Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Es wurden bereits Verbindungen der Formel R-S02-NH-CO-NH-R"', worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl-oder Alkoxyreste mit vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthalin- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)- oder einen 4-Phenoxy-phenylrest und R"'einen Alkyl, Alkenyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylrest mit 2-8 Koh lenstoffätomen bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirkung vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R', worin R einen gegebenenfalls durch Alkyl-oder Alkoxyreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierten Phenylrest, einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Naph thalin- (2)-, 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-(2)-oder einen 4-Phenoxyphenyltest und R'einen Rest der Formel- (CH2) nCGHD, wobei n eine Zahl von 2 bis 4 ist, bedeuten, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzucker- wertes sowie durch eine sehr geringe Toxizität auszeichnen.
Im einzelnen können fiir R folgende Reste stehen : Phenyl und durch Alkyl bzw. Alkoxy monosubstituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Athylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Alkyl-bzw. Alkoxy-substituenten im Phenylrest kön- nen sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; ausser in p-Stellung können sie auch an andlern Stellen, insbesondere in m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht : Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl.
Ferner seien durch Alkyl bzw. Alkoxy disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy-oder Alkyl-alkoxy-phenylreste erwähnt. Ausserdem kön- nen auch Phenylreste, d'ie sowohl eine Alkyl-bzw.
Alkoxygruppe und ein Halogenatom gleichzeitig enthalten, beispielsweise MethylAchlor-phenyl, herangezogen werden. Auch die Halogen-substituenten im Phenylrest können sich in beliebiger Stellung befinden. Schliesslich kann R für einen Alkylrest, beispielsweise für einen Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest, für einen Cycloalkylrest, beispielsweise für den Cyclohexylrest, und für einen Cycloalkylalkylrest, beispielsweise für den Hexahydrobenzylrest, stehen.
Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können'diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formfein R-SO2-A und R'-B, worin A und B zwei durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffgruppe bildendeReste bedeuten, miteinander umsetzt.
Man kann beispielsweise Sulfonylisocyanate der Formel R-SO2-NCO mit Verbindungen der Formel R'NH2 umsetzen.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Harnstoffe dadurch gewinnen, dass man Verbindungen der Formel R'-NCO mit Sulfonsäureamiden der Formel R-SO2 NH2 zur Reaktion bringt. Dabei werden zur Umsetzung mit den Isocyanaten die Sulfonsäureamide zweckmässig in Form ihrer Salze, insbesondere der Natrium-bzw.
Kaliumsalze, verwendet. Eine weitere Möglichkeit, die neuen Verbindungen herzustellen, besteht darin, dass man Sulfonylurethane der Formel R-S02-NH-COO-R", worin R"für einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-oder Arylreste, steht, mit Verbindungen der Formel R'NH2 oder umgekehrt Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 miit Urethanen der Formel R'NH-COO-R"zur Umsetzung bringt. In vielen Fällen führt das einfache Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf Temperaturen oberhalb 100 C zu besonders guten Ausbeuten.
Auch lassen sich beispielsweise Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel R-SO2-NH-CO-Hal mit primären Aminen der Formel R'-NH2 oder umgekehrt Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Carbaminsäurehalogenid'en der Formel R'NH-CO-HaI umsetzen. Weiter können auch die Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit z. B. aliphatisch bzw. cycloaliphatisch monosubstituierten Harnstoffen kondensiert werden, wobei es von besonderem Vorteil ist, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze und ; die Harnstoffe in Form entsprechender acylierter, z. B.
Acetyl-, Propionyl-oder Benzoyl-, oder nitrierter Verbindungen einzusetzen und die Komponenten in Abwesenheit von Lösungsmittelln auf höhere Temperaturen, vorzugsweise 130-160 C, zu erhitzen ; umgekehrt lässt sich auch ein Wasserstoffatom in Sulfonylharnstoffen der Formel R-SOz-NH-CO-NHg mit Hilfe primärer Amine der Formel R'NH2 durch den Rest R'ersetzen.
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbedin- gungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von, den z.
B. als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrens- produkte mit verdünntem Ammoniak behandelt, worin diese Harnstoffe verhältnismässig leicht löslich sind, und sie aus den Lösungen durch Ansäuern mit organischen oder anorganischen Säuren wieder ausfällt.
