht (etwa 2 Stunden). Man schüttelt die erhaltene benzolische Lösung der Schiffschen Base zusammen mit 10 g Methyljodid 12 Stunden bei 150⁰C im Bombenrohr und destilliert danach das Benzol und das überschüssige Methyljodid ab. Den Rückstand kocht man 10 Minuten in 90 %'g^em Äthanol, destilliert den Alkohol ab, nimmt in verdünnter Salzsäure auf und extrahiert den abgespaltenen Benzaldehyd mit Äther. Die saure wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung wird das zurückbleibende 1 - Methylamino-4,4-diphenylcyclohexan bei 151 bis 152°C/0,04mm destilliert. Ausbeute 3,5 g Hydrochlorid, F. 266 bis 268°C.

Beispiel 5

5 g 4,4-Diphenylcyclohexylamin werden zusammen mit 2,2 g Triäthylamin in 50 ml absolutem Benzol gelöst. In die Lösung tropft man unter Rühren 1,6 g Acetylchlorid in 20 ml absolutem Benzol ein. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei von 20 auf 40⁰C an. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und schüttelt mit verdünnter Salzsäure aus. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren zu 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man kocht noch 2 Stunden, gibt dann unter Kühlen und Rühren langsam verdünnte Salzsäure zu und destilliert das Tetrahydrofuran ab. Die zurückbleibende saure wäßrige Lösung wäscht man mit Äther, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformauszug wird getrocknet und eingedampft, das zurückbleibende l-Äthylamino-4,4-diphenyl-cyclohexan wird bei 160 bis 162°C/0,05mm Hg destilliert; Ausbeute 4 g Hydrochlorid, F. 237 bis 238° C (aus Alkohol—Äther).

Analog sind erhältlich:

l-Propylamino^^-diphenylcyclohexan, Kp. 162 bis 164°C/0,05 mm Hg; Hydrochlorid, F. 210°C

(aus Äthanol);
l-n-Butylamino-4,4-diphenylcyclohexan, Kp. 168 bis 170°C/0,05mm Hg; Hydrochlorid-hemi-

hydrat, F. HO⁰C (aus Äthanol);
l-n-Hexylamino-4,4-diphenylcyclohexan, Kp. 178 bis 179°C/0,05 mm Hg; Hydrochlorid, F. 120°

(aus Äthanol);
l-n-Octylamino^^-diphenylcyclohexan, Kp. 190 bis 193°C/0,05mm Hg; Hydrochlorid, F. 128

bis 13O⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 6

5 g 4,4-Diphenylcyclohexylamin werden zusammen mit 7 g Isobutyraldehyd in 100 ml Benzol 5 Stunden unter Wasserabscheidung gekocht. Danach wird das Benzol abdestilliert. Die zurückbleibende Schiffsche Base wird in 150 ml Methanol nach Zusatz von 0,5 g Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die einem Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen ist, filtriert man den Katalysator ab, säuert das Gemisch mit verdünnter Salzsäure an und entfernt das Methanol im Vakuum. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Ätherextraktes destilliert man das l-Isobutylamino-4,4-diphenylcyclohexan bei 171 bis 175°C/0,03 mm Hg; Hydrochlorid, F. 208 bis 209° C (aus Äthanol—Äther), ίο Ausbeute: 3,9 g.

Beispiel 7

20 g 4,4-Diphenylcyclohexan-(2)-on, 10 g Isopropylamin und 50 ml Tetrahydrofuran werden 10 Stunden im Bombenrohr bei 200⁰C geschüttelt. Anschließend wird die Mischung abgekühlt und das Tetrahydrofuran und das überschüssige Isopropylamin abdestilliert. Die zurückbleibende Schiffsche Base wird in Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der 2 Mol entsprechenden Menge Wasserstoff hydriert. Man arbeitet wie im Beispiel 6 auf. Man erhält 17 g l-Isopropylamino^^-diphenylcyclohexanvomKp. 164 bis 165°C/0,05mm Hg. Hydrochlorid, F. 23O⁰C

(aus Äthanol).

