Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Es wurden bereits Verbindungen der Formel R-S02-NH-CO-NH-R"', worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl-oder Alkoxyreste mit vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthalin- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)- oder einen 4-Phenoxy-phenylrest und R"'einen Alkyl, Alkenyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylrest mit 2-8 Koh lenstoffätomen bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirkung vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R', worin R einen gegebenenfalls durch Alkyl-oder Alkoxyreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierten Phenylrest, einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Naph thalin- (2)-, 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-(2)-oder einen 4-Phenoxyphenyltest und R'einen Rest der Formel- (CH2) nCGHD, wobei n eine Zahl von 2 bis 4 ist, bedeuten, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzucker- wertes sowie durch eine sehr geringe Toxizität auszeichnen.
Im einzelnen können fiir R folgende Reste stehen : Phenyl und durch Alkyl bzw. Alkoxy monosubstituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Athylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Alkyl-bzw. Alkoxy-substituenten im Phenylrest kön- nen sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; ausser in p-Stellung können sie auch an andlern Stellen, insbesondere in m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht : Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl.
Ferner seien durch Alkyl bzw. Alkoxy disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy-oder Alkyl-alkoxy-phenylreste erwähnt. Ausserdem kön- nen auch Phenylreste, d'ie sowohl eine Alkyl-bzw.
Alkoxygruppe und ein Halogenatom gleichzeitig enthalten, beispielsweise MethylAchlor-phenyl, herangezogen werden. Auch die Halogen-substituenten im Phenylrest können sich in beliebiger Stellung befinden. Schliesslich kann R für einen Alkylrest, beispielsweise für einen Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest, für einen Cycloalkylrest, beispielsweise für den Cyclohexylrest, und für einen Cycloalkylalkylrest, beispielsweise für den Hexahydrobenzylrest, stehen.
Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können'diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formfein R-SO2-A und R'-B, worin A und B zwei durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffgruppe bildendeReste bedeuten, miteinander umsetzt.
Man kann beispielsweise Sulfonylisocyanate der Formel R-SO2-NCO mit Verbindungen der Formel R'NH2 umsetzen.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Harnstoffe dadurch gewinnen, dass man Verbindungen der Formel R'-NCO mit Sulfonsäureamiden der Formel R-SO2 NH2 zur Reaktion bringt. Dabei werden zur Umsetzung mit den Isocyanaten die Sulfonsäureamide zweckmässig in Form ihrer Salze, insbesondere der Natrium-bzw.
Kaliumsalze, verwendet. Eine weitere Möglichkeit, die neuen Verbindungen herzustellen, besteht darin, dass man Sulfonylurethane der Formel R-S02-NH-COO-R", worin R"für einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-oder Arylreste, steht, mit Verbindungen der Formel R'NH2 oder umgekehrt Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 miit Urethanen der Formel R'NH-COO-R"zur Umsetzung bringt. In vielen Fällen führt das einfache Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf Temperaturen oberhalb 100 C zu besonders guten Ausbeuten.
Auch lassen sich beispielsweise Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel R-SO2-NH-CO-Hal mit primären Aminen der Formel R'-NH2 oder umgekehrt Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Carbaminsäurehalogenid'en der Formel R'NH-CO-HaI umsetzen. Weiter können auch die Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit z. B. aliphatisch bzw. cycloaliphatisch monosubstituierten Harnstoffen kondensiert werden, wobei es von besonderem Vorteil ist, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze und ; die Harnstoffe in Form entsprechender acylierter, z. B.
Acetyl-, Propionyl-oder Benzoyl-, oder nitrierter Verbindungen einzusetzen und die Komponenten in Abwesenheit von Lösungsmittelln auf höhere Temperaturen, vorzugsweise 130-160 C, zu erhitzen ; umgekehrt lässt sich auch ein Wasserstoffatom in Sulfonylharnstoffen der Formel R-SOz-NH-CO-NHg mit Hilfe primärer Amine der Formel R'NH2 durch den Rest R'ersetzen.
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbedin- gungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von, den z.
B. als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrens- produkte mit verdünntem Ammoniak behandelt, worin diese Harnstoffe verhältnismässig leicht löslich sind, und sie aus den Lösungen durch Ansäuern mit organischen oder anorganischen Säuren wieder ausfällt.
Die Alkyl-bzw. Alkoxyreste, die ein-oder zweimals als Substituenten im Phenylrest auftreten kön- nen, besitzen mit besonderem Vorteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome ; man kann, wie gesagt, auch entsprechende Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen, jedoch geht die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse darüber hinaus stark zurück. Anstelle der gegebenenfalls durch Alkyl-oder Alkoxyreste substituierten Benzolsulfonylverbindungen kann man auch solche aromatische Verbindungen heranziehen, die im Phenylrest ein-oder zweimal durch Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom, bzw. durch ein Halogenatom neben einem Alkyl-oder Alkoxyrest substituiert sind.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt :
Benzolsulfamid,
4-Methyl-benzolsulfamid,
4-Athyl-benzolsulfamid',
4-n-Propyl-benzolsulfamid,
4-Isopropyl-benzolsulfamid,
4-n-Butyl-benzolsulfamid,
4-tert.-Butyl-benzolsulfamid,
4-n-Hexyl-benzolsulfamfid,
4-Methoxy-benzolsulfamid,
4-Athoxy-benzolsulfamid,
4-n-Butoxy-benzolsulfamid.
Ebenso können auch die entsprechenden Sulfonylisocyanate oder Sulfonylcarbaminsäureester verwendet werden, von denen beispielsweise erwähnt seien :
Benzolsulfonylisocyanat,
4¯Methyl-beneollsulfonylisocyanat,
4-Athyl-benzolsulfonylisocyanat,
4-Athoxy-benzolsulfonylisocyanat, 4-Methyl-benzolsulfonylcarbaminsäure-methyl- ester, 4-Isopropyl-benzolsulfonylcarbaminsäure-methyl- ester, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure-methyl- ester sowie die entsprechenden Athylester. Anstelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder besser 3-Stellung substituierten Verbin dungen eingesetzt werden.
Ebenso können beispielsweise Dimethyl-bzw.
Dimethoxy-benzolsulfonylamide,-isocyanate,-carb- aminsäurehalogenide,-carbaminsäureester und-harn- stoffe als Ausgangsstoffe verwendet werden. Ferner kommen in Betracht : Propyl-, Butyl- (l)-, Butyl- (2)-, 2-Methyl-propyl- (l)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Me thyl-butyl- (l)-, 2-Methyl-butyl- (2)-, Hexyl- (l)-, Cy clohexyl-, Cyclohexyl-methyl-sulfonamide. Selbstverständlich können auch die entsprechenden CarbaminsÏuren, die durch einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Athyl-, Propyloder Butylrest, oder einen Arylrest verestert sind, sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten Isocyanate, CarbaminsÏurehalogenide und Harnstoffe Verwendung finden. Es können auch andere als die erwähnten Verbindungen verwendet werden, z.
B. solche, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, beispielsweise Additionsverbindungen von den genannten Benzolsulfonylisocyanaten mit cyclischen Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazol usw.
Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäss, B ; Phenyl- äthylamin, y-Phenyl-propyl-und y-Phenyl-butylamin herangezogen werden.
Anstelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane, CarbaminsÏurehalogenide, Harn- stoffe und Acylhamstoffe zur Umsetzung mit den vorstehend aufgeführten Sulfonylderivaten verwendet werden. Es sind auch andere als die erwähnten Verbindungen geeignet, z. B. solche, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, beispielsweise die entsprechenden Säureazide, wie Hydrozimtsäure- azid.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert. Sie sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche blutzuckersenkende Wirkung aus.
Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch, dass sie infolge des Fehlens einer p-ständ'igen Aminogruppe keine den Sulfanilamiden vergleichbare chemotherapeutische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflusst, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Ge- wöhnung pathogener Keime nicht beobachtet worden.
Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten Aminobenzolsulfonylharnstoffe.
Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, dass beispielsweise die Verfütterung von 400 mg N-Cyclohexansulfonyl-N'-(jS phenyl äthyl)- harnstoff in Form des Natriumsalzes pro kg und per os eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durch schnittlich 45 /0 bewirkt. Nach Verfütterung von beispielsweise N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyt)-N'- (- phenyl-äthyl)-harnstoff beobachtet man eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durchschnittlich 40%.
Die am Kaninchen gemachten Beobachtungen konnten durch Untersuchungen an andern Versuchstieren bestätigt werden. Verfüttert man beispielsweise N- (4-Methyl-benzolsulfonyL)-N'-ephenyI-äthyl) harnstoff in einer Dosis von 100 mg pro kg und per os am nüchternen Hund, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutzuckerwertes in /o :
330/o nach zwei Stunden 370/o nach drei Stunden 37 o/o nach sechs Stunden 1S20 /o nach 24 Stunden 00/0 nach 48 bzw. 72 Stunden
Weiterhin führt beispielsweise der N- [Naphthalin- (2)-sulfonyl] ^ phenyl-äthyl)-harnstoff beim Kaninchen zu einer Blutzuckersenkung von 456/o, der N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'- (2-phenyl-äthyl)- harnstoff zu einer Blutzuckersenkung von ebenfalls 45 /o, der N- ($Methyl-benzolsulfonyl)-N'(3'-phenyl- propyl)
-harnstoff zu einer Blutzuckersenkung von 40 < '/o und der N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)- N'- (¯-phenyl-Ïthyl)-harnstoff zu einer Blutzucker- Senkung von 35/t.
Die obigen Werte wurden durch Vergleich mit Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht be handelter Kontrolltiere ermittelt. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn/ Jensen ermittelt werden.
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte sind sehr wenig toxisch.
So beträgt beispielsweise die LDso an der wei¯en Maus für den N-(4-Methyltbenzolsulfonyl)-N'-(B- phenyl-äthyl)-harnstoff 5, 5-6 glkg.
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.
Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise heran- gezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-Qder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
In dem britischen Patent Nr. 604259 wurden Sulfonylharnstoffe der Formel
EMI3.1
worin X eine Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest und ! Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Benzylrest bedeuten, beschrieben. Die Prüfung dieser Verbindungen, insbesondere des N- (4-Amino-benzolsulfonyl)- N'-benzyl-harnstoffes, hat ergeben, dass ihnen keine analoge blutzuckersenkende Wirkung zukommt, wie sie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eindeutiger Weise besitzen. Es wurde ferner festgestellt, dass der N-Benzylsulfonyl-N'-butyl-harnstoff keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt.
Daher war nicht zu erwarten, dal3 den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen eine so gute antidiabe- tische Wirkung zukommen würde. Vor allem war nicht damit zu rechnen, dass die vorliegenden Verbindungen trotz des Vorhandenseins von Arylalkylresten eine so geringe Toxizität besitzen würden.
Beispiel 1
N-Cyclohexansulfonyl-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
23, 5 g Cyclohexansulfonylcarbaminsäure-äthyl- ester (dargestellt aus Cyclohexansulfamid und Chlorameisensäure-äthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat) und 12, 2 g ss-Phenyl- äthylamin werden unter Kühlung vereinigt und im offenen Kolben eine Stunde auf 130¯C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in verdünntem Ammoniak gelöst, die L¯sung mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure wieder angesäuert. Der in guter Ausbeute erhaltene N-Cyclohexansulfonyl N'- (jss-phenyl-äthyl)-hamstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert ; Schmelzpunkt 128 bis 130 C.
Beispiel 2
N-Cyclohexansulfonyl-N'- [3-phenyl-propyl (l)]- hamstoff
Zu einer L¯sung von 25 g Cyclohexansulfonyl- isocyanat (Kp0,5 88-94¯C, dargestellt aus Cyclohexansulfamid und Phosgen) in 250 cm3 absolutem Benzol werden unter Rühren 18 g 3-Phenyl-propyl- amin- (l) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch eine Stunde am Rückfluss gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Benzols erhaltene feste Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die L¯sung mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der in guter Ausbeute ausfallende N-Cyclohexansulfonyl-N'- [3-phenyl-pro- pyl- (l)]-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 125 C.
Beispiel 3
N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N' (-phenyl-äthyl)-harnstoS
34 g 4-Methoxy-3-methyl-benzoIsulfonylcarbamin- säureäthylester (Schmelzpunkt 112¯C; dargestellt dargestellt 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfamid und Chlor ameisensäure-äthylester in Aceton und in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat) und 15, 5 g , B-Phenyl-äthylamin werden unter Kühlung vereinigt.
Das Reaktionsgemisch wird im offenen Kolben langsam auf 130¯ erhitzt und schliesslich noch eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Man löst den erhaltenen Kristallkuchen in verdünntem Ammoniak, klärt die L¯sung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure vorsichtig an. Der in guter Ausbeute erhaltene N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N'- (- phenyl-äthyl)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 151¯C (nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril).
Beispiel 4
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
40 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-isocyanat werden in 120 cm3 absolutem Benzol gelöst. Unter Rühren und unter Durchleiten von Stickstoff wird innerhalb von 45 Minuten die Lösung von 24 g ,-Phenyl-äthylamin in 30 cm3 absolutem Benzol eingetropft. Man rührt anschliessend zwei bis drei Stunden bei 70 C nach und dampft das Benzol unter vermindertem Druck ab. Der verbleibende kristallisierte Rückstand wird in 250 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 30) aufgenommen, die erhaltene Losung mit etwa 500 cm Wasser verdünnt und mehrmals durch eine Tierkohleschicht filtriert.
Durch Ansäuern des klaren Filtrates mit 2n Salzsäure erhält man einen zunächst halbfesten Niederschlag, der bei längerem Stehen durchkristallisiert. Er wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und aus etwa 700 cm3 50 /oigem Athanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N-(4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-(ss-phenyl-äthyl)-harnstoff in guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel S
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
23 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester vom Schmlelzpunkt 112113 C (her- gestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfamid und Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und Aceton) werden mit 12, 1 g 16-Phenyl-äthylamin und 40 cm3 1, 2-Dichlor-benzol sieben Stunden auf 100 C erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung nach dem Abkühlen mit Ather und schüttelt sie mehrmals mit verdünnter Natronlauge aus.
