Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Benzol sulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, 8 (1958), Seiten 448-454).
Insbesonder, e der N-(4-M+ethylzbenzol sulfonyl)-N'-n- butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuk kersenkenden Eigenschaften und seiner guten Ver träglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylharn- stoffe der Formel
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worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylbzw. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgmppe, R'einen alicyclischen Rest der Formel
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n die Zahlen 0 oder 1 und-Z-Z'-die Gruppierungen -CH2-CH2-oder-CH=CH-bedeuten, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetica geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, wobei man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel BR'umsetzt, wobei A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden. So kann man die Benzolsulfonylharnstoffe der oben angegebenen Formel erhalten, indem man entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel R'-NH2 umsetzt. An Stelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechende formylierte Amine, eingesetzt und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte übergefülhrt werden.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die neuen Ben zolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Isocyanate der Formel R'-NCO mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden, zweckmässig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R'-NCO können allgemein auch solche Verbin- dungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester der Formel
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die in der Esterkomponente R"einen niedrigmole- kularen Alkyl-oder einen Phenylrest aufweisen, bzw. auchentsprechendeBenzolsulfonylmonotbiocarb- aminsäureester mit Aminen der Formel R'-NH2, oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel R'-NH-COOR", worin R"die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit Benzolfulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogen- ide lassen sich mit Erfolg verwenden.
So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend sub stituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und Aminen der Formel R'-NH2, bzw. auch umge- kehrt aus Carbammsäurehalogeniden der Formel R'-NH-CO-Hal und entsprechenden Benzolsulfon- amiden erhalten.
Weiterhin lassen sich auch entspre- chende, an der der Sulfonylgruppe abg & wandten Seite des harnstoffmoleküls unisubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Ammen der Formel R'-NH2, ge gebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen. An Stelle der genannten Benzolsulfonylhamstoffe lassen sich auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe verwenden.
Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfon yl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel R'-NHbebandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzen. Weiterhin ist es möglich, von Harn- stoffen der Formel R'-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NH-acyl, worin acylp einen vorzugsweise niedrignolekularen ali- phatiscben oder einen aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe -NO2 bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel R'-NH-CO-N(-C6H5)2 auszugehen und diese mit entsprechenden substituierten Benzolsulfonsäureamiden umzusetzen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung einerseits solche Benzolsulfon yl-Derivate in Betracht, die vorzugsweise einen al kylierten oder alkoxylierten Benzolrest enthalten. Als Alkylgruppem seien erwähnt : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.
Butyl. Ebenso kommen die entsprechenden Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy-n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert. Butoxy, in Frage.
Insbesondere sind geeignet : Methyl-, Athyl-, Methoxy-und Athoxygruppen in p-und m-Stellung. Werden andererseits halogensubstituierte Benzolsulfonyl- verbindungen als Ausgangsstoffe herangezogen, so sind als Substituenten vorzugsweise solche mit einem Fluor-, Chlor-oder Brom-Atom oder mit der Tri fluormethyl- & ruppe geeignet.
Als alicyclische Amine der Formel R'-NH2 kön- nen z. B. hlerangezogen werden : l-Amino-2, 5-endo- methylem-cyclohexan, 1-Amino-2, 5-endomethylen #3-cyclohexen, 1-Aminomethyl-2,5-endomethylen- cyclohexan, l-Aminomethyl-2, 5-endomethylen-cyclo- hexan, 1-Aminomethyl-2, 5-endomethylen-As-cyclo- hexen. An Stelle der genannten Amine können auch die aus diesen Aminen herstelDbaren Carbaminsäure- ester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe, Isoharnstoffäther, Guanidine und Parabansäuren für die Re aktion mit geeigneten Benzolsulfonyl-Verbindungen eingesetzt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktions- bedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöh- ter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Ver fahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonyl-harnstoff gewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen neuen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre btutzuokersenkende Wirksamkeit auszeich- nen.
Beispielsweise bewirkt der N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-A3'-cyclohexen- (l')- yl]-methyl-hamstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg per os eine Senkung des Blut zuckers um 30-40 /o. Entsprechende Resultate werden bei der Prüfung des N-(4-Methoxy-benzolsulfon yl)-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]- methyl-harnstoffs und N- (4-Athoxy-benzolsulfonyl)- N'- [2', 5'-endomethylen-As'-cyclohexen- (1')-yl]-me- thyl-harnstoff erhalten.