Analog sind erhältlich:

l-sekundäres-Butylamino^^-diphenylcyclohexan, Kp. 166 bis 167°C/0,05 mm Hg; Hydrochlorid, F. 170°C;

l-Cyclohexylamino-4,4-diphenylcyclohexan, Hydrochlorid, F. 264 bis 265° C (die Herstellung der Schiffschen Base erfolgte durch Kochen der Komponenten in Toluol am Wasserabscheider).

Beispiel 8

Man löst 10 g 4,4-Diphenylcyclohexanol (F. 138° C) in 40 ml Isopropylamin und schüttelt die Lösung nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel 15 Stunden bei 16O⁰C im Bombenrohr. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators destilliert man das überschüssige Isopropylamin ab, arbeitet das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 6 auf und erhält l-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan vom Kp. 165 bis 175°C/O,O5mm Hg. Hydrochlorid, F. 23O⁰C (aus Äthanol). Ausbeute: 4,1 g.

Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Hydrierung von 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on an Platinoxid in Methanol bis zur Aufnahme einer 2 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge. Ausbeute praktisch quantitativ.

Beispiel 9

84 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on und 35 g Isopropylamiri werden in 700 ml Methanol im Autoklav 5 Stunden auf 200° C erhitzt. Anschließend läßt man das Gemisch abkühlen, gibt nach Öffnen des Autoklavs 20 g methanolfeuchtes Raney-Nickel zu und hydriert dann bei 100 at und 79° C. Nach etwa einer Stunde ist die 2 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen. Man arbeitet wie im Beispiel 6 auf und erhält 67 g l-Isopropylamino^^-diphenylcyclohexan-hydrochlorid, F. 23O⁰C (aus Äthanol). Als Nebenprodukt werden 4,6 g 4,4-Diphenylcyclohexanol gewonnen.

Beispiel 10

7 g l-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan werden in 40 ml Ameisensäure gelöst. Man gibt 6 g

40volumprozentige Formaldehydlösung hinzu und erhitzt das Gemisch 3 Stunden auf 6O⁰C und 12 Stunden auf 100° C. Anschließend dampft man es im Vakuum ein, nimmt mit Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch und äthert aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung erhält man 5,5 g

1 - (N - Methyl - N - isopropylamino) -4,4- diphenylcyclohexan vom Kp. 164 bis 165°C/0,05 mm Hg; Hydrochlorid, F. 214 bis 215⁰C (aus Äthanol).

Man löst 2,5 g l-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-diphenylcyclohexan in 50 ml Benzol und gibt zu der Lösung 9 g Methyljodid. Nach 3stündigem Kochen erhält man 3 g quartäres Jodid. Man suspendiert das Salz in 150 ml Wasser, setzt aus 17 g Silbernitrat frisch hergestelltes Silberchlorid zu und erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad. Anschließend saugt man ab, destilliert das Wasser im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol— Äther um. Man erhält 1,9 g N-(4,4-Diphenylcyclohexyl) - N,N - dimethyl - N - isopr opyl - ammoniumchlorid vom F. 245 ⁰C (Zersetzung).

Analog sind erhältlich:

l-(N-Methyl-N-sekundäres butylamino)-4,4-diphenylcyclohexan, Kp. 165 bis 167°C/0,05mm Hg; Hydrochlorid, F. 188 bis 190°C;

Brommethylat, durch 12stündiges Erhitzen der freien Base mit Methylbromid in Benzol auf 100° C im Bombenrohr, F. 208 bis 210⁰C (aus Äthanol);

l-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)-4,4-diphenylcyclohexan, Hydrochlorid, F. 234 bis 235⁰C (aus Äthanol—Äther);

Brommethylat, F. 215 bis 216°C (aus Äthanol).

