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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylurethanen
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cyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift 845042 die
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isocyanat mit Isopropylalkohol beschrieben. In der gleichen Patentschrift wird auch das N- (p-Toluolsulfonyl)-methylurethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N- (p-Toluolsul-
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ben.
Weiterhin sind beispielsweise aus Naturwissenschaften", 43 (1956), Seite 93, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bekannt, die eine starke und langandauernde Senkung des Blutzuckerwertes bewirken. Zahlreiche weitere Abkömmlinge des Sulfonylharnstoffes wurden als orale Antidiabetika vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass die blutzuckersenkende Wirksamkeit nicht, wie man auf Grund der bisherigen Forschungsergebnisse annehmen konnte, an die Sulfonylharnstoffgruppierung gebunden ist, sondern dass überraschenderweise auch Sulfonylurethane eine derartige Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger neuer Sulfonylurethane der allgemeinen Formel R-S02-NH-COO R1, worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Napthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl- (2), einen 4Phenoxy-benzol-, einen 4-Biphenylrest oder einen Alkyl-bzw.
Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen bzw. den Cyclohexylmethanrest bedeutet und R1 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Gruppe steht, indem man Sulfonylisocyanate der allgemeinen Formel R-S02-NCO mit Alkoholen der Formel R1-OH behandelt oder entsprechende Sulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit Alkoholen der Formel R1-OH umestert oder entsprechende Sulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit Alkoholen der Formel R1-OH spaltet oder entsprechende Sulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern,
die sich von Alkoholen der Formel R1-OH ableiten, umsetzt, wobei auch andere Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, für die Umsetzung verwendet werden können.
Es war nicht zu erwarten, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen würden, da Abwandlungen im Molekül der bisher durch eine derartige Wirksamkeit bekannten Sulfonylharnstoff-Abkömm- linge, beispielsweise ein Austausch der Carbonylgruppe in der Harnstoffgruppierung durch die Sulfonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder ein Ersatz der Sulfonylgruppe durch eine weitere Carbonylgruppe zu einem Verlust der spezifischen Wirksamkeit führen.
Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung neben der unsubstituierten Verbindung solche Benzolsulfonamide in Frage, die ein oder zwei Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen enthalten, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können.
Beispielsweise seien genannt : 0-, m- und p-
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schiedenen o-, m-und p-Butyl-,-Pentyl-und - Hexyl-benzolsulfonamide ; weiterhin entsprechende o-, m- und p-Alkoxy-benzolsulfonamide, wie o-, m-und p-Methoxy-benzolsulfonamid ; Dialkylbenzol-sulfonamide, Dialkoxy-benzol-sul- fonamide sowie ALkyl-alkoxy-sulfonamide. Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in m- oder p-Stellung substituiert sind.
Als Ausgangsstoffe sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte Alkansulfonamide, wie n-Propan-, Iso-
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tert.-Cycloalkansulfonamide, wie Cyclopentan- und Cyclohexan-sulfonamid sowie Cyclohexylmethansulfonamid, ferner Naphthyl- (2)-, bzw. 5, 6, 7, 8- Tetrahydronapththyl- (2)- oder 4-Phenoxy-benzolbzw. 4-Biphenylsulfonamide. An Stelle der vorstehend beschriebenen Sulfonamide können auch die entsprechenden Sulfonylisocyanate und Sul- fonylcarbaminsäurehalogenide als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Schliesslich kommen auch entsprechende Sulfonylurethane, insbesondere die Methyl- oder Äthylurethane, in Betracht, die sich mit aliphatischen Alkoholen mit 4-6 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylgruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, umestem lassen.
Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können beispielsweise herangezogen werden : Alkohole, wie Butanol- (l), Butanol- (2),
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und Hexylakohole sowie araliphatische Alkohole, wie Phenyläthanol, Phenylpropanole, wie 3Phenylpropanol- (l), und Phenylbutanole, wie 4Phenylbutanol- (l). Als Halogenameisensäureester können Verbindungen verwendet werden, die sich von den vorstehenden Alkoholen ableiten.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise vorgenommen. Im Falle der Umesterung arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von katalytisch wirkenden tertiären organischen Basen. Geht man von entsprechenden Sulfonamiden aus, so setzt man diese vorteilhaft in Form ihrer Alkalisalze mit den entsprechenden Halogenameisensäureestern um.
Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gute kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, umsomehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbe- sondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Verabreicht man die Verfahrenserzeugnisse z. B. normal gefütterten Kaninchen in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden 20-35% des Ausgangswertes erreicht. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedom/Jensen erhalten werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleichen mit den Blutzuckerwerten gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil, dass die Resorptionsverhältnisse im Magen-Darm-Kanal denen beim Menschen ähnlich sind und dass der Blutzuckerspiegel geringere individuelle Schwankungen als beim Kaninchen aufweist. Man erhält beim Hund schon bei Applikationen niedriger Dosen, auch unter Verwendung der freien Urethane, gut reproduzierbare Werte.
Verabreicht man die in Frage stehenden Verbindungen an nüchterne Hunde in einer einmaligen Dosis von 100 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Natriumsalze, so beobachtet man nach 24 Stunden Senkungen des Blutzuckerwertes bis zu 40%. Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnuhr dienen.
Die Wirksamkeit einiger der Verfahrenserzeugnisse ist aus nachstehender Tabelle ersichtlich.
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<tb>
<tb>
Maximale
<tb> Senkung <SEP> des
<tb> BlutzuckerVerbindung <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> wertes <SEP> am
<tb> Natriumsalzes <SEP> Kaninchen <SEP>
<tb> nach
<tb> 400 <SEP> mg/kg
<tb> per <SEP> os
<tb> 1. <SEP> N-pToluolsulfonyl-isobutylurethan <SEP> 25%
<tb> 2. <SEP> N-p-Toluolsulfonyl-butylurethan................ <SEP> 25% <SEP>
<tb> 3. <SEP> N- <SEP> - <SEP> (p <SEP> - <SEP> Methoxy <SEP> - <SEP> benzolsulfo- <SEP>
<tb> nyl) <SEP> -butyl-urethan <SEP> .......... <SEP> 35%
<tb> 4. <SEP> N- <SEP> (4-Methyl-benzolsulfonyl) <SEP> - <SEP>
<tb> (y-phenyl-propyl) <SEP> -urethan <SEP> 20% <SEP>
<tb> 5. <SEP> N <SEP> - <SEP> (4- <SEP> Isopropyl- <SEP> benzolsulfo- <SEP>
<tb> nyl)-hexyl- <SEP> (l)-urethan.... <SEP> 20% <SEP>
<tb> 6. <SEP> N <SEP> - <SEP> (4- <SEP> Isopropyl- <SEP> benzolsulfo- <SEP>
<tb> nyl) <SEP> -butyl-urethan <SEP> ""'" <SEP> 20% <SEP>
<tb> 7.
<SEP> N-Cyclohexan-sulfonylhexyl-urethan*)......... <SEP> 25% <SEP>
<tb> 8. <SEP> N <SEP> - <SEP> (Naphthalin <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> sulfonyl) <SEP> - <SEP>
<tb> butyl-urethan <SEP> 20%
<tb> *) <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> Kaliumsalzes
<tb>
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<tb>
<tb> Maximale
<tb> Senkung <SEP> des
<tb> BlutzuckerVerbindung <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> wertes <SEP> am
<tb> Natriumsalzes <SEP> Kaninchen
<tb> nach
<tb> 400 <SEP> mg/kg
<tb> per <SEP> os <SEP>
<tb> 9. <SEP> N- <SEP> (5, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-Tetrahydro-naph- <SEP>
<tb> thalin <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> sulfonyl) <SEP> - <SEP> butyl- <SEP>
<tb> urethan <SEP> 20%
<tb> 10. <SEP> N-Cyclohexyl-methan-sulfonyl-butyl-urethan <SEP> *)...... <SEP> 25%
<tb> 11. <SEP> N- <SEP> (3, <SEP> 4-Dimethoxy-benzolsul- <SEP>
<tb> fonyl) <SEP> -butyl-urethan.....