Die vereinigten alkalischen Auszüge werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausfallende halbfeste Niederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, in verdünntem Ammoniak (1 : 50) aufgenommen und die so erhaltene L¯sung mit Kohle geklärt. Nach dem erneuten Ansäuern mit 2n Salzsäure erhält man einen langsam kristalli sierenden Niederschlag von rohem Sulfonylharnstoff, der nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 50 /Oigem Athanol den Schmelzpunkt 145-147 C zeigt. Die Ausbeute an N- (4-Me- thyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl)-harnstoff beträgt 7011/o der Theorie.
Beispiel 6
N-(3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'¯ phenyl- äthyl)-harnstoff
18 N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester vom Schmelzpunkt 90-92¯ C (hergestellt durch Umsetzung von 3, 4-Dimethylbenzolsulfamid mit Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 9 g ¯-Phenyl-Ïthylamin werden vermischt und in einem Ílbad 30 Minuten auf 130¯ C erhitzt. Die nach dem Abkühlen resultierende klare Schmelze wird zweimal aus je etwa 80 cm3 Essigester umkristallisiert und liefert so in sehr guter Ausbeute den N- (3, 4-Di methyl-benzolsulfonyl)-N'- 5-phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 147, 5-149¯ C.
Beispiel 7
N-[Naphthalin-(2)-sulfonyl]-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
18, 5 g N-[Naphthalin-(2)-sulfonyl]-carbaminsäure- methylester vom Schmelzpunkt 139-141 C (hergestellt durch Umsetzung von Naphthalin- (2)-sulf- amid und Chlorameisensäure-methylester in üblicher Weise) und 8, 5 g jB-Phenyl-äthylamin werden zusammen 40 Minuten auf 130¯C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird nach dem Abkühlen durch Anreiben mit Athylalkohol und langsames Verdünnen mit Wasser zur Kristallisation gebracht. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, löst in einer Mischung von 150 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 25) und 400 cm3 Wasser, klärt mit Kohle und säuert das klare farblose Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.
Durch Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 700 cm3 80%igem Athanol erhält man in guter Ausbeute den N- [Naphthalin- (2)-sulfonyl)]-N'- (-phenyl-äthyl)-hamstoff vom Schmelzpunkt 167-169 C.
Beispiel 8
N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'- (/ ?-phenyl- äthyl)-harnstoff
25, 7 g N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester vom Schmelzpunkt 99-102 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Isopropyl- benzolsulfamid und Chlorameisensäure-methylester in üblicher Weise) und 12, 1 g, B-Phenyl-äthylamin werden 50 Minuten auf 130¯ C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf 60 C abgekühlt und in 40 cm3 Athanol gelöst.
Die alkoholische L¯sung wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene 61 wird von der Mutterlauge abgetrennt, in etwa 180 cm3 verdünn- tem Ammoniak (1 : 25) gelöst, diese L¯sung wird mit 100 cm3 Wasser verdünnt und zweimal durch eine Kohleschicht filtriert. Das farblose und klare Filtrat säuert man langsam mit ln Salzsäure an. Der ausfallende und zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert nach längerem Stehen durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus etwa 170 cm3 60 tigern Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl äthyl)-harnstoff schmilzt bei 128-130 C.
Beispiel 9
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(3'-phenyl-propyl) harnstoff
17 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- äthylester vom Schmelzpunkt 82-84 C (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfamid und Chlor ameisensäure-äthylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 9, 4 g 3-Phenyl-propyl- amin- (1) werden vermischt und 40 Minuten auf 130 C erhitzt. Die beim Abkühlen kristallisierende Schmelze wird zerkleinert und durch Bebändern mit etwa 300 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 25) in Lösung gebracht.
Unmittelbar nach dem Auflösen fällt das in Wasser schwer lösliche Ammoniumsalz des Sulfonylhamstoffes aus. Durch Zusatz von 2, 5 Liter Wasser erhält man eine klare L¯sung, die mit Kohle entfärbt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Nach dem Absaugen des ausgefällten Niederschlages, Waschen mit Wasser und Umkristal- lisation aus 60 /Oigem Athanol erhält man den N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-phenyl-propyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 155-157 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Phenyl-butylamin-(1) den N-(4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'- (4'-phenyl-butyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 128-130 C (aus 70%igem ¯thanol).
Beispiel 10
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
34 g p-Toluolsulfamid, 60 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 400 cm3 Aceton werden eine Stunde lang bei 52 C verrührt. Man tropft dann innerhalb von einer Stunde 32 g ¯-Phenyl-Ïthylisocyanat zu und rührt f nf Stunden bei 55 C nach.
Der nach dem Abdestillieren des Acetons verblei bende Rückstand wird in etwa drei Liter Wasser gel¯st, die L¯sung wird zweimal mit Kohle geklärt und anschliessend vorsichtig mit 2n Salzsäure angesäuert.
Der zunächst in halbfester Form ausfallende Nieder- schlag kristallisiert nach kurzer Zeit durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 60%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl)harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
Beispiel 11
N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl äthyl)-harnstoff
25 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonylcarbamin- säure-äthylester (Schmelzpunkt 83 C ; dargestellt durch Umsetzung von 3-Chlor-4-methyl-benzol- sulfamid mit Chlorameisensäure-äthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlener Pottasche) werden unter Kühlung mit 11 g ss-Phenyl-äthylamin vereinigt.
Die Mischung wird im offenen Kolben langsam auf 130 C erhitzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten l¯st man die Schmelze in 400 ml verdünntem Ammoniak, klärt die L¯sung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure an. Der zunächst teigige, bald kristallisierende Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kristallisiert man den so in guter Ausbeute erhaltenen N-(3-Chlor-4-me thyl-benzolsulfonyl)-N'-(p-phenyl-äthyl)-harnstoff aus Essigsäureäthylester um. Schmelzpunkt 124 C.
Beispiel 12
N-[Pentan-(3)-sulfonyl]-N'-(¯-phenyl-Ïthyl) harnstoff
23 g Pentan- (3)-sulfonylcarbaminsäure-äthylester (vol) (dargestellt durch Umsetzung von Pentan- (3)- sulfamid mit Chlorameisensäure-äthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlener Pottasche) und 12, 5 g ss-Phenyl-äthylamin werden unter Kühlung vereinigt und im Vakuum drei Stunden auf 130 C erhitzt.
Nach dem Erkalten l¯st man die Schmelze in Äther und schüttelt die ätherische L¯sung zweimM mit verdünntem Ammoniak aus. Die vereinigten wässrigen Auszüge werden mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene ölige Niederschlag kristallisiert beim Digerieren in der Kälte. Er wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Zur Reinigung kristallisiert man den so in guter Ausbeute erhaltenen N-[Pentan-(3)-sulfonyl)]-N'-(¯phenyl-Ïthyl)-harnstoff aus Diisopropyläther um.
Schmelzpunkt 81"C.
Beispiel 13
N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl äthyl)-harnstoff
26 g N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester vom Schmelzpunkt 98-100 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Phenoxy-benzolsulfamid mit Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 10, 3 g ¯-Phenyl-Ïthylamin werden vermischt und 45 Minuten in einem Ílbad auf 140 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird die erhaltene Schmelze in verdünntem Ammoniak (1 : 25) durch Erwärmen gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und abgekühlt. Dabei kristallisiert das in kaltem Wasser schwer l¯sliche Ammoniumsalz des erhaltenen Sulfonylharnstoffes aus.