Beispiel 11

Man löst 8,5 g4,4-Diphenyl-6-methylcyclohexen-(2)-on-oxim (F. 144 bis 145⁰C) in 150 ml Methanol und hydriert nach Zusatz von 1 g Kaliumhydroxid und

2 g Raney-Nickel bei 6 at und 60⁰C, bis die 3 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Nach 2 Stunden saugt man den Katalysator ab, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und destilliert das Methanol ab. Anschließend wäscht man die salzsaure Lösung mit Äther, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert die Base mit Äther. Nach Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung bleiben 7,5 g Base zurück, die man in 10 ml 5n-Salzsäure vorsichtig warm löst. Nach Abkühlen und mehrstündigem Stehen erhält man 3,1 g Hydrochlorid des einen Stereoisomeren (»α-Isomeres«) des 2-Methyl-4,4-diphenylcyclohexylamins vom F. 255 bis 256⁰C (aus Äthanol).

, Die Mutterlauge des Hydrochloride wird mit Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die Base wird an einer Kieselgelsäule mit 98 % Benzol und 2°/o Triäthylamin als Lösungsmittel chromatographiert. Man erhält zunächst noch 0,9 g des oben beschriebenen «-Isomeren. Als zweite Fraktion wird das ß-Isomere erhalten. Die /3-Base wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt; F. 214 bis 215⁰C (aus Äthanol). Ausbeute 3,5 g.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Man löst 24 g l-Cyclohexylimino-4,4-diphenylcyclohexen-(2) (erhalten durch Kochen von 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on und Cyclohexylamin in Toluol bis zum Ende der Wasserabspaltung) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und gibt diese Lösung zu einer aus 3 g Magnesium und 13,5 g Äthylbromid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran bereiteten Äthylmagnesiumbromidlösung. Die Mischung wird 18 Stunden gekocht, anschließend mit 25 g Methyljodid versetzt und nochmals 18 Stunden gekocht. Danach kühlt man ab, tropft 150 ml 10%ig^e Salzsäure zu, kocht weitere

2 Stunden und destilliert das Tetrahydrofuran ab. Die zurückbleibende saure wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung erhält man

ίο nach Trocknen und Eindampfen 13 g 4,4-Diphenyl-6-methylcyclohexen-(2)-on vom F. 94 ⁰C (aus Äthanol); Kp. 162 bis 165°C/0,05 mm Hg.

10 g 4,4-Diphenyl-6-methylcyclohexen-(2)-on werden zusammen mit 8,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid

und 60 ml Pyridin in 200 ml Äthanol 5 Stunden gekocht. Danach destilliert man die Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Eindampfen 8,5 g Oxim.

Beispiel 12

31 g 4,4-Diphenyl-6-methylcyclohexen-(2)-on werden in 400 ml Methanol bei Gegenwart von 5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der 1 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge wird heiß vom Katalysator abgesaugt. Nach Abdestillieren des Methanols erhält man 30 g 2-Methyl-4,4-diphenylcyclohexanon vom F. 99 bis 100°C, das man nach der im Beispiel 12 beschriebenen Methode in das Oxim (26,5 g; F. 154 bis 155°C) und weiter wie im Beispiel 12 in die stereoisomeren 2-Methyl-4,4-diphenylcyclohexylamin-hydrochloride (α-Isomeres 11,5 g; /5-Isomeres 9,8 g) überführt.

Das Ausgangsprodukt ist auch wie folgt erhältlich: 20 g 4,4-Diphenylcyclohexanon und 20 g Cyclohexylamin werden in 100 ml Toluol so lange an einem Wasserabscheider gekocht, bis die Wasserabspaltung beendet ist. Danach werden Toluol und überschüssiges Cyclohexylamin im Vakuum entfernt und die erhaltene Schiffsche Base nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode methyliert.

Beispiel 13

3 g 2-Methyl-4,4-diphenylcyclohexylamin-hydrochlorid (α-Isomeres) werden in 50 ml Ameisensäure gelöst. Nach Zugabe von 0,7 g Natriumformiat und

3 ml 40volumprozentiger Formaldehydlösung erhitzt man 1 Stunde auf 6O⁰C und anschließend 5 Stunden auf 100⁰C. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3.