Die Alkyl-bzw. Alkoxyreste, die ein-oder zweimals als Substituenten im Phenylrest auftreten kön- nen, besitzen mit besonderem Vorteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome ; man kann, wie gesagt, auch entsprechende Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen, jedoch geht die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse darüber hinaus stark zurück. Anstelle der gegebenenfalls durch Alkyl-oder Alkoxyreste substituierten Benzolsulfonylverbindungen kann man auch solche aromatische Verbindungen heranziehen, die im Phenylrest ein-oder zweimal durch Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom, bzw. durch ein Halogenatom neben einem Alkyl-oder Alkoxyrest substituiert sind.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt :
Benzolsulfamid,
4-Methyl-benzolsulfamid,
4-Athyl-benzolsulfamid',
4-n-Propyl-benzolsulfamid,
4-Isopropyl-benzolsulfamid,
4-n-Butyl-benzolsulfamid,
4-tert.-Butyl-benzolsulfamid,
4-n-Hexyl-benzolsulfamfid,
4-Methoxy-benzolsulfamid,
4-Athoxy-benzolsulfamid,
4-n-Butoxy-benzolsulfamid.
Ebenso können auch die entsprechenden Sulfonylisocyanate oder Sulfonylcarbaminsäureester verwendet werden, von denen beispielsweise erwähnt seien :
Benzolsulfonylisocyanat,
4¯Methyl-beneollsulfonylisocyanat,
4-Athyl-benzolsulfonylisocyanat,
4-Athoxy-benzolsulfonylisocyanat, 4-Methyl-benzolsulfonylcarbaminsäure-methyl- ester, 4-Isopropyl-benzolsulfonylcarbaminsäure-methyl- ester, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure-methyl- ester sowie die entsprechenden Athylester. Anstelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder besser 3-Stellung substituierten Verbin dungen eingesetzt werden.
Ebenso können beispielsweise Dimethyl-bzw.
Dimethoxy-benzolsulfonylamide,-isocyanate,-carb- aminsäurehalogenide,-carbaminsäureester und-harn- stoffe als Ausgangsstoffe verwendet werden. Ferner kommen in Betracht : Propyl-, Butyl- (l)-, Butyl- (2)-, 2-Methyl-propyl- (l)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Me thyl-butyl- (l)-, 2-Methyl-butyl- (2)-, Hexyl- (l)-, Cy clohexyl-, Cyclohexyl-methyl-sulfonamide. Selbstverständlich können auch die entsprechenden CarbaminsÏuren, die durch einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Athyl-, Propyloder Butylrest, oder einen Arylrest verestert sind, sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten Isocyanate, CarbaminsÏurehalogenide und Harnstoffe Verwendung finden. Es können auch andere als die erwähnten Verbindungen verwendet werden, z.
B. solche, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, beispielsweise Additionsverbindungen von den genannten Benzolsulfonylisocyanaten mit cyclischen Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazol usw.
Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäss, B ; Phenyl- äthylamin, y-Phenyl-propyl-und y-Phenyl-butylamin herangezogen werden.
Anstelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane, CarbaminsÏurehalogenide, Harn- stoffe und Acylhamstoffe zur Umsetzung mit den vorstehend aufgeführten Sulfonylderivaten verwendet werden. Es sind auch andere als die erwähnten Verbindungen geeignet, z. B. solche, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, beispielsweise die entsprechenden Säureazide, wie Hydrozimtsäure- azid.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert. Sie sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche blutzuckersenkende Wirkung aus.
Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch, dass sie infolge des Fehlens einer p-ständ'igen Aminogruppe keine den Sulfanilamiden vergleichbare chemotherapeutische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflusst, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Ge- wöhnung pathogener Keime nicht beobachtet worden.
Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten Aminobenzolsulfonylharnstoffe.
Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, dass beispielsweise die Verfütterung von 400 mg N-Cyclohexansulfonyl-N'-(jS phenyl äthyl)- harnstoff in Form des Natriumsalzes pro kg und per os eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durch schnittlich 45 /0 bewirkt. Nach Verfütterung von beispielsweise N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyt)-N'- (- phenyl-äthyl)-harnstoff beobachtet man eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durchschnittlich 40%.