Die angagebenen Zahlenwerte wurden durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen Kontrolltieren erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedom/Jensen bestimmt.
Die gute blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verfahrensprodukte läsat sich auch nachweisen, wenn die Prüfung bei einer erhelblich niedrigeren Dosierung (Schwellendosis) vorgenommen wird. So bewirkt beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5' endomJethylen-A3'-cyclohexen- (l')-yl]-methyl-harn- stoff bei der Prüfung am Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg eine Senkung des Blutzuckers um 28 /o.
Dieser Wert bleibt über sechs Stunden erhalten.
Weiterhin wirkt der N-(4-Brom-benzolsulfonyl) N'- [2', 5'-endomethylen-cyclohexyl- (l)]-harnstoff bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits bei einer Schwellendosis von 5 mg/kg blutzuckersenkend, während die entsprechende Schwellendosis bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen für den be kannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff 20 mg/kg beträgt. Die neue Verbindung erweist sich somit hinsichtlich der intravenösen Schwel lendosis am Kaninchen als viermal wirksamer als die bekannte Verbindung.
Der N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-cyclohexyl- (l)]-harnstoff ist bei intravenöser Applilçation an Kaninchen bereits in einer Schwellendosis von 2, 5 mg/kg wirksam. Somit ist die neue Verbindung bei diesem speziellen Test etwa achtmal so wirksam wie der bekannte N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.
Für ein Dauertherapeuticum, wie es die oralen Antidiabetika darstellen, ist von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch sind ; diese Forderungen werden von den neuen Verfahrenserzeugnissen erfüllt. So beträgt z. B. die LDgo per os an der weissen Maus für den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff mehr als 7g/ kg.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkander Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solch, oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydr oxyde,-carbonate-oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-undTrägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milohzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff
Eine Mischung aus 22, 9 g p-Toluolsulfonyl-methylurethan und 12, 3 g [2, 5-Endomethylen-L3-cyclo- hexen- (l)-yl]-methylamin wird 30 Minuten auf 130 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus Methanol um. Man erhält den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-[2', 5'-endo- methylen-A3-cyclohexen- (1')-yl]-methyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 175-177 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Methoxyabenzolsulfonyl-methylurethan den N (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen A3'-cyclohexen-(l')-yl]-methyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C (nach Umkristallisieren aus Äthanol) und von p-Athoxy-benzolsulfonyl-äthyl- urethan den N- (4-Athoxy-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5' endomethylen-A3'-cyclohexen- (1')-yl]-mlethyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 156-159 C.
Beispiel 2
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff 31, 3 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-methylurethanund 12, 3 g (2, 5-Endomethylen-A3-cyclohexen-l-yl)- methyl-amin werden gut miteinander vermischt und ll/4 Stunden auf 130 C erhitzt. Die Schmelze löst man in verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Man erhält dem N- (4-Chlor-benzol- sulfonyl)-N'-[2', 5'-endomethylen-A3'-cyclohexen-(l')- yl]-methyl-harnstoff vomSchmerlzpunkt 138-140 C.
Beispiel 3
N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen cyclohexyl (l)]-harnstoff ff
Zu einer Lösung von 75 g 4-Brombenzolsulfonyl- äthylurethan in 380 ml Toluol lässt man unter Rühren eine Lösung von 27 g 2, 5-Endbmethylen-cyclo- hexyl-(1)-amin in 50 ml Toluol innerhalb von ca. 10 Minuten zutropfen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch zum Sieden, wobei das anfänglich gebildete Salz sehr rasch in Lösung geht. Nach 11/2stündigem Sieden lässt man erkalten, saugt das kristallin abgeschiedene Verfahrensprodukt ab und wäscht mit Toluol nach. Die Ausbeute an N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2', 5' endomethylen-cyclohexyl (l')]-harnstoff beträgt 95 /o d.