Man erhält 2,8 g l-Dimethylamino-2-methyl-4,4-diphenylcyclohexanhydrochlorid (α-Isomeres) vom

F. 230 bis 231° C (aus Äthanol).

Analog erhält man aus 3 g des /J-Isomeren des 2 - Methyl - 4,4 - diphenylcyclohexylamin - hydrochlorids 2,7 g l-Dimethylamino-2-methyl-4,4-diphenylcyclohexan-hydrochlorid (/J-Isomeres) vom F. 26O⁰C.

Beispiel 14

9,5 g 2-Methyl-4,4-diphenylcyclohexanon, 15 g Isopropylamin und 50 ml Toluol werden 10 Stunden bei 18O⁰C im Bombenrohr geschüttelt. Danach werden Toluol und überschüssiges Isopropylamin im Vakuum abdestilliert. Man löst die Schiffsche Base in 200 ml Methanol und hydriert sie nach Zusatz von 0,5 g Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach etwa 50 Minuten ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Man arbeitet wie im Beispiel 6

009 524/270

auf, überführt jedoch die rohe Base ohne zu destillieren in das Hydrochlorid. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4,7 g dünnschichtchromatographisch einheitliches 1 - Isopropylamino-2 - methyl - 4,4 - diphenylcyclohexan - hydrochlorid vom F. 198 bis 200⁰C.

Beispiel 15

Analog Beispiel 11 erhält man aus 12 g 4,4-Diphenyl-6-äthylcyclohexen-(2)-on-oxim [F. 168 bis 17O⁰C; erhalten durch Umsetzung von 1-Cyclohexylimino-4,4-diphenylcyclohexen-(2) mit Äthylmagnesiumbromid sowie Äthyljodid und Oximierung des so hergestellten 4,4-Diphenyl-6-äthylcyclohexen-(2)-ons (Kp. 165 bis 170°C/0,05 mm) analog Beispiel 11] 9,5 g 2-Äthyl-4,4-diphenylcyclohexylamin (Gemisch aus dem <x- und dem /S-Isomeren) vom Kp. 164 bis 166°C/0,03mm Hg. Hydrochlorid F. 245⁰C (besteht zu etwa gleichen Teilen aus den beiden Isomeren).

Kristallisiert man das Hydrochloridgemisch aus 60 ml Wasser um, darm erhält man 4 g Hydrochlorid des α-Isomeren vom F. 275⁰C. Durch Chromatographie des Mutterlaugenrückstandes an Lieselsäuregel mit Benzol—Triäthylamin (95,5) kann man 3 g der /9-Base erhalten; Pikrat, F. 216 bis 218⁰C (Zersetzung; aus Äthanol).

Analog kann man herstellen: 4,4-Diphenyl-6-isopropylcyclohexen-(2)-on (Kp. 165 bis 170°C/0,05mm Hg) und daraus über das Oxim 2-Isopropyl-4,4-diphenylcyclohexylamin; Hydrochlorid F. 300° C (aus Äthanol; sterisch einheitlich); 4,4-Diphenyl-6-propylcyclohexen-(2)-on (Kp. 180 bis 185°C/0,05mm Hg) und ■ daraus 2-Propyl-4,4-diphenylcyclohexylamin; Hydrochlorid; F. 264 bis 265⁰C (aus Äthanol; sterisch einheitlich); 4,4-Diphenyl-6-n-butylcyclohexen-(2)-on (Kp. 185 bis 188°C/0,05 mm Hg) und daraus2-n-Butyl-4-4-diphenylcyclohexylamin; Hydrochlorid, F. 217 bis 218⁰C (aus Äthanol, sterisch einheitlich).

Beispiel 16

4 g 2 - Äthyl - 4,4 - diphenylcyclohexylamin - hydrochlorid (α-Isomeres) werden nach der im Beispiel 13 beschriebenen Methode am Stickstoff zweifach methyliert. Man erhält 3,5 g l-Dimethylamino-2-äthyl-4,4-diphenylcyclohexan-hydrochlorid (α-Isomeres) vom F. 244 bis 245 ⁰C.