Das Ammoniumsalz wird durch weiteren Zusatz von Wasser und erneutes Erwärmen wieder gelöst und die noch warme L¯sung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der zunächst in halbfester Form ausfallende Niederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Isopropylalkohol erwärmt und abgekühlt, wobei Kristallisation erfolgt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Athanol umkristallisiert. Man erhÏlt auf diese Weise den N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-(¯-phenyl-Ïthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 110-112 C.
Beispiel 14
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
In 37 g ss-Phenyl-äthylisocyanat (hergestellt aus Phosgen und ¯-Phenyl-Ïthylamin-chlorhydrat) werden unter Kühlung 7, 3 g trockener Chlorwasserstoff in der Weise eingeleitet, da¯ die Temperatur von 40¯ C nicht berschritten wird. Die nach dem Verd nnen mit 60 cm3 trockenem Aceton erhältliche Lösung von N-(¯-Phenyl-Ïthyl)-carbaminsÏurechlorid wird nun unter Riihren bei 55 C zu einer Suspension von 38, 6 g p-Toluolsulfonamid-natrium in 500 cm3 Aceton getropft. Man rührt acht Stunden bei 55 C nach, dampft das Aceton möglichst vollständig ab und nimmt den verbleibenden Rückstand mit Wasser auf.
Nach dem Klären mit Kohle wird angesäuert und der ausfallende weisse Niederschlag nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 42 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-(2'-phenyl- äthyl)-harnstoff in Form wei¯er Kristalle vom Schmelzpunkt 144-146¯C.
Beispiel 15
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
23, 3 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Methyl-benzol- sulfonylisocyanat ; Schmelzpunkt 95-96 C, unter Zersetzung) werden unter Kühlung mit 50 g ¯-Phenyl äthylamin versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch drei Stunden bei Zimmertemperatur stehen und trÏgt es in verdünnte Salzsäure ein, wobei der gewünschte Sulfonylharnstoff als Rohprodukt ausfällt. Man nimmt ihn in verdünntem Ammoniak auf, klärt die erhaltene L¯sung mit Kohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an.
Man saugt ab und erhält nach dem Umkristallisieren aus Methanol den N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)-harnstoff in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 144 bis 146 C in einer Ausbeute von 28 g.
Beispiel 16
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-(2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
19, 3 g p-Toluolsulfonamid-natrium werden mit 36 g N-(¯-phenyl-Ïthyl)-carbaminsÏure-methylester (dargestellt aus ¯-Phenyl-Ïthylamin und Chlor ameisensäuremethylester ; Kp 2mm = 123¯ C) und 14 g gemahlenem Kaliumcarbonat drei Stunden auf 130 C erhitzt. Man behandelt die erhaltene Reak tionsmischung nach dem Abkühlen mit Wasser, schüttelt mit Ather aus und säuert die wässerige Phase mit Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit 19/oigem Ammoniak behandelt, von ungelöstem Material abgetrennt, und das Filtrat wird wieder mit Salzsäure angesäuert. Der aus gefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so den N- (4-Me thyD-benzolsulfonyl)-N' (2'-phenyli-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
Beispiel 17
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
9, 65 g p-Toluolsulfonamiid-natrium und 7, 6 g , 6-Phenyl-äthyl-harnstoff werden gut vermischt und anschliessend vier Stunden auf 150 C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 1 1 l feigem Ammoniak, erhitzt 20 Minuten auf dem Dampfbad und saugt nach erneutem Abkühlen von ungelösten Anteilen ab. Das Filtrat wird mit Kohle geklrÅart und mit Essigsäure angesäuert.
Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Athanol erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144 bis 146 C in einer Ausbeute von 0, 9 g.
Beispiel 18
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-(2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
9, 65 g p-Toluolsulfonamid-natrium und 20, 6 g N-Acetyl-N'-(ss-phenyl-äthyl)-harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von B-Phenyl-äthylharnstoff mit Essigsäureanhydrid ; Schmelzpunkt 128-130 C) werden gut gemischt und vier Stunden auf 144 bis 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 1 1 /oigem Ammoniak 30 Minuten auf dem Dampfbad ! erwärmt, wieder abgekühlt und von ungelösten Anteilen abgesaugt. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, und der erhaltene Niederschlag wird nach dem Absaugen aus Athanol umkristallisiert.
Man erhält so den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2'phenyl-äthyl)-harnstoff in einer Ausbeute von 7, 2 g und vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 19
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
21, 4 g p-Toluolsulfonylharnstoff und 14, 5 g ,-Phenyl-äthylamin werden gut miteinander vermischt und vier Stunden auf 130 C erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit l tigern Ammoniak auf dem Dampfbad erhitzt, und der nach dem Abkühlen verbleibende ungelöste Rückstand wird abgesaugt. Das ammoniakalische Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mehrere Stunden stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Athanol umkristallisiert.
Man erhält so 0, 96 g N- (4-MethylL-benzolsulfonyl)- N'- (2'-phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 20
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2'-phenyl-Ïthyl) harnstoff
12, 8 g N-p-Toluolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff und 6, 05 g B-Phenyl-äthylamin werden gut gemischt und 11/2 Stunden auf 130-140 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut mit 1 1 l folgern Ammoniak auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen von unlöslichen Anteilen abgesaugt. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, und der ausfallende Niederschlag wird nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 5 g N- (4- Methyl-benzolsutpfonyL)-N'-(2'-phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 21
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
12, 8 g N-p-Taluolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff werden in 500 cm3 Essigester gelost und mit 6 g p-Phenyl-äthylamin, das vorher in 100 cm3 Essig- ester gelöst wurde, versetzt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Man erhält 17, 5 g B-Phenyl-äthylamin-salz von dem N-p-Toluolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162-164 C. Dieses Salz wird eine Stunde erhitzt, und zwar zunächst kurze Zeit auf 170 C und weiterhin bei 130 C.
Nach dem Erkal- ten versetzt man die zÏhe Masse mit l tigern Ammoniak und erwärmt anschliessend 15 Minuten auf dem Dampfbad. Es wird abgekühlt und von geringen Mengen unlöslicher Anteile abfiltriert. Der nach dem Ansäuern mit Salzsäure in einer Ausbeute von 10, 4 g erhältliche rohe Sulfonylharnstoff zeigt einen Schmelzpunkt von 134-135 C. Nach dem Umkristallisieren aus Athanol erhält man 7, 8 g des genannten Sulfonylharnstoffes vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Beispiel 22
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (2'-phenyl-äthyl)- harnstoff
18, 4 g Bis-N, Nl- (4-methyl,-benzolsulfonyl)-harn- stoff und 6, 05 g, ¯-Phenyl-Ïthylamin werden gut vermischt, und das dabei entstehende Salz wird eine Stunde lang auf 130 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut mit 1 1 1 loigem Ammoniak kurze Zeit auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von ungelösten Anteilen abgesaugt, und das amnioniakalische Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die nach mehrstündigem Stehen zur Ab scheidung gelangten Kristalle werden abgesaugt und aus verdünntem Athanol umkristallisiert.