<SEP> 30% <SEP>
<tb> 12. <SEP> N <SEP> - <SEP> (3, <SEP> 4-Dimethyl- <SEP> benzolsul- <SEP>
<tb> fonyl) <SEP> -hexyl-urethan..... <SEP> 25% <SEP>
<tb> 13. <SEP> N-Isoamyl-sulfonyl-butylurethan <SEP> 30%
<tb> 14. <SEP> N-Isoamyl-sulfonyl-hexylurethan <SEP> 25%
<tb> 15. <SEP> N-Benzolsulfonyl-hexylurethan <SEP> 40%
<tb> *) <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> Kaliumsalzes
<tb>
Beispiel 1 :
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eingetragen, wobei sich die Lösung erwärmt.
Nach Stehen über Nacht zieht man den überschüssigen Alkohol unter vermindertem Druck ab, nimmt den erhaltenen Rückstand in verdünntem Ammoniak auf, filtriert und versetzt das Filtrat mit konzentrierter Natronlauge im Überschuss.
Man erhält einen Kristallbrei von N- (p-Toluolsulfonyl)-isobutylurethan-natrium, den man absaugt, mit etwas 2n-Natronlauge nachwäscht und im Exsikkator mit Phosphorpentoxyd trocknet.
Durch Auflösen in heissem Isobutylalkohol, Neutralisieren der Lösung mit wenigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure, Filtrieren und Erkaltenlassen, erhält man das N- (p- Toluolsulfonyl) - isobutylurethan-natrium in reiner Form und in guter Ausbeute. Die Substanz schmilzt bei 201-203 o.
In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonylisocyanat und Pentanol-l sirupöses N- (p-Toluolsulfonyl)-amylurethan, das in der für die Darstellung der Isobutylverbindung beschriebenen Weise in das Natriumsalz übergeführt wird.
Schmelzpunkt der Natriumverbindung 207-208 o.
In analoger Weise erhält man aus p-Toluol-
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sen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Isoamylalkohol bei 195-1960 schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonylisocyanat und Hexanol-l sirupöses N- (p-Toluolsulfonyl)-hexylurethan, dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 178-180 0 schmilzt.
Beispiel 2 :
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N- (p-Toluolsulfonyl)-methylurethan11 Butanol etwa 16 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man zieht den überschüssigen n-Butylalkohol unter vermindertem Druck ab und verreibt den erhaltenen Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Nach Abdestillieren wird der erhaltene Sirup in verdünntem Ammoniak aufgenommen. Nach Zusetzen von konzentrierter Natronlauge im Überschuss erhält man spontan und in guter Ausbeute Kristalle von N- (p-Toluolsulfonyl)-n-butylurethannatrium, die man absaugt, mit 2n-Natronlauge und Aceton wäscht, im Exsikkator trocknet und aus Butylalkohol umkristallisiert, wobei ein Überschuss von Alkali durch Zugabe einiger Tropfen Schwefelsäure neutralisiert wird. Man erhält N- (p-Toluolsul-
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sich leicht in Wasser mit annähernd neutraler Reaktion.
Beispiel 3 : N- (p-Methoxy-benzolsulfonyl)-n-butyl- urethan.
50 g N- (p-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl- urethan (hergestellt aus p-Methoxy-benzolsulfonylamid und Chlorameisensäuremethylester) werden mit 400 cm3 n-Butylalkohol und 20 g Tri- äthylamin 17 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein, verreibt mit Salzsäure, dekantiert und löst den erhaltenen Rückstand in Ammoniak auf. Durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge im Überschuss erhält man einen Kristallbrei von N- (pMethoxy-benzolsulfonyl)-n-butylurethan-natrium, den man absaugt und mit verdünnter Natronlauge und Aceton nachwäscht. Man löst das rohe Natriumsalz in Aceton, das etwas Wasser enthält, neutralisiert die Lösung mit wenig konzentrierter Schwefelsäure, filtriert und fällt das
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Beispiel 4 : N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-butylure- than.