Analog sind aus den entsprechenden Cyclohexylaminen herstellbar:

l-Dimethylamino-2-äthyl-4,4-diphenylcyclohexan (/3-Isomeres), Hydrochlorid, F. 235°C;

1 - Dimethy lamino - 2 - η - propyl - 4,4 - dipheny lcyclohexan-hydrochlorid, F. 243⁰C;

1 - Dimethylamine - 2 - η - butyl - 4,4 - dipheny Icyclohexan-hydrochlorid, F. 230°C.

Beispiel 17

Man löst 18,3 g l^:Isopropylimino-4,4-diphenylcyclohexen-(2) (Kp. 156 bis 158°C/0,05mm Hg; erhalten wie im Beispiel 7) in 100 ml absolutem Äther und tropft die Lösung zu 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Äther. Danach kocht man die Mischung 5 Stunden und versetzt vorsichtig mit Wasser. Nach Zugabe von Natronlauge extrahiert man mit Äther, trocknet die Ätherlösung mit Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15,3 g 1-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexen-(2)-hydrochlorid vom F. 258 bis 259⁰C.

B e i s pi el 18

3,5 g l-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexen-(2)-hydrochlorid, 20 ml Ameisensäure, 1,3 g Natriumformiat und 5 ml 40volumprozentige Formaldehydlösung werden wie im Beispiel 13 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,2 g 1-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-diphenylcyclohexen-(2)-hydro- chlorid vom F. 244 bis 245° C (aus Äthanol).

Beispiel 19

!5 10 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on, 5,6 g Pyrrolidin und 50 ml Tetrahydrofuran werden 12 Stunden bei 160° C im Bombenrohr geschüttelt. Nach dem Abkühlen dampft man ein, löst den Rückstand in 200 ml Methanol und hydriert nach Zusatz von 4 g Raney-Nickel bei 6 at und 60° C. Nach Absaugen des Katalysators wird mit Salzsäure angesäuert und das Methanol abdestilliert. Das zurückbleibende 1 - Pyrrolidino - 4,4 - diphenylcyclohexan - hydrochlorid wird zweimal aus Äthanol—Äther umkristallisiert. F. 244⁰C. Ausbeute: 6,3 g.

Beispiel 20

a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 7 g 4,4-Bis-p-tolyl-cyclo-(2)-on-oxim (F. 14O⁰C) bei 60°C das 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexylamin-hydrochlorid vom

F. 240°C (aus Äthanol). Ausbeute: 5,7 g.
Das Ausgangsmaterial ist durch Umsetzung von Bis-p-tolyl-acetaldehyd mit Methylvinylketon und anschließende Oximierung des erhaltenen 4,4-Bis-p-tolylcyclohexen-(2)-ons (Kp. 173 bis 175°C/0,05 mm Hg erhältlich.

b) Analog Beispiel 3 erhält man aus 3 g 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexylamin-hydrochlorid das 1-Dimethylamino-4,4-bis-p-tolylcyclohexan - hydrochl orid vom F. 232°C. Ausbeute: 2,3 g.

Beispiel 21

a) Analog Beispiel 7 setzt man 11g 4,4-Bis-p-tolylcyclohexen-(2)-on mit Isopropylamin zur Schiffsehen Base um und hydriert anschließend zu 1 - Isopropylamino - 4,4 - bis - ρ - tolyl - cyclohexan. Hydrochlorid, F. 261°C. Ausbeute: 8,9 g.

b) Analog Beispiel 10 werden 4 g 1-Isopropylamino-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan in l-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan umgewandelt. Hydrochlorid, F. 245°C. Ausbeute: 3,3 g.

B e i s ρ i e 1 22

Analog Beispiel 1 erhält man aus 21 g 4,4-Bis-p-isopropylphenyleyclohexen - (2) - on - oxim bei 6O⁰C das 4,4 - Bis - ρ - isopropylphenyl - cyclohexylamin. Hydrochlorid, F. 240°C. Ausbeute: 12,2 g.

Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Umsetzung von Bis - ρ - isopropylphenyl - acetaldehyd (F. 55° C) mit Methylvinylketon und anschließende Oximierung des erhaltenen 4,4-Bis-p-isopropylphenylcyclohexen-(2)-ons (Kp. 210 bis 215°C/0,05 mm Hg).

Beispiel 23

a) Analog Beispiel 7 erhält man aus 10 g 4,4-Bisp-isopropylphenylcyclohexen(2)-on das 1-Isopropylamino - 4,4 - bis - ρ - isopropylphenyleyclohexan. Hydrochlorid, F. 280⁰C. Ausbeute: 8,2 g.

b) Analog Beispiel 10 erhält man aus 2 g 1-Isopropylamino-^-bis-p-isopropylphenylcyclohexan das l-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-bis-p-isopropylphenylcyclohexan. Hydrochloric!, F. 26O⁰C, Ausbeute: 1,8 g.

Beispiel 24

a) Analog Beispiel 11 erhält man aus 8,5 g 4,4-Bisp - tolyl - 6 - methyl - cyclohexen - (2) - on - oxim das 2-Methyl-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexylamin in Form eines Isomerengemisches. Hydrochlorid, F. 85°C (Gemisch). Ausbeute: 6 g.

Das Ausgangsmaterial wird analog Beispiel 11 erhalten durch Umsetzung von 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexen-(2)-on mit Cyclohexylamin, anschließende Reaktion mit Methylmagnesiumjodid und Hydrolyse sowie Oximierung des erhaltenen 4,4-Bis-p-tolyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-ons (Kp.185 bisl86°/O,O5mmHg).

b) Analog Beispiel 13 erhält man durch Methylierung von 2 g des wie vorstehend erhaltenen Isomerengemisches das l-Dimethylamino-2-methyl-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan. Hydrochlorid, F. 233 bis 235⁰C (Gemisch). Ausbeute: 1,5 g.

B e i s ρ i e 1 25

Analog Beispiel 7 erhält man aus 8 g 4,4-Bis-p-tolyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-on durch Umsetzung mit Isopropylamin und anschließende Hydrierung das 1-Isopropylamino-2-methyl-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan als Isomerengemisch. Die freien Basen werden säulenchromatographisch getrennt und in die Hydrochloride übergeführt. F. 242 bis 243°C (α-Isomeres) bzw. bis 256⁰C (/S-Isomeres). Ausbeuten: 1,7 bzw. 2,6 g.

Beispiel 26

a) 36 g -f^-Diphenylcyclohexanon, 150 ml Toluol und 40 ml Pyrrolidin werden 6 Stunden gekocht. Anschließend wird das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Man setzt nochmals 40 ml Pyrrolidin zu, kocht weitere 12 Stunden, destilliert ab und löst den Rückstand in 200 ml Acetonitril. Nach Zutropfen von 24 g Allylbromid kocht man erneut 15 Stunden, destilliert ab, nimmt das erhaltene 1 - Pyrrolidino - 2 - allyl - 4,4 - diphenylcyclohexen in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran auf und gibt unter Rühren langsam 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 6stündigem Kochen säuert man mit verdünnter Salzsäure an, destilliert das Tetrahydrofuran ab und wäscht die salzsaure wäßrige Lösung mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und gibt ätherische Salzsäure zu. Man erhält 21,3 g 1 - Pyrrolidino - 2 - allyl - 4,4 - diphenylcyclohexanhydrochlorid vom F. 234 bis 235⁰C (aus Äthanol).

b) In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 23 g 2 - Allyl - 4,4 - diphenylcyclohexanon (Kp. 171 bis 172°C/0,05 mm Hg) mit Isopropylamin in Toluol, nachfolgendes Zutropfen einer Ätherlösung des erhaltenen Produktes zu Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther und Kochen über Nacht das l-Isopropylamino-2-allyl-4,4-diphenylcyclohexan-hydrochlorid, F. 238⁰C (ein Isomeres). Ausbeute: 8,3 g.