Die am Kaninchen gemachten Beobachtungen konnten durch Untersuchungen an andern Versuchstieren bestätigt werden. Verfüttert man beispielsweise N- (4-Methyl-benzolsulfonyL)-N'-ephenyI-äthyl) harnstoff in einer Dosis von 100 mg pro kg und per os am nüchternen Hund, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutzuckerwertes in /o :
330/o nach zwei Stunden 370/o nach drei Stunden 37 o/o nach sechs Stunden 1S20 /o nach 24 Stunden 00/0 nach 48 bzw. 72 Stunden
Weiterhin führt beispielsweise der N- [Naphthalin- (2)-sulfonyl] ^ phenyl-äthyl)-harnstoff beim Kaninchen zu einer Blutzuckersenkung von 456/o, der N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'- (2-phenyl-äthyl)- harnstoff zu einer Blutzuckersenkung von ebenfalls 45 /o, der N- ($Methyl-benzolsulfonyl)-N'(3'-phenyl- propyl)
-harnstoff zu einer Blutzuckersenkung von 40 < '/o und der N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)- N'- (¯-phenyl-Ïthyl)-harnstoff zu einer Blutzucker- Senkung von 35/t.
Die obigen Werte wurden durch Vergleich mit Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht be handelter Kontrolltiere ermittelt. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn/ Jensen ermittelt werden.
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte sind sehr wenig toxisch.
So beträgt beispielsweise die LDso an der wei¯en Maus für den N-(4-Methyltbenzolsulfonyl)-N'-(B- phenyl-äthyl)-harnstoff 5, 5-6 glkg.
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.
Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise heran- gezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-Qder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
In dem britischen Patent Nr. 604259 wurden Sulfonylharnstoffe der Formel
EMI3.1
worin X eine Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest und ! Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Benzylrest bedeuten, beschrieben. Die Prüfung dieser Verbindungen, insbesondere des N- (4-Amino-benzolsulfonyl)- N'-benzyl-harnstoffes, hat ergeben, dass ihnen keine analoge blutzuckersenkende Wirkung zukommt, wie sie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eindeutiger Weise besitzen. Es wurde ferner festgestellt, dass der N-Benzylsulfonyl-N'-butyl-harnstoff keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt.
Daher war nicht zu erwarten, dal3 den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen eine so gute antidiabe- tische Wirkung zukommen würde. Vor allem war nicht damit zu rechnen, dass die vorliegenden Verbindungen trotz des Vorhandenseins von Arylalkylresten eine so geringe Toxizität besitzen würden.
Beispiel 1
N-Cyclohexansulfonyl-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
23, 5 g Cyclohexansulfonylcarbaminsäure-äthyl- ester (dargestellt aus Cyclohexansulfamid und Chlorameisensäure-äthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat) und 12, 2 g ss-Phenyl- äthylamin werden unter Kühlung vereinigt und im offenen Kolben eine Stunde auf 130¯C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in verdünntem Ammoniak gelöst, die L¯sung mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure wieder angesäuert. Der in guter Ausbeute erhaltene N-Cyclohexansulfonyl N'- (jss-phenyl-äthyl)-hamstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert ; Schmelzpunkt 128 bis 130 C.
Beispiel 2
N-Cyclohexansulfonyl-N'- [3-phenyl-propyl (l)]- hamstoff
Zu einer L¯sung von 25 g Cyclohexansulfonyl- isocyanat (Kp0,5 88-94¯C, dargestellt aus Cyclohexansulfamid und Phosgen) in 250 cm3 absolutem Benzol werden unter Rühren 18 g 3-Phenyl-propyl- amin- (l) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch eine Stunde am Rückfluss gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Benzols erhaltene feste Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die L¯sung mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der in guter Ausbeute ausfallende N-Cyclohexansulfonyl-N'- [3-phenyl-pro- pyl- (l)]-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 125 C.