Man erhält 9, 7 g (61 /o der Theorie) N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'(2'-phenyl-Ïthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C.
Process for the preparation of sulfonylureas
There have already been compounds of the formula R-SO2-NH-CO-NH-R "', in which R is a phenyl radical optionally substituted by one or two alkyl or alkoxy radicals with preferably up to 8 carbon atoms or by halogen atoms, or an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-8 carbon atoms or a naphthalene (2), a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene (2) or a 4-phenoxyphenyl radical and R "'is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical with 2-8 carbon atoms mean, proposed as valuable drugs with blood sugar-lowering effects.
It has now been found that compounds of the formula R-SO2-NH-CO-NH-R ', wherein R is a phenyl radical optionally substituted by alkyl or alkoxy radicals with 1-8 carbon atoms or by halogen atoms, an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical 3 to 8 carbon atoms, a naphthalene- (2) -, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene- (2) - or a 4-phenoxyphenyl test and R 'is a radical of the formula- (CH2) nCGHD, where n is a number from 2 to 4, mean, and the salts thereof are valuable medicaments and are characterized in particular by a strong and long-lasting lowering of the blood sugar value and by a very low toxicity.
In detail, R can stand for the following radicals: phenyl and phenyl radicals monosubstituted by alkyl or alkoxy, such as methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl and hexylphenyl. The alkyl or. Alkoxy substituents in the phenyl radical can be either straight-chain or branched; apart from in the p-position, they can also be bound at other points, in particular in the m-position, of the phenyl radical. Also suitable for R are: halophenyl radicals, such as chlorophenyl and bromophenyl.
Phenyl radicals disubstituted by alkyl or alkoxy, such as dialkyl, dialkoxy or alkylalkoxyphenyl radicals, may also be mentioned. In addition, phenyl radicals can also be either an alkyl or.
Alkoxy group and a halogen atom at the same time contain, for example methylAchlorophenyl, are used. The halogen substituents in the phenyl radical can also be in any position. Finally, R can represent an alkyl radical, for example a propyl, butyl, pentyl, hexyl radical, a cycloalkyl radical, for example the cyclohexyl radical, and a cycloalkylalkyl radical, for example the hexahydrobenzyl radical.
As far as aliphatic radicals are concerned, these can be both straight-chain and branched.
The process according to the invention for preparing such sulfonylureas is characterized in that compounds of the form R-SO2-A and R'-B, in which A and B are two radicals forming the urea group by addition or condensation, are reacted with one another.
For example, sulfonyl isocyanates of the formula R-SO2-NCO can be reacted with compounds of the formula R'NH2.
However, the desired ureas can also be obtained in the reverse reaction by reacting compounds of the formula R'-NCO with sulfonic acid amides of the formula R-SO2 NH2. For the reaction with the isocyanates, the sulfonic acid amides are expediently in the form of their salts, in particular the sodium or sodium salts.
Potassium salts. Another way to prepare the new compounds is to use sulfonyl urethanes of the formula R-SO2-NH-COO-R ", where R" is any, preferably low molecular weight hydrocarbon radical, such as methyl, ethyl, propyl, butyl or aryl radicals, reacts with compounds of the formula R'NH2 or, conversely, sulfonamides of the formula R-SO2-NH2 with urethanes of the formula R'NH-COO-R ". In many cases, the simple heating of the reactants to temperatures results above 100 ° C. to particularly good yields.
For example, sulfonylcarbamic acid halides of the formula R-SO2-NH-CO-Hal can also be reacted with primary amines of the formula R'-NH2 or, conversely, sulfonamides of the formula R-SO2-NH2 with carbamic acid halides of the formula R'NH-CO-Hal. The sulfonamides of the formula R-SO2-NH2 with z. B. aliphatic or cycloaliphatic monosubstituted ureas are condensed, it being of particular advantage to use the sulfonamides in the form of their alkali salts and; the ureas in the form of corresponding acylated, z. B.
To use acetyl, propionyl or benzoyl or nitrated compounds and to heat the components to higher temperatures, preferably 130-160 ° C., in the absence of solvents; conversely, a hydrogen atom in sulfonylureas of the formula R-SOz-NH-CO-NHg can also be replaced by the radical R 'with the aid of primary amines of the formula R'NH2.
The methods suitable for preparing the process products can largely be varied in terms of their reaction conditions and adapted to the respective ratios. For example, in many cases the reactions can be carried out by simply heating the components, but also using solvents such as acetone, toluene, xylene and chlorobenzene, at room temperature or at elevated temperature. In order to obtain the products of the process in as pure a form as possible, it is expedient to have as complete a separation as possible from the z.
B. used as starting materials or formed in the course of the reaction sulfonamides, which can advantageously be achieved by treating the process products with dilute ammonia, in which these ureas are relatively easily soluble, and they are removed from the solutions by acidification with organic or inorganic acids precipitate again.
The alkyl or. Alkoxy radicals which can occur once or twice as substituents in the phenyl radical have 1 to 6 carbon atoms with particular advantage; As said, one can also use corresponding radicals with up to 8 carbon atoms, but beyond that the effectiveness of the process products is greatly reduced. Instead of the benzenesulfonyl compounds optionally substituted by alkyl or alkoxy radicals, aromatic compounds can also be used which are substituted once or twice in the phenyl radical by halogen atoms, preferably chlorine or bromine, or by a halogen atom in addition to an alkyl or alkoxy radical.
The starting materials used in the process according to the invention are in many cases compounds known from the literature. Examples of starting materials include:
Benzenesulfamide,
4-methylbenzenesulfamide,
4-ethylbenzenesulfamide ',
4-n-propylbenzenesulfamide,
4-isopropyl-benzenesulfamide,
4-n-butyl-benzenesulfamide,
4-tert-butyl-benzenesulfamide,
4-n-hexylbenzenesulfamphide,
4-methoxy-benzenesulfamide,
4-ethoxy-benzenesulfamide,
4-n-butoxy-benzenesulfamide.
The corresponding sulfonyl isocyanates or sulfonyl carbamic acid esters can also be used, of which, for example, the following may be mentioned:
Benzenesulfonyl isocyanate,
4¯methyl-beneollsulfonyl isocyanate,
4-ethylbenzenesulfonyl isocyanate,
4-Ethoxy-benzenesulfonyl isocyanate, 4-methyl-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester, 4-isopropyl-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester, 4-methoxy-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester and the corresponding ethyl esters. Instead of those compounds which are substituted in the 4-position in the benzene nucleus, the corresponding compounds which are substituted in the 2-position or, better still, the 3-position can be used.
Likewise, for example, dimethyl or.
Dimethoxy-benzenesulfonylamides, -isocyanates, -carbamic acid halides, -carbamic acid esters and -ureas are used as starting materials. Also suitable are: propyl-, butyl- (1) -, butyl- (2) -, 2-methyl-propyl- (1) -, pentyl- (2) -, pentyl- (3) -, 3-Me ethyl-butyl- (l) -, 2-methyl-butyl- (2) -, hexyl- (l) -, cyclohexyl-, cyclohexyl-methyl-sulfonamides. The corresponding carbamic acids, which are esterified by a low molecular weight alkyl radical, for example a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, or an aryl radical, as well as the isocyanates, carbamic acid halides and ureas derived from these compounds can of course also be used. Compounds other than those mentioned can also be used, e.g.