Beispiel 27

Analog Beispiel 7 werden aus jeweils 10 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on mit 2-p-Tolyl-äthylamin, 2-(3-Hydroxy-4-rnethoxyphenyl)-äthylamin, 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propylamin bzw. 2-Phenyl-butyl· amin und anschließende Hydrierung die folgenden 4,4-Diphenylcyclohexane erhalten:

!-(2-p-Tolyl-äthylamino)-, Methansulfat, F. 282⁰C; Ausbeute: 11,4 g;

l-[2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-äthylamino]-,

Äthansulfonat, F. 255⁰C; Ausbeute: 15,4 g; 1 - [2 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - propylamino]-,

Hydrochlorid, F. 214⁰C; Ausbeute: 12,2 g; ίο l-(2-Phenylbutylamino)-, Hydrochlorid, F. 171⁰C; Ausbeute: 12,9 g.

Beispiel 28

58,5 g 1 - Isopropylamino - 4,4 - diphenylcyclohexan und 30 g Triäthylamin werden in 200 ml Benzol gelöst. Man tropft unter Rühren langsam eine Lösung von 33 g Benzoylchlorid in 100 ml Benzol zu, kocht anschließend ¹I₂ Stunde, kühlt ab und wäscht mit verdünnter Salzsäure. Die Benzolphase wird eingedampft

ao und das erhaltene l-(N-Isopropylbenzamido)-4,4-diphenylcyclohexan aus Äthanol umkristallisiert (F. 188⁰C). Man löst 70 g der Benzoylverbindung in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran, tropft die Lösung zu 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran, kocht 5 Stunden und zersetzt mit verdünnter Salzsäure. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Weinsäure versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 58 g 1-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-4,4-diphenylcyclohexan vom F. 110° C. Hydrochlorid, F. 155⁰C.

Beispiel 29

Analog Beispiel 7 setzt man 10 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on mit Allylamin zur Schiffschen Base um und reduziert anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zu l-Allylamino-4,4-diphenylcyclohexen-(2). Hydrochlorid, F. 213⁰C. Ausbeute: 7,1 g.

Beispiel 30

In eine Lösung von 5,2g4,4-DiphenylcycIohexen-(2)-on-oxim in 50 ml Essigsäure trägt man unter Rühren 3 g Zinkstaub ein. Man rührt weitere 4 Stunden, filtriert, verdünnt mit Wasser, macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 1,8 g l-Amino-4,4-diphenylcyclohexen-(2) vom Kp. 158 bis 160°C/0,05mmHg.

Beispiel 31

Eine Lösung von 5,6 g l-Nitro-4,4-diphenylcyclohexan (erhalten aus 4,4-Diphenylcyclohexyljodid und

Silbernitrit) in 100 ml heißem Äthanol wird mit einer Lösung von 15 g Natriumdithionit in 60 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gekocht, filtriert und mit Wasser verdünnt. Nach Abdestillation des Alkohols extrahiert man mit Chloroform, trocknet, dampft ein und kristallisiert das erhaltene 4,4 - Diphenylcyclohexylamin aus Äthanol um. F. 100⁰C. Ausbeute: 3,2 g.

Beispiel 32

Eine Lösung von 8,1 g 4,4-Diphenylcyclohexylchlorid und 3,6 g Isopropylamin in 50 ml Toluol wird so lange gekocht, bis kein weiterer Niederschlag von Isopropylamin-hydrochlorid mehr ausfällt. Man kühL

ab, filtriert, extrahiert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und arbeitet wie im Beispiel 6 auf. Man erhält 2,3 g l-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan vom Kp. 164 bis 165/0,05 mm Hg.

Beispiel 33

a) Analog Beispiel 7 werden 2,48 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on mit Benzylamin zur Schiffschen Base umgesetzt und anschließend an Platinoxid zu l-Benzylamino-4,4-diphenylcyclohexan hydriert. Ausbeute: 2,0 g.

b) 2 g rohes l-Benzylamino-4,4-diphenylcyclohexan werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 200 mg 5%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand hydriert. Man arbeitet wie im Beispiel 6 auf und erhält 1,3 g 4,4-Diphenylcyclohexylamin-hydrochlorid vom F. 260⁰C.