Beispiel 3
N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N' (-phenyl-äthyl)-harnstoS
34 g 4-Methoxy-3-methyl-benzoIsulfonylcarbamin- säureäthylester (Schmelzpunkt 112¯C; dargestellt dargestellt 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfamid und Chlor ameisensäure-äthylester in Aceton und in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat) und 15, 5 g , B-Phenyl-äthylamin werden unter Kühlung vereinigt.
Das Reaktionsgemisch wird im offenen Kolben langsam auf 130¯ erhitzt und schliesslich noch eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Man löst den erhaltenen Kristallkuchen in verdünntem Ammoniak, klärt die L¯sung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure vorsichtig an. Der in guter Ausbeute erhaltene N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N'- (- phenyl-äthyl)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 151¯C (nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril).
Beispiel 4
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
40 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-isocyanat werden in 120 cm3 absolutem Benzol gelöst. Unter Rühren und unter Durchleiten von Stickstoff wird innerhalb von 45 Minuten die Lösung von 24 g ,-Phenyl-äthylamin in 30 cm3 absolutem Benzol eingetropft. Man rührt anschliessend zwei bis drei Stunden bei 70 C nach und dampft das Benzol unter vermindertem Druck ab. Der verbleibende kristallisierte Rückstand wird in 250 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 30) aufgenommen, die erhaltene Losung mit etwa 500 cm Wasser verdünnt und mehrmals durch eine Tierkohleschicht filtriert.
Durch Ansäuern des klaren Filtrates mit 2n Salzsäure erhält man einen zunächst halbfesten Niederschlag, der bei längerem Stehen durchkristallisiert. Er wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und aus etwa 700 cm3 50 /oigem Athanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N-(4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-(ss-phenyl-äthyl)-harnstoff in guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel S
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
23 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester vom Schmlelzpunkt 112113 C (her- gestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfamid und Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und Aceton) werden mit 12, 1 g 16-Phenyl-äthylamin und 40 cm3 1, 2-Dichlor-benzol sieben Stunden auf 100 C erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung nach dem Abkühlen mit Ather und schüttelt sie mehrmals mit verdünnter Natronlauge aus.
Die vereinigten alkalischen Auszüge werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausfallende halbfeste Niederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, in verdünntem Ammoniak (1 : 50) aufgenommen und die so erhaltene L¯sung mit Kohle geklärt. Nach dem erneuten Ansäuern mit 2n Salzsäure erhält man einen langsam kristalli sierenden Niederschlag von rohem Sulfonylharnstoff, der nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 50 /Oigem Athanol den Schmelzpunkt 145-147 C zeigt. Die Ausbeute an N- (4-Me- thyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl)-harnstoff beträgt 7011/o der Theorie.
Beispiel 6
N-(3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'¯ phenyl- äthyl)-harnstoff
18 N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester vom Schmelzpunkt 90-92¯ C (hergestellt durch Umsetzung von 3, 4-Dimethylbenzolsulfamid mit Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 9 g ¯-Phenyl-Ïthylamin werden vermischt und in einem Ílbad 30 Minuten auf 130¯ C erhitzt. Die nach dem Abkühlen resultierende klare Schmelze wird zweimal aus je etwa 80 cm3 Essigester umkristallisiert und liefert so in sehr guter Ausbeute den N- (3, 4-Di methyl-benzolsulfonyl)-N'- 5-phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 147, 5-149¯ C.
Beispiel 7
N-[Naphthalin-(2)-sulfonyl]-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
18, 5 g N-[Naphthalin-(2)-sulfonyl]-carbaminsäure- methylester vom Schmelzpunkt 139-141 C (hergestellt durch Umsetzung von Naphthalin- (2)-sulf- amid und Chlorameisensäure-methylester in üblicher Weise) und 8, 5 g jB-Phenyl-äthylamin werden zusammen 40 Minuten auf 130¯C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird nach dem Abkühlen durch Anreiben mit Athylalkohol und langsames Verdünnen mit Wasser zur Kristallisation gebracht. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, löst in einer Mischung von 150 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 25) und 400 cm3 Wasser, klärt mit Kohle und säuert das klare farblose Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.
Durch Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 700 cm3 80%igem Athanol erhält man in guter Ausbeute den N- [Naphthalin- (2)-sulfonyl)]-N'- (-phenyl-äthyl)-hamstoff vom Schmelzpunkt 167-169 C.