B. those that react like isocyanates in the course of the reaction, for example addition compounds of the benzenesulfonyl isocyanates mentioned with cyclic acid amides, such as caprolactam, butyrolactam, etc., also with weakly basic amines, such as carbazole, etc.
For the reaction with the abovementioned compounds, according to the invention, B; Phenylethylamine, y-phenyl-propyl- and y-phenyl-butylamine can be used.
Instead of the amines mentioned, the corresponding isocyanates, urethanes, carbamic acid halides, ureas and acylureas which can be prepared from these amines can also be used in the process according to the invention for the reaction with the sulfonyl derivatives listed above. Compounds other than those mentioned are also suitable, e.g. B. those that react like isocyanates in the course of the reaction, for example the corresponding acid azides, such as hydrocinnamic acid azide.
The compounds obtainable by the process according to the invention are distinguished by great stability. Compared to the aminobenzenesulfonamides which have become important in chemotherapy, their resistance to oxidizing influences is particularly remarkable. They are valuable medicines and are particularly notable for their considerable blood sugar-lowering effect.
They differ from the known aminobenzenesulfonamides above all in that, due to the lack of an amino group in the p-position, they have no chemotherapeutic effect comparable to the sulfanilamides. For example, the intestinal flora is not influenced, and furthermore, habituation to pathogenic germs, which is to be feared during long-term use, has not been observed.
The new compounds can be prepared in a simpler manner than the known aminobenzenesulfonylureas.
Pharmacological tests on rabbits have shown that, for example, feeding 400 mg of N-cyclohexanesulfonyl-N '- (jS phenyl ethyl) - urea in the form of the sodium salt per kg and per os lowers the blood sugar level by an average of 45/0. After feeding with, for example, N- (3, 4-dimethyl-benzenesulfonyte) -N'- (- phenyl-ethyl) -urea, a decrease in blood sugar level by an average of 40% is observed.
The observations made on rabbits could be confirmed by investigations on other test animals. For example, if N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-ephenyI-ethyl) urea is fed to an empty dog at a dose of 100 mg per kg and per os, the following reductions in blood sugar levels are observed in / o:
330 / o after two hours 370 / o after three hours 37 o / o after six hours 1S20 / o after 24 hours 00/0 after 48 or 72 hours
Furthermore, for example, N- [naphthalene- (2) -sulfonyl] ^ phenyl-ethyl) -urea leads to a blood sugar reduction of 456 / o in rabbits, and N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N'- (2-phenyl) -äthyl) - urea to a blood sugar lowering of 45 / o, the N- ($ methylbenzenesulfonyl) -N '(3'-phenylpropyl)
-urea to a blood sugar lowering of 40 <'/ o and the N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (¯-phenyl-zuthyl) -urea to a blood sugar lowering of 35 / t.
The above values were determined by comparison with blood sugar values of similarly kept, untreated control animals. The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn / Jensen.
The products obtainable by the process of the present invention are very low in toxicity.
For example, the LD 50 in the white mouse for N- (4-methyltbenzenesulfonyl) -N '- (B-phenyl-ethyl) -urea is 5.5-6 glkg.
The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with a blood sugar-lowering effect for the treatment of diabetes mellitus.
The process products mentioned can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: ammonia, alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases.
In British Patent No. 604259, sulfonylureas have the formula
EMI3.1
wherein X is an amino group or a radical convertible into an amino group and! Aryl mean a substituted or unsubstituted benzyl radical, described. The examination of these compounds, in particular N- (4-amino-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea, has shown that they do not have any blood sugar-lowering effect analogous to that which the compounds of the present invention clearly have. It was also found that N-benzylsulfonyl-N'-butyl urea has no blood sugar-lowering effect.
It was therefore not to be expected that the present products of the process would have such a good antidiabetic effect. Above all, it was not to be expected that the present compounds would have such a low toxicity despite the presence of arylalkyl radicals.
Example 1
N-Cyclohexanesulfonyl-N '- (¯-phenyl-Ïthyl) urea
23.5 g of ethyl cyclohexanesulfonylcarbamic acid (prepared from cyclohexanesulfamide and ethyl chloroformate in acetone in the presence of ground potassium carbonate) and 12.2 g of β-phenylethylamine are combined with cooling and heated to 130 ° C in an open flask for one hour . After cooling, the melt is dissolved in dilute ammonia, the solution clarified with charcoal and acidified again with dilute hydrochloric acid. The N-cyclohexanesulfonyl N'- (jss-phenyl-ethyl) -urea obtained in good yield is filtered off with suction, washed well with water and, after drying, recrystallized from ethyl acetate; Melting point 128 to 130 C.
Example 2
N-Cyclohexanesulfonyl-N'- [3-phenyl-propyl (I)] -urea
To a solution of 25 g of cyclohexanesulfonyl isocyanate (boiling point 0.5 88-94¯C, prepared from cyclohexanesulfamide and phosgene) in 250 cm3 of absolute benzene, 18 g of 3-phenyl-propylamine- (l) are slowly added dropwise with stirring . The reaction mixture is then refluxed for a further hour. The solid residue obtained after the benzene has been distilled off is dissolved in dilute ammonia, the solution clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The N-cyclohexanesulfonyl-N'- [3-phenyl-propyl- (1)] - urea which precipitates out in good yield melts after recrystallization from acetonitrile at 125 C.
Example 3
N- (4-Methoxy-3-methyl-benzenesulphonyl) -N '(-phenyl-ethyl) urine
34 g of 4-methoxy-3-methyl-benzo-isulphonylcarbamic acid ethyl ester (melting point 112¯C; shown represented 4-methoxy-3-methyl-benzene sulfamide and chloroformic acid ethyl ester in acetone and in the presence of ground potassium carbonate) and 15.5 g, B-phenylethylamine are combined with cooling.
The reaction mixture is slowly heated to 130 ° in an open flask and then held at this temperature for a further hour. The crystal cake obtained is dissolved in dilute ammonia, the solution is clarified with charcoal and carefully acidified with hydrochloric acid. The N- (4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (- phenyl-ethyl) -urea obtained in good yield is filtered off with suction, washed thoroughly with water and dried. Melting point 151¯C (after recrystallization from acetonitrile).
Example 4
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenyl-)thyl) urea
40 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) isocyanate are dissolved in 120 cm3 of absolute benzene. The solution of 24 g of phenylethylamine in 30 cm3 of absolute benzene is added dropwise within 45 minutes while stirring and while nitrogen is passed through. The mixture is then stirred for two to three hours at 70 ° C. and the benzene is evaporated off under reduced pressure. The remaining crystallized residue is taken up in 250 cm3 of dilute ammonia (1:30), the resulting solution is diluted with about 500 cm of water and filtered several times through a layer of animal charcoal.
By acidifying the clear filtrate with 2N hydrochloric acid, an initially semi-solid precipitate is obtained, which crystallizes through on standing for a long time. It is filtered off with suction, washed well with water and recrystallized from about 700 cm3 of 50% ethanol. In this way, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (s-phenyl-ethyl) -urea is obtained in good yield and with a melting point of 145-147 C.