Th. ; Schmelzpunkt 217-218 C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 45 g p-Chlor-benzolsulfonylHÅathylurethan mit
19 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl (l)-amin den N (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylencyclohexyl (l')]-harnstoff vom Schmelzpunkt 218220 C (Auslbeute : 87, 5 % d. Th.) und von 40 g p-Methoxybenzolsulfonyl-äthylurethan mit 17, 2 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl(1)-amin den N (4-Methoxy-benzollsulfonyl)-N'-[2', 5'-endomethylen- cyclohexyl (1')]-harnstoff vom Schmelzpunkt 168 170 C (Ausbeute : 90 I/o d. Th.).
Beispiel 4
N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen cyclohexyl (l') methyl]-harnstoff
Eine Lösung von 40 g 4-Brombenzolsulfonyl- äthylurethan in 250 ml Toluol wird unter Rühren mit
16, 2 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl (l)-methylamin versetzt und anschliessend ll/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten saugt man das kri stallin abgeschiedene Verfahrensprodukt ab und wäscht mit Toluol und Ather nach. Die Ausbeute an N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl (1')-methyl]-harnstoff beträgt 91, 6 ouzo d.
Th. ; Schmelzpunkt 178-180 C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung g von 50 g p-Chlor-benzolsulfonyl-äthylurethan mit 24 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl (l)-methyl-amin den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl (1')-methyl]-harnstoff vom Schmelzpunkt
174-175 C in einer Ausbeute von 85"/o d. Th.
Beispiel 5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff
33, 6 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2', 5' endomethylen-#3-cyclohexenyl(1')-methyl]-thioharn- stoff (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsul fonamid mit (2, 5-Endomethylen-#3'-cyclohexenyl(1')- methylsenföl vom Kp12 120-123 in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter Rühren bei Zimmertempera- tur mit einer Lösung von 7, 6 g Natriumnitrit in wenig Wasser versetzt. Anschliessend werden in die auf 5 C abgekiihlte Mischung 72 ml 5n-Essigsäure eingetropft.
Nach dreistündigem Rühren bei 5-10 C saugt man den ausgefallenen Schwefel ab und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der aus gefallene Niederschlag von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-A3'-cyclohexen- (1')- ylj-metbyl-hacnstoff wird abgesaugt, mit Wasser angerieben, wieder abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert : Schmelzpunkt 175-177 C.
Beispiel 6
N- (4-Chlor-benzolsulf onyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff
21, 7 g 4-Chlorbenzolsulfonyl-isocyanat werden in Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 12, 3 g [2, 5 Endomethylen-#3'-cyclohexen-(1)-yl]-methyl-amin in Dioxan versetzt. Anschliessend wird noch zwei Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und das Dioxan n unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhalbene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Man erhält den N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-[2', 5' endomethylen-A3'-cyclohexen- (1')-yl]-methyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 138-140 C.
Beispiel 7
N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl-(1')-harnstoff
Zu einer Lösung von 75 g 4-Brombenzolsulfonyl- äthylurethan in 380 ccm Toluol lässt man unter Rühren eine Lösung von 27 g 2, 5-Endomethylen- cyclohexyl-(1')-amin in 50 ccm Toluol innerhalb von ca. 10 Minuten zutropfen. Man erhitzt zum Sieden, wobei das anfänglith abgeschiedene Salz sehr rasch in Lösunjg geht. Nach 1¸stündigem Sieden lässt man erkalten, saugt den kristallin abgeschiedenen N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl- (l')]-harnstoff ab und wäscht mit Toluol nach.
Die Ausbeute beträgt 95% der Theorie; Schmelzpunkt 217-218 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is already known that certain benzene sulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are therefore suitable as antidiabetic agents which can be administered orally (cf., for example, Arzneimittel-Forschung, 8 (1958), pages 448-454).
In particular, N- (4-M + ethylzbenzene sulfonyl) -N'-n-butyl urea has gained great importance in diabetes therapy due to its good blood sugar-lowering properties and its good tolerability.
It has now been found that benzenesulfonylureas of the formula
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wherein R is hydrogen, a halogen atom, an alkyl or. Alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or the trifluoromethyl group, R 'an alicyclic radical of the formula
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n denotes the numbers 0 or 1 and -Z-Z'-the groupings -CH2-CH2- or -CH = CH-, and the salts thereof have blood-sugar-lowering properties and are suitable as orally administrable antidiabetics due to their strong effectiveness.