Ein Gemisch von 57, 3 g N- (3-Methyl-benzol- sulfonyl) -methylurethan, 500 cm3 Butanol-l und 25, 3 g Triäthylamin wird 17 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man zieht das überschüssige Butanol unter vermindertem Druck ab, verreibt den erhaltenen Rückstand mit verdünnter
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stand in 150 ml Methanol und tropft Natriummethylatlösung zu, bis die Lösung eben alkalisch reagiert. Das auskristallisierte Natriumsalz des N- (4- Methyl-benzolsulfonyl) -y-phenyl-propylure- thans wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 241-242 o.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von ss-Phenyläthylalkohol das Natriumsalz des N- - (4 - Methylbenzolsulfonyl) - ss - phenyläthylure- thans, das nach dem Umkristallisieren aus ssPhenyläthylalkohol bei 254 unter teilweiser Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7 :
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(3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-carb-27, 5 g N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl) -carb- aminsäuremethylester, 10, 1 g Triäthylamin und 200 cm 2-Phenyl-äthanol- (1) werden 7 Stunden auf 1500 erhitzt. Man dampft das überschüssige Phenyläthanol unter vermindertem Druck möglichst vollständig ab, schüttelt den verbleibenden festen Rückstand mit verdünnter Salzsäure durch und äthert aus. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat der Äther abdestilliert. Man löst den Rückstand in wenig Äthanol, neutralisiert durch Zugabe einer Natriumäthylatlösung und fällt durch lang- samen Zusatz von trockenem Äther das Natrium-
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sierter Form aus.
Dieses zeigt nach dem Um- kristallisieren aus verdünntem Äthanol den
Schmelzpunkt 248 .
Beispiel 8 : N- (4-Isopropyl-benzolsülfonyl)-hexyl- (1)-urethan.
39, 8 g 4-Isopropyl-benzolsulfonamid werden in 300 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 56 g feingepulverter Pottasche erhitzt man drei Stunden unter Rühren am Rückfluss und tropft anschlie- ssend innerhalb von IJ Stunden 37, 4 g Chlorameisensäurehexylester hinzu. Nach dem Stehen über Nacht saugt man ab, löst den Rückstand in Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgefallene, zähflüssige Öl wird mit Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und der Äther nach dem Trocknen mit Natriumsulfat abdestilliert. Den Rückstand löst man in wenig Methanol und tropft Natriummethylatlösung hinzu, bis die Lösung neutral reagiert und destilliert dann das Methanol im Vakuum ab.
Das als Rückstand in guter Ausbeute erhaltene Natriumsalz des N - (4- Isopropyl-benzolsulfonyl) - hexyl- (l)-urethans zeigt nach dem Umkristallisieren aus Hexanol den Schmelzpunkt 1280.
In analoger Weise erhält man aus 4-Isopropylbenzolsulfonamid und Chlorameisensäure-butyl-
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Beispiel 9 : N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-n-butylure- than.
48, 6 g N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester (hergestellt durch Umsetzung von 4-Äthyl-benzolsulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und Aceton), 20, 5 g Triäthylamin und 600 cm3 n-Butanol werden 22 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft das überschüssige Butanol unter vermindertem Druck möglichst vollständig ab, nimmt den verlei- benden Rückstand in Essigester auf und schüttelt die Essigesterlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser durch. Das gebildete Sulfonylurethan wird mit verdünntem Ammoniak (l :. 25) der Essigesterlösung entzogen.
Die ammoniakalischen Auszüge werden mit Kohle geklärt und das Filtrat langsam und unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Der ausgefallene kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und aus 150 cm3 Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das Natriumsalz des N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl) -n- butylurethans in guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 210-212 .
Beispiel 10 : N- (4-Butoxy-benzolsulfonyl)-butyl- (l)- urethan.