Example p
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenyl-)thyl) urea
23 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester with a melting point of 112113 C (prepared by reacting p-toluenesulfamide and methyl chloroformate in the presence of anhydrous potassium carbonate and acetone) are mixed with 12.1 g of 16-phenyl ethylamine and 40 cm3 of 1,2-dichlorobenzene heated to 100 C for seven hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with ether and extracted several times with dilute sodium hydroxide solution.
The combined alkaline extracts are acidified with dilute hydrochloric acid, the resulting semi-solid precipitate is separated from the mother liquor, taken up in dilute ammonia (1:50) and the resulting solution is clarified with charcoal. After renewed acidification with 2N hydrochloric acid, a slowly crystallizing precipitate of crude sulfonylurea is obtained which, after suctioning off, washing with water and recrystallization from 50% ethanol, has a melting point of 145-147 ° C. The yield of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (¯-phenyl-Ïthyl) -urea is 7011 / o of theory.
Example 6
N- (3, 4-dimethyl-benzenesulfonyl) -N'¯ phenyl-ethyl) -urea
18 N- (3, 4-dimethyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester with a melting point of 90-92¯ C (prepared by reacting 3,4-dimethylbenzenesulfamide with chloroformic acid methyl ester in the presence of potassium carbonate and acetone) and 9 g ¯ -Phenyl-ethylamine are mixed and heated in an oil bath at 130¯ C for 30 minutes. The clear melt resulting after cooling is recrystallized twice from about 80 cm3 of ethyl acetate each time and thus gives in very good yield the N- (3,4-dimethylbenzenesulfonyl) -N'-5-phenylethyl) urea with a melting point 147, 5-149¯ C.
Example 7
N- [naphthalene- (2) -sulfonyl] -N '- (¯-phenyl-Ïthyl) urea
18.5 g of N- [naphthalene- (2) -sulfonyl] -carbamic acid methyl ester with a melting point of 139-141 ° C. (produced by reacting naphthalene- (2) sulfamide and chloroformic acid methyl ester in the usual way) and 8, 5 g of jB-phenylethylamine are heated to 130 ° C for 40 minutes. After cooling, the melt obtained is crystallized by rubbing it with ethyl alcohol and slowly diluting it with water. The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dissolved in a mixture of 150 cm3 of dilute ammonia (1:25) and 400 cm3 of water, clarified with charcoal and the clear, colorless filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid.
By suction filtration, washing with water and recrystallization from 700 cm3 of 80% ethanol, N- [naphthalene- (2) -sulfonyl)] - N'- (-phenyl-ethyl) -urea with a melting point of 167-169 is obtained in good yield C.
Example 8
N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N'- (/? -Phenyl-ethyl) -urea
25.7 g of N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester with a melting point of 99-102 C (prepared by reacting 4-isopropyl-benzenesulfamide and methyl chloroformate in the usual way) and 12.1 g, B. -Phenyl-ethylamine are heated to 130¯ C for 50 minutes. The reaction product is cooled to 60 ° C. and dissolved in 40 cm3 of ethanol.
The alcoholic solution is mixed with water, the precipitated 61 is separated from the mother liquor, dissolved in about 180 cm3 of diluted ammonia (1:25), this solution is diluted with 100 cm3 of water and filtered twice through a layer of carbon . The colorless and clear filtrate is slowly acidified with 1N hydrochloric acid. The resulting and initially still semi-solid precipitate crystallizes out after prolonged standing. It is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from about 170 cm3 of 60 tigern ethanol. The obtained N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenyl ethyl) -urea melts at 128-130 C.
Example 9
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (3'-phenyl-propyl) urea
17 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid ethyl ester with a melting point of 82-84 C (prepared by reacting p-toluenesulfamide and chloroformic acid ethyl ester in the presence of potassium carbonate and acetone) and 9.4 g of 3-phenyl Propyl amine (1) are mixed and heated to 130 ° C. for 40 minutes. The melt, which crystallizes on cooling, is crushed and dissolved using tapes with about 300 cm3 of diluted ammonia (1:25).
Immediately after dissolution, the ammonium salt of sulfonylurea, which is sparingly soluble in water, precipitates. By adding 2.5 liters of water, a clear solution is obtained, which is decolorized with charcoal and then acidified with dilute hydrochloric acid. After the precipitate has been filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 60% ethanol, N (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (4'-phenyl-propyl) urea with a melting point of 155-157 ° C. is obtained .
In an analogous manner, using 4-phenylbutylamine- (1), N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'- (4'-phenylbutyl) urea with a melting point of 128-130 ° C. (from 70 % ¯thanol).
Example 10
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenyl-)thyl) urea
34 g of p-toluenesulfamide, 60 g of ground potassium carbonate and 400 cm3 of acetone are stirred for one hour at 52 ° C. 32 g of ¯-phenyl-ethyl isocyanate are then added dropwise over the course of one hour and the mixture is subsequently stirred at 55 ° C. for five hours.
The residue that remains after the acetone has been distilled off is dissolved in around three liters of water, the solution is clarified twice with charcoal and then carefully acidified with 2N hydrochloric acid.
The precipitate, which initially fell out in semi-solid form, crystallized after a short time. It is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 60% ethanol. In this way, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenyl-Ïthyl) urea is obtained in good yield with a melting point of 145 to 147 C.
Example 11
N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenylethyl) -urea
25 g of ethyl 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonylcarbamic acid (melting point 83 ° C.; represented by the reaction of 3-chloro-4-methyl-benzenesulfamide with ethyl chloroformate in acetone in the presence of ground potash) are cooled combined with 11 g of ss-phenyl-ethylamine.
The mixture is slowly heated to 130 ° C. in an open flask and kept at this temperature for three hours. After cooling, the melt is dissolved in 400 ml of dilute ammonia, the solution is clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The initially doughy, soon crystallizing precipitate is filtered off with suction, washed well with water and dried. For purification, the N- (3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (p-phenyl-ethyl) -urea obtained in this way in good yield is recrystallized from ethyl acetate. Melting point 124 C.
Example 12
N- [pentane (3) sulfonyl] -N '- (¯-phenyl-ethyl) urea
23 g of pentane (3) sulfonylcarbamic acid ethyl ester (vol) (prepared by reacting pentane (3) sulfamide with chloroformic acid ethyl ester in acetone in the presence of ground potash) and 12.5 g ss-phenyl-ethylamine are under Combined cooling and heated to 130 C in vacuo for three hours.
After cooling, the melt is dissolved in ether and the ethereal solution is shaken out twice with diluted ammonia. The combined aqueous extracts are clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The resulting oily precipitate crystallizes on digestion in the cold. It is suctioned off, washed well with water and dried.
For purification, the N- [pentane (3) sulfonyl)] - N '- (¯phenyl-Ïthyl) urea obtained in this way in good yield is recrystallized from diisopropyl ether.
Melting point 81 "C.