The present invention relates to the preparation of such benzenesulfonylureas, using a compound of the formula
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with a compound of the formula BR ', where A and B represent radicals which form the urea bridge by addition or condensation. The benzenesulfonylureas of the formula given above can thus be obtained by reacting correspondingly substituted benzenesulfonyl isocyanates with amines of the formula R'-NH2. Instead of these amines, their derivatives, for example corresponding formylated amines, can also be used and the products obtained from the process can be converted into the desired products by saponification.
The new benzene sulfonylureas can also be obtained in reverse reaction by reacting isocyanates of the formula R'-NCO with appropriately substituted benzenesulfonamides, expediently with their salts. Instead of the benzenesulfonyl isocyanates and the isocyanates of the formula R'-NCO, it is generally also possible to use compounds which form such isocyanates in the course of the reaction, or how such isocyanates react.
Correspondingly substituted benzenesulfonylcarbamic acid esters of the formula can also be used
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which have a low molecular weight alkyl or a phenyl radical in the ester component R ", or also corresponding benzenesulfonylmonotbiocarbamic acid esters with amines of the formula R'-NH2, or, conversely, carbamic acid esters of the formula R'-NH-COOR", where R "is Has the meaning given above, or reacting corresponding monothiocarbamic acid esters with benzene fulfonamides. Carbamic acid halides can also be used successfully.
Thus, the desired compounds can be obtained from correspondingly substituted benzenesulfonylcarbamic acid halides and amines of the formula R'-NH2, or vice versa from carbamic acid halides of the formula R'-NH-CO-Hal and corresponding benzenesulfonamides.
Corresponding benzenesulfonylureas which are unisubstituted or monosubstituted or disubstituted by low molecular weight alkyl radicals or aryl radicals on the side of the urea molecule remote from the sulfonyl group can also be obtained by reaction with amines of the formula R'-NH2, optionally in the form of their salts , transfer into the desired connections. Corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas or bis (benzenesulfonyl) ureas can also be used in place of the benzenesulfonylureas mentioned.
Such bis (benzenesulfon yl) ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acylureas can, for example, be treated with amines of the formula R'-NH and the salts obtained can be heated to temperatures above 100.degree. It is also possible to use ureas of the formula R'-NH-CO-NH2 or acylated ureas of the formula R'-NH-CO-NH-acyl, where acylp is a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid residue or the nitro group -NO2 means to start from diphenylureas of the formula R'-NH-CO-N (-C6H5) 2 and to react these with corresponding substituted benzenesulfonic acid amides.
Suitable starting materials for the process according to the invention are, on the one hand, those benzenesulfonyl derivatives which preferably contain an alkylated or alkoxylated benzene radical. The following alkyl groups may be mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert.
Butyl. The corresponding alkoxy groups such as methoxy, ethoxy-n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or tert also come. Butoxy, in question.
Particularly suitable are: methyl, ethyl, methoxy and ethoxy groups in the p- and m-positions. If, on the other hand, halogen-substituted benzenesulfonyl compounds are used as starting materials, those with a fluorine, chlorine or bromine atom or with the trifluoromethyl group are preferably suitable as substituents.
As alicyclic amines of the formula R'-NH2, z. For example, l-amino-2, 5-endomethylem-cyclohexane, 1-amino-2, 5-endomethylene # 3-cyclohexene, 1-aminomethyl-2,5-endomethylene-cyclohexane, l-aminomethyl-2 , 5-endomethylene-cyclohexane, 1-aminomethyl-2, 5-endomethylene-As-cyclohexene. Instead of the amines mentioned, the carbamic acid esters, carbamic acid halides, ureas, isourea ethers, guanidines and parabanic acids which can be prepared from these amines can also be used for the reaction with suitable benzenesulfonyl compounds.
The embodiments of the method according to the invention can be largely varied with regard to the reaction conditions and adapted to the respective conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.
In order to obtain the process products in the purest possible form, it is advisable to separate the benzenesulfonamides used as starting materials or formed in the course of the reaction as completely as possible, which can advantageously be achieved by taking up the process product in highly dilute ammonia undissolved constituents are filtered off and the desired benzenesulfonyl urea is obtained by acidification.
The new benzenesulfonylureas obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished in particular by their efficacy in lowering blood sugar levels.