20

Beispiel 34

Ig 1 - Phthalimido - 2 - allyl - 4,4 - diphenylcyclohexan wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 6 Stunden gekocht. Man destilliert den größten Teil der Salzsäure ab, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert die Base mit Äther. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung gibt man ähterische Salzsäure zu, filtriert ab und kristallisiert das erhaltene 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexylamin-hydrochlorid aus Äthanol um. F. etwa 220⁰C (Zersetzung). Ausbeute: 0,3 g.

Das Ausgangsmaterial wird aus 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexanon über 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexanol und 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexylbromid erhalten.

35

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylcyclohexylaminen der allgemeinen Formel I, die in 2,3-Stelhing ungesättigt sein kann und deren in 4-Stellung befindliche Phenylreste durch eine p-ständige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können

   45

   I—R¹

   R² —N —R³

   55

   und

   R¹ =

   R² =

   R3 :

   worin

   = H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,

   = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und

   = H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl, dessen aliphatischer Teil 1 bis 4 C-Atome enthält und dessen aromatischer Teil durch eine Methylendioxygruppe oder ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,

   60

   bedeutet, und worin die Reste R² und R³ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden können, sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumsalzen, d adurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (in den Formeln II bis VI haben R¹ bis R³ die vorstehend angegebene Bedeutung, die Phenylgruppen in 4-Stellung können wie vorstehend angegeben substituiert sein, und in 2,3-Stellung des Cyclohexanringes kann eine Doppelbindung vorhanden sein),

   worin

   χ = H₅NO,; = NOH;
   H₁NR²- Acyl;

   = N —NH

   = N — N=

   oder einen anderen reduktiv in die Gruppe NR²R³ überführbaren Rest und
   einen R³ entsprechenden Alkyliden- oder Aralkylidenrest
   bedeutet oder ein Enamin der allgemeinen Formel III

   R' =

   R² —N —R³

   (die punktierte Linie bedeutet, daß sich in einer der damit bezeichneten Stellungen eine Doppelbindung befindet) in an sich bekannter Weise, insbesondere katalytisch in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, Kupfer-Chrom-Oxid, Nickeloder Kobaltkatalysatoren bei normalem Druck und Raumtemperatur oder erhöhtem Druck bis etwa 200 at und/oder erhöhter Temperatur bis etwa 200 ⁰C in Gegenwart eines Lösungsmittels hydriert, mit naszierendem Wasserstoff, kathodisch oder mittels komplexer Metallhydride reduziert oder

   daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel TV

   IV

   — R¹

   worin Y = H, OH; H, niederes Alkoxy, H,Hal oder = 0 und

   HaI= Cl, Br oder J

   bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Base der allgemeinen Formel V

   R² — NH — R³ V

   oder mit eine solche Base abgebenden Mitteln, gegebenenfalls unter reduzierenden Bedingungen, vorteilhaft in Gegenwart von Platin oder Raney-Nickel, behandelt oder daß man in einer Verbindung mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen in funktionell abgewandelter Form enthält und/ oder deren Aminogruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxyl- und/oder Aminogruppe bzw. -gruppen in üblicher Weise

   durch katalytische Hydrierung, hydrolytisch, alkoholytisch oder aminolytisch in Freiheit setzt oder daß man eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel VI

   VI

   worin M = Li oder MgHaI bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel

   H₂N — Z,

   worin Z = niederes Alkoxy oder Hai bedeutet, behandelt und daß man ein erhaltenes primäres oder sekundäres Amin der allgemeinen Formel I (R² = H) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit alkylierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls dieses wie auch die Alkylierungsprodukte in üblicher Weise mit einer Säure bzw. einem Alkylierungsmittel in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumsalze überführt

   009 524/270