Example 13
N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenylethyl) -urea
26 g of N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester with a melting point of 98-100 ° C. (produced by reacting 4-phenoxy-benzenesulfamide with chloroformic acid methyl ester in the presence of potassium carbonate and acetone) and 10.3 g ¯ -Phenyl-ethylamine are mixed and heated to 140 C in an oil bath for 45 minutes. After cooling, the resulting melt is dissolved in dilute ammonia (1:25) by heating, the solution is clarified with charcoal and then cooled. The ammonium salt of the sulfonylurea obtained, which is sparingly soluble in cold water, crystallizes out.
The ammonium salt is redissolved by adding more water and heating again and the still warm solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate, which initially separates out in semi-solid form, is separated off from the mother liquor, heated with isopropyl alcohol and cooled, with crystallization taking place. The crystals are suctioned off and recrystallized from ethanol. In this way, N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N '- (¯-phenyl-ethyl) -urea with a melting point of 110-112 C.
Example 14
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (2'-phenyl-ethyl) - urea
7.3 g of dry hydrogen chloride are introduced into 37 g of β-phenyl ethyl isocyanate (made from phosgene and ¯-phenyl-ethylamine chlorohydrate) with cooling in such a way that the temperature of 40¯ C is not exceeded. The solution of N- (¯-phenyl-ethyl) -carbamic acid chloride, obtainable after dilution with 60 cm3 of dry acetone, is then added dropwise with stirring at 55 ° C. to a suspension of 38.6 g of sodium p-toluenesulfonamide in 500 cm3 of acetone. The mixture is stirred for eight hours at 55 ° C., the acetone is evaporated as completely as possible and the residue that remains is taken up in water.
After clarifying with charcoal, it is acidified and the resulting white precipitate is recrystallized from methanol after suction. 42 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl3-N '- (2'-phenylethyl) urea are obtained in the form of white crystals with a melting point of 144-146¯C.
Example 15
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (2'-phenyl-ethyl) - urea
23.3 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid chloride (prepared by introducing dry hydrogen chloride into 4-methyl-benzenesulfonyl isocyanate; melting point 95-96 C, with decomposition) are cooled with 50 g of ¯- Phenyl ethylamine added. The reaction mixture is left to stand for three hours at room temperature and is introduced into dilute hydrochloric acid, the desired sulfonylurea precipitating as a crude product. It is taken up in dilute ammonia, the solution obtained is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid.
It is filtered off with suction and after recrystallization from methanol, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'- (2'-phenyl-ethyl) -urea is obtained in the form of white crystals with a melting point of 144 to 146 ° C. in a yield of 28 g.
Example 16
N- (4-Methyl-benzenesulfonyl3-N '- (2'-phenyl-ethyl) -urea
19.3 g of sodium p-toluenesulfonamide are mixed with 36 g of methyl N- (¯-phenyl-ethyl) -carbamic acid (prepared from ¯-phenyl-ethylamine and methyl chloroformate; bp 2mm = 123¯ C) and 14 g of ground potassium carbonate heated to 130 ° C. for three hours. After cooling, the reaction mixture obtained is treated with water, extracted with ether and the aqueous phase is acidified with hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off with suction, treated with 19% ammonia, separated from undissolved material, and the filtrate is acidified again with hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized from methanol.
This gives the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '(2'-phenyli-ethyl) urea with a melting point of 145 to 147 C.
Example 17
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (2'-phenyl-ethyl) - urea
9.65 g of sodium p-toluenesulfonamide and 7.6 g of 6-phenylethyl urea are mixed well and then heated to 150 ° C. for four hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with 11 l of fig ammonia, heated for 20 minutes on the steam bath and, after cooling down again, undissolved components are filtered off with suction. The filtrate is clarified with charcoal and acidified with acetic acid.
After filtration with suction and recrystallization from ethanol, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (2'phenyl-ethyl) -urea with a melting point of 144 to 146 ° C. is obtained in a yield of 0.9 g.
Example 18
N- (4-Methyl-benzenesulfonyl3-N '- (2'-phenyl-ethyl) -urea
9.65 g of sodium p-toluenesulfonamide and 20.6 g of N-acetyl-N '- (ss-phenyl-ethyl) -urea (prepared by reacting B-phenyl-ethylurea with acetic anhydride; melting point 128-130 C) mixed well and heated to 144 to 150 C for four hours. After cooling down, use 1 1/1 / o ammonia for 30 minutes on the steam bath! heated, cooled down again and sucked off undissolved parts. The filtrate is acidified with hydrochloric acid, and the precipitate obtained is recrystallized from ethanol after suction.
The N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (2'phenyl-ethyl) -urea is thus obtained in a yield of 7.2 g and with a melting point of 145-147 C.
Example 19
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (2'-phenyl-ethyl) - urea
21.4 g of p-toluenesulphonylurea and 14.5 g of phenylethylamine are mixed well with one another and heated to 130 ° C. for four hours. The reaction mixture obtained is heated on a steam bath with aqueous ammonia, and the undissolved residue remaining after cooling is filtered off with suction. The ammoniacal filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid and left to stand for several hours. The deposited crystals are filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
This gives 0.96 g of N- (4-methylL-benzenesulfonyl) -N'- (2'-phenyl-ethyl) -urea with a melting point of 145-147 C.
Example 20
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (2'-phenyl-ethyl) urea
12.8 g of N-p-toluenesulfonyl-N'-acetylurea and 6.05 g of B-phenylethylamine are mixed well and heated to 130-140 ° C. for 11/2 hours. After cooling, the reaction mixture is heated with 1 1 l ammonia on the steam bath and, after cooling, insoluble components are suctioned off. The filtrate is acidified with hydrochloric acid and the resulting precipitate is recrystallized from methanol after being filtered off with suction. This gives 0.5 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (2'-phenylethyl) urea with a melting point of 145-147 C.
Example 21
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (2'-phenyl-ethyl) - urea
12.8 g of N-p-taluenesulfonyl-N'-acetylurea are dissolved in 500 cm3 of ethyl acetate and 6 g of p-phenylethylamine, which has been previously dissolved in 100 cm3 of ethyl acetate, are added. The precipitated salt is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried. 17.5 g of B-phenylethylamine salt are obtained from the Np-toluenesulfonyl-N'-acetylurea with a melting point of 162-164 C. This salt is heated for one hour, initially to 170 ° C. for a short time and then at 130 C.
After cooling, the viscous mass is mixed with liquid ammonia and then heated on the steam bath for 15 minutes. It is cooled and small amounts of insoluble components are filtered off. The crude sulfonylurea, obtainable in a yield of 10.4 g after acidification with hydrochloric acid, has a melting point of 134-135 C. After recrystallization from ethanol, 7.8 g of said sulfonylurea with a melting point of 145-147 C. is obtained.
Example 22
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (2'-phenyl-ethyl) - urea
18.4 g of bis-N, Nl- (4-methyl, -benzenesulfonyl) urea and 6.05 g, ¯-phenyl-ethylamine are mixed well and the resulting salt is heated to 130 ° C. for one hour . After cooling, the reaction mixture is heated briefly on the steam bath with 1 1 1 loigem ammonia. After cooling, undissolved components are suctioned off and the amniotic filtrate is acidified with hydrochloric acid. The crystals that have separated after standing for several hours are filtered off with suction and recrystallized from dilute ethanol.
7.7 g (61 / o of theory) of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '(2'-phenyl-ethyl) urea with a melting point of 145-147 ° C. are obtained.