For example, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene-A3'-cyclohexen- (l') - yl] methyl urea in a dose of 400 in rabbits mg / kg per os lowering blood sugar by 30-40 / o. Corresponding results are obtained when testing the N- (4-methoxy-benzenesulfon yl) -N '- [2', 5'-endomethylene- # 3'-cyclohexen- (1 ') - yl] - methyl urea and N- (4-ethoxy-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene-As'-cyclohexen- (1') - yl] methyl urea was obtained.
The numerical values given were obtained by comparison with control animals kept in the same way. The blood sugar values were determined by hourly analyzes according to Hagedom / Jensen.
The good blood sugar-lowering effect of the new process products can also be demonstrated if the test is carried out at a considerably lower dose (threshold dose). For example, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5' endomJethylene-A3'-cyclohexen- (l ') - yl] methyl urea in a test on rabbits Dose of 50 mg / kg reduces blood sugar by 28 / o.
This value is retained for six hours.
Furthermore, the N- (4-bromo-benzenesulfonyl) N'- [2 ', 5'-endomethylene-cyclohexyl- (l)] - urea, when administered intravenously to rabbits, already lowers blood sugar at a threshold dose of 5 mg / kg, while the corresponding threshold dose for intravenous administration to rabbits for the known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea is 20 mg / kg. The new compound thus proves to be four times more effective than the known compound with regard to the intravenous Schwel lendose in rabbits.
The N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene-cyclohexyl- (l)] - urea is already effective in a threshold dose of 2.5 mg / kg when administered intravenously to rabbits. Thus, in this particular test, the new compound is about eight times as effective as the well-known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea.
For a long-term therapeutic, such as the oral antidiabetic agents, it is of great importance that the compounds used are not very toxic; these requirements are met by the new process products. So z. B. the LDgo per os on the white mouse for the N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene # 3'-cyclohexen- (1') - yl] -methyl-urea more than 7g / kg.
As a result of the lack of a p-amino group in the benzene nucleus, the products of the process show no effect comparable to the sulfonamides (used therapeutically in infectious diseases), so that no resistance is to be feared even after years of medication. For the same reason, there are no side effects that can be traced back to a disturbance in the intestinal flora.
The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar lowering effect for the treatment of diabetes mellitus and can be applied as such or in the form of their salts or of substances that lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, milk sugar, tragacanth, magnesium stearate, etc., are preferably considered as medical preparations.
Example 1 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene- # 3'-cyclohexen- (1') -yl] -methyl-urea
A mixture of 22.9 g of p-toluenesulfonylmethyl urethane and 12.3 g of [2,5-endomethylene-L3-cyclohexen (l) -yl] methylamine is heated to 130 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is dissolved in dilute ammonia, the solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol. The N- (4-methyl-benzenesulfonyl3-N '- [2', 5'-endomethylene-A3-cyclohexen- (1 ') - yl] -methyl urea of melting point 175-177 ° C. is obtained.
In an analogous manner, using 4-methoxyabenzenesulfonylmethyl urethane, N (4-methoxybenzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene A3'-cyclohexen- (1') - yl] methyl urea is obtained with a melting point of 145-147 C (after recrystallization from ethanol) and from p-ethoxy-benzenesulfonyl-ethyl-urethane the N- (4-ethoxy-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5' endomethylene-A3'-cyclohexene (1 ') - yl] -methyl-urea of melting point 156-159 C.
Example 2
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene- # 3'-cyclohexen- (1') - yl] -methyl-urea 31, 3 g N- (4-chloro- benzenesulfonyl) methyl urethane and 12.3 g (2,5-endomethylene-A3-cyclohexen-1-yl) methyl amine are mixed well with one another and heated to 130 ° C. for 11/4 hours. The melt is dissolved in dilute ammonia, the solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from a little methanol.
The N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N '- [2', 5'-endomethylene-A3'-cyclohexen- (l ') - yl] methyl urea with a pain point of 138-140 ° C. is obtained.
Example 3
N- (4-bromo-benzenesulfonyl) -N '- [2', 5'-endomethylene cyclohexyl (l)] - urea ff
To a solution of 75 g of 4-bromobenzenesulfonylethyl urethane in 380 ml of toluene, a solution of 27 g of 2,5-terminal methylene-cyclohexyl (1) amine in 50 ml of toluene is added dropwise over a period of about 10 minutes . The reaction mixture is heated to the boil, the salt initially formed going into solution very quickly. After boiling for 11/2 hours, the mixture is allowed to cool, the process product, which has separated out in crystalline form, is filtered off with suction and washed with toluene. The yield of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- [2', 5 'endomethylene-cyclohexyl (1')] - urea is 95%.