Beispiel 8
N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'- (/ ?-phenyl- äthyl)-harnstoff
25, 7 g N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester vom Schmelzpunkt 99-102 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Isopropyl- benzolsulfamid und Chlorameisensäure-methylester in üblicher Weise) und 12, 1 g, B-Phenyl-äthylamin werden 50 Minuten auf 130¯ C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf 60 C abgekühlt und in 40 cm3 Athanol gelöst.
Die alkoholische L¯sung wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene 61 wird von der Mutterlauge abgetrennt, in etwa 180 cm3 verdünn- tem Ammoniak (1 : 25) gelöst, diese L¯sung wird mit 100 cm3 Wasser verdünnt und zweimal durch eine Kohleschicht filtriert. Das farblose und klare Filtrat säuert man langsam mit ln Salzsäure an. Der ausfallende und zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert nach längerem Stehen durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus etwa 170 cm3 60 tigern Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl äthyl)-harnstoff schmilzt bei 128-130 C.
Beispiel 9
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(3'-phenyl-propyl) harnstoff
17 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- äthylester vom Schmelzpunkt 82-84 C (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfamid und Chlor ameisensäure-äthylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 9, 4 g 3-Phenyl-propyl- amin- (1) werden vermischt und 40 Minuten auf 130 C erhitzt. Die beim Abkühlen kristallisierende Schmelze wird zerkleinert und durch Bebändern mit etwa 300 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 25) in Lösung gebracht.
Unmittelbar nach dem Auflösen fällt das in Wasser schwer lösliche Ammoniumsalz des Sulfonylhamstoffes aus. Durch Zusatz von 2, 5 Liter Wasser erhält man eine klare L¯sung, die mit Kohle entfärbt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Nach dem Absaugen des ausgefällten Niederschlages, Waschen mit Wasser und Umkristal- lisation aus 60 /Oigem Athanol erhält man den N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-phenyl-propyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 155-157 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Phenyl-butylamin-(1) den N-(4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'- (4'-phenyl-butyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 128-130 C (aus 70%igem ¯thanol).
Beispiel 10
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
34 g p-Toluolsulfamid, 60 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 400 cm3 Aceton werden eine Stunde lang bei 52 C verrührt. Man tropft dann innerhalb von einer Stunde 32 g ¯-Phenyl-Ïthylisocyanat zu und rührt f nf Stunden bei 55 C nach.
Der nach dem Abdestillieren des Acetons verblei bende Rückstand wird in etwa drei Liter Wasser gel¯st, die L¯sung wird zweimal mit Kohle geklärt und anschliessend vorsichtig mit 2n Salzsäure angesäuert.
Der zunächst in halbfester Form ausfallende Nieder- schlag kristallisiert nach kurzer Zeit durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 60%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl)harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
Beispiel 11
N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl äthyl)-harnstoff
25 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonylcarbamin- säure-äthylester (Schmelzpunkt 83 C ; dargestellt durch Umsetzung von 3-Chlor-4-methyl-benzol- sulfamid mit Chlorameisensäure-äthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlener Pottasche) werden unter Kühlung mit 11 g ss-Phenyl-äthylamin vereinigt.
Die Mischung wird im offenen Kolben langsam auf 130 C erhitzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten l¯st man die Schmelze in 400 ml verdünntem Ammoniak, klärt die L¯sung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure an. Der zunächst teigige, bald kristallisierende Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kristallisiert man den so in guter Ausbeute erhaltenen N-(3-Chlor-4-me thyl-benzolsulfonyl)-N'-(p-phenyl-äthyl)-harnstoff aus Essigsäureäthylester um. Schmelzpunkt 124 C.
Beispiel 12
N-[Pentan-(3)-sulfonyl]-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
23 g Pentan- (3)-sulfonylcarbaminsäure-äthylester (vol) (dargestellt durch Umsetzung von Pentan- (3)- sulfamid mit Chlorameisensäure-äthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlener Pottasche) und 12, 5 g ss-Phenyl-äthylamin werden unter Kühlung vereinigt und im Vakuum drei Stunden auf 130 C erhitzt.