Th.; Melting point 217-218 C.
In an analogous manner, 45 g of p-chloro-benzenesulfonyl-ethylurethane are obtained by reacting with
19 g of 2,5-endomethylene-cyclohexyl (l) -amine den N (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene cyclohexyl (l')] - urea with a melting point of 218 220 C (yield: 87 , 5% of theory) and of 40 g of p-methoxybenzenesulfonylethyl urethane with 17, 2 g of 2,5-endomethylene-cyclohexyl (1) amine denotes N (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N '- [2' , 5'-endomethylene cyclohexyl (1 ')] urea with a melting point of 168 170 ° C. (yield: 90 I / o of theory).
Example 4
N- (4-Bromo-benzenesulfonyl) -N '- [2', 5'-endomethylene cyclohexyl (1 ') methyl] urea
A solution of 40 g of 4-bromobenzenesulfonyl ethyl urethane in 250 ml of toluene is stirred with
16.2 g of 2,5-endomethylene-cyclohexyl (l) -methylamine are added and the mixture is then refluxed for 11/2 hours. After cooling, the crystalline precipitated process product is filtered off with suction and washed with toluene and ether. The yield of N- (4-bromo-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene cyclohexyl (1') - methyl] urea is 91.6 ouzo d.
Th.; Melting point 178-180 C.
In an analogous manner, by reacting 50 g of p-chloro-benzenesulfonyl-ethyl urethane with 24 g of 2,5-endomethylene-cyclohexyl (l) -methyl-amine, N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'- [ 2 ', 5'-endomethylene cyclohexyl (1') methyl] urea of melting point
174-175 C in a yield of 85 "/ o d. Th.
Example 5 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N '- [2', 5'-endomethylene # 3'-cyclohexen-(1 ') -yl] -methyl-urea
33.6 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- [2', 5 'endomethylene # 3-cyclohexenyl (1') - methyl] thiourea (produced by reacting p-toluenesulfonamide with (2, 5-Endomethylene # 3'-cyclohexenyl (1 ') - methyl mustard oil of Kp12 120-123 in the presence of ground potassium carbonate and acetone) are dissolved in acetone and with stirring at room temperature with a solution of 7.6 g A little water is added to sodium nitrite, and 72 ml of 5N acetic acid are then added dropwise to the mixture, which has been cooled to 5 ° C.
After stirring for three hours at 5-10 ° C., the precipitated sulfur is filtered off with suction and the solution is concentrated under reduced pressure. The precipitate of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene-A3'-cyclohexen- (1') - ylj-methyl-urea is filtered off with suction and rubbed with water , again suctioned off and recrystallized from methanol: melting point 175-177 C.
Example 6
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene- # 3'-cyclohexen- (1') -yl] -methyl urea
21.7 g of 4-chlorobenzenesulphonyl isocyanate are dissolved in dioxane and a solution of 12.3 g of [2.5 endomethylene # 3'-cyclohexen (1) -yl] methylamine in dioxane is added. The mixture is then heated on the steam bath for a further two hours and the dioxane is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in dilute ammonia, the solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off with suction and recrystallized from a little methanol.
The N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N '- [2', 5 'endomethylene-A3'-cyclohexen- (1') - yl] methyl urea with a melting point of 138-140 ° C. is obtained.
Example 7
N- (4-Bromo-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene-cyclohexyl- (1') -urea
To a solution of 75 g of 4-bromobenzenesulfonylethyl urethane in 380 cc of toluene, a solution of 27 g of 2,5-endomethylene-cyclohexyl- (1 ') amine in 50 cc of toluene is added dropwise over a period of about 10 minutes, while stirring. It is heated to the boil, the initially deposited salt dissolving very quickly. After boiling for 1¸h, the mixture is allowed to cool, the N- (4-bromo-benzenesulfonyl) -N'- [2 ', 5'-endomethylene-cyclohexyl- (1')] -urea which has precipitated in crystalline form is filtered off with suction and washed with toluene .
The yield is 95% of theory; Melting point 217-218 C.