Nach dem Erkalten l¯st man die Schmelze in Äther und schüttelt die ätherische L¯sung zweimM mit verdünntem Ammoniak aus. Die vereinigten wässrigen Auszüge werden mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene ölige Niederschlag kristallisiert beim Digerieren in der Kälte. Er wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Zur Reinigung kristallisiert man den so in guter Ausbeute erhaltenen N-[Pentan-(3)-sulfonyl)]-N'-(¯phenyl-Ïthyl)-harnstoff aus Diisopropyläther um.
Schmelzpunkt 81"C.
Beispiel 13
N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl äthyl)-harnstoff
26 g N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester vom Schmelzpunkt 98-100 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Phenoxy-benzolsulfamid mit Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 10, 3 g ¯-Phenyl-Ïthylamin werden vermischt und 45 Minuten in einem Ílbad auf 140 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird die erhaltene Schmelze in verdünntem Ammoniak (1 : 25) durch Erwärmen gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und abgekühlt. Dabei kristallisiert das in kaltem Wasser schwer l¯sliche Ammoniumsalz des erhaltenen Sulfonylharnstoffes aus.
Das Ammoniumsalz wird durch weiteren Zusatz von Wasser und erneutes Erwärmen wieder gelöst und die noch warme L¯sung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der zunächst in halbfester Form ausfallende Niederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Isopropylalkohol erwärmt und abgekühlt, wobei Kristallisation erfolgt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Athanol umkristallisiert. Man erhÏlt auf diese Weise den N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 110-112 C.
Beispiel 14
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
In 37 g ss-Phenyl-äthylisocyanat (hergestellt aus Phosgen und ¯-Phenyl-Ïthylamin-chlorhydrat) werden unter Kühlung 7, 3 g trockener Chlorwasserstoff in der Weise eingeleitet, da¯ die Temperatur von 40¯ C nicht berschritten wird. Die nach dem Verd nnen mit 60 cm3 trockenem Aceton erhältliche Lösung von N-(¯-Phenyl-Ïthyl)-carbaminsÏurechlorid wird nun unter Riihren bei 55 C zu einer Suspension von 38, 6 g p-Toluolsulfonamid-natrium in 500 cm3 Aceton getropft. Man rührt acht Stunden bei 55 C nach, dampft das Aceton möglichst vollständig ab und nimmt den verbleibenden Rückstand mit Wasser auf.
Nach dem Klären mit Kohle wird angesäuert und der ausfallende weisse Niederschlag nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 42 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-(2'-phenyl- äthyl)-harnstoff in Form wei¯er Kristalle vom Schmelzpunkt 144-146¯C.
Beispiel 15
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
23, 3 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Methyl-benzol- sulfonylisocyanat ; Schmelzpunkt 95-96 C, unter Zersetzung) werden unter Kühlung mit 50 g ¯-Phenyl äthylamin versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch drei Stunden bei Zimmertemperatur stehen und trÏgt es in verdünnte Salzsäure ein, wobei der gewünschte Sulfonylharnstoff als Rohprodukt ausfällt. Man nimmt ihn in verdünntem Ammoniak auf, klärt die erhaltene L¯sung mit Kohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an.
Man saugt ab und erhält nach dem Umkristallisieren aus Methanol den N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)-harnstoff in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 144 bis 146 C in einer Ausbeute von 28 g.
Beispiel 16
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-(2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
19, 3 g p-Toluolsulfonamid-natrium werden mit 36 g N-(¯-phenyl-Ïthyl)-carbaminsÏure-methylester (dargestellt aus ¯-Phenyl-Ïthylamin und Chlor ameisensäuremethylester ; Kp 2mm = 123¯ C) und 14 g gemahlenem Kaliumcarbonat drei Stunden auf 130 C erhitzt. Man behandelt die erhaltene Reak tionsmischung nach dem Abkühlen mit Wasser, schüttelt mit Ather aus und säuert die wässerige Phase mit Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit 19/oigem Ammoniak behandelt, von ungelöstem Material abgetrennt, und das Filtrat wird wieder mit Salzsäure angesäuert. Der aus gefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so den N- (4-Me thyD-benzolsulfonyl)-N' (2'-phenyli-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
Beispiel 17
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
9, 65 g p-Toluolsulfonamiid-natrium und 7, 6 g , 6-Phenyl-äthyl-harnstoff werden gut vermischt und anschliessend vier Stunden auf 150 C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 1 1 l feigem Ammoniak, erhitzt 20 Minuten auf dem Dampfbad und saugt nach erneutem Abkühlen von ungelösten Anteilen ab. Das Filtrat wird mit Kohle geklrÅart und mit Essigsäure angesäuert.
Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Athanol erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144 bis 146 C in einer Ausbeute von 0, 9 g.
Beispiel 18
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-(2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
9, 65 g p-Toluolsulfonamid-natrium und 20, 6 g N-Acetyl-N'-(ss-phenyl-äthyl)-harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von B-Phenyl-äthylharnstoff mit Essigsäureanhydrid ; Schmelzpunkt 128-130 C) werden gut gemischt und vier Stunden auf 144 bis 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 1 1 /oigem Ammoniak 30 Minuten auf dem Dampfbad ! erwärmt, wieder abgekühlt und von ungelösten Anteilen abgesaugt. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, und der erhaltene Niederschlag wird nach dem Absaugen aus Athanol umkristallisiert.
Man erhält so den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2'phenyl-äthyl)-harnstoff in einer Ausbeute von 7, 2 g und vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 19
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
21, 4 g p-Toluolsulfonylharnstoff und 14, 5 g ,-Phenyl-äthylamin werden gut miteinander vermischt und vier Stunden auf 130 C erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit l tigern Ammoniak auf dem Dampfbad erhitzt, und der nach dem Abkühlen verbleibende ungelöste Rückstand wird abgesaugt. Das ammoniakalische Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mehrere Stunden stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Athanol umkristallisiert.
Man erhält so 0, 96 g N- (4-MethylL-benzolsulfonyl)- N'- (2'-phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 20
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2'-phenyl-Ïthyl) harnstoff
12, 8 g N-p-Toluolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff und 6, 05 g B-Phenyl-äthylamin werden gut gemischt und 11/2 Stunden auf 130-140 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut mit 1 1 l folgern Ammoniak auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen von unlöslichen Anteilen abgesaugt. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, und der ausfallende Niederschlag wird nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 5 g N- (4- Methyl-benzolsutpfonyL)-N'-(2'-phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 21
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
12, 8 g N-p-Taluolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff werden in 500 cm3 Essigester gelost und mit 6 g p-Phenyl-äthylamin, das vorher in 100 cm3 Essig- ester gelöst wurde, versetzt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Man erhält 17, 5 g B-Phenyl-äthylamin-salz von dem N-p-Toluolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162-164 C. Dieses Salz wird eine Stunde erhitzt, und zwar zunächst kurze Zeit auf 170 C und weiterhin bei 130 C.
Nach dem Erkal- ten versetzt man die zÏhe Masse mit l tigern Ammoniak und erwärmt anschliessend 15 Minuten auf dem Dampfbad. Es wird abgekühlt und von geringen Mengen unlöslicher Anteile abfiltriert. Der nach dem Ansäuern mit Salzsäure in einer Ausbeute von 10, 4 g erhältliche rohe Sulfonylharnstoff zeigt einen Schmelzpunkt von 134-135 C. Nach dem Umkristallisieren aus Athanol erhält man 7, 8 g des genannten Sulfonylharnstoffes vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 22
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
18, 4 g Bis-N, Nl- (4-methyl,-benzolsulfonyl)-harn- stoff und 6, 05 g, ¯-Phenyl-Ïthylamin werden gut vermischt, und das dabei entstehende Salz wird eine Stunde lang auf 130 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut mit 1 1 1 loigem Ammoniak kurze Zeit auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von ungelösten Anteilen abgesaugt, und das amnioniakalische Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die nach mehrstündigem Stehen zur Ab scheidung gelangten Kristalle werden abgesaugt und aus verdünntem Athanol umkristallisiert.
Man erhält 9, 7 g (61 /o der Theorie) N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'(2'-phenyl-Ïthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C.