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Zu 19, 5 g 4-Butoxybenzolsulfonamid und 20 g gemahlener Pottasche in 250 ml Aceton werden unter Rühren in der Siedehitze 11, 5 g Chlorameisensäurebutylester langsam zugetropft. Nachdem man das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden unter Rückfluss gerührt hat, saugt man ab und dampft die Mutterlauge ein. Der Rückstand wird gemeinsam mit dem abgesaugten Niederschlag in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt und nach dem Abtrennen mit Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Öl sammelt man mit Äther und schüttelt die ätherische Lösung nach dem Abtrennen der wässerigen Schicht mit 2%igem wässerigem Ammoniak durch, dabei wird das gebildete Sulfonylurethan wieder in die wässerige Phase übergeführt.
Die ammoniakalische Lösung wird mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure angesäuert. Man sammelt das ausgefallene Öl mit Äther und destilliert nach dem Trocknen mit Natriumsulfat den Äther ab. Das als Rückstand
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gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Natriummethylatlösung neutralisiert. Man engt im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein und fällt dann durch Zusatz von absolutem Äther das Natriumsalz aus. Nach dem Umkristallisieren aus Butanol liegt der Schmelzpunkt bei 147-148 o.
Beispiel 11 : N - (3-Methylbutan- (1) - s ulfonyl) -hexyl- CD-urethan.
60, 4 g 3-Methylbutansulfonamid werden in 600 ml Aceton verrührt und die Lösung nach Zusatz von 110 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man im Verlauf von weiteren zwei Stunden unter Rühren 70 g Chlorameisensäurehexylester zu. Nachdem das Reaktionsgemisch zwei Stunden nachgerührt wurde, lässt man erkalten und saugt ab. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefallene zähflüssige Öl wird isoliert und in 2%igem wässerigen Ammoniak gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und fällt durch vorsichtiges Ansäuern mit Salzsäure das N- (3-
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umgelöst, bei 78-80 .
In analoger Weise erhält man aus 3-Methylbutansulfonamid und Chlorameisensäurebutylester das N- (3-Methylbutan- (1)-sulfonyl)- butyl- (l)-urethan, das, aus Essigester umkristalli- siert, bei 44-460 schmilzt.
Beispiel 12 : N-Cyclohexansulfonyl-butyl- (l)-urethan.
45 g N - Cyclohexansulfonyl - methylurethan (dargestellt aus Cyclohexansulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton) werden in 400 ml nButylalkohol gelöst und 17 Stunden unter Rück- fluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Einengen im
Vakuum wird das Produkt in 2%igem wässerigen
Ammoniak gelöst. Man klärt die Lösung mit
Kohle und säuert sie mit Salzsäure an. Das aus- geschiedene N-Cyclohexansulfonylbutyl- (l)-ure- than wird mit Äther gesammelt und nach dem
Verdampfen des Äthers im Vakuum destilliert. Kpo, 0, 175-180'. Das Destillat kristallisiert beim Behandeln mit Diisopropyläther und schmilzt bei 63-65 .
Beispiel 13 : N-Cyclohexansulfonyl-hexyl- (l)-urethan.
Zu 32, 6 g Cyclohexansulfonamid und 42 g ge- mahlener Pottasche in 300 ml Aceton werden in der Siedehitze unter Rühren 35 g Chlorameisensäurehexlester langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch drei Stunden am Rückfluss gekocht. Dann kühlt man auf 0 ab, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit etwas eiskaltem Aceton nach. Nach dem Trocknen wird der Niederschlag in 180 ml Wasser aufgekocht, abgekühlt, abgesaugt und anschliessend aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält so in guter Ausbeute das Kaliumsalz des N-Cyclohexansulfonyl-hexyl- (l)-urethans vom Schmelzpunkt 164-165 .
Beispiel 14 : N- (4-Phenoxybenzolsulfonyl)-butyl- (l)- urethan.
2, 5 g 4-Phneoxybenzolsulfonamid und 2, 76 g fein gepulverte Pottasche werden in 60 ml Aceton eine Stunde am Rückfluss gekocht. Dann tropft man 1, 6 g Chlorameisensäurebutylester zu und kocht das Reaktionsgemisch zwei Stunden am Rückfluss. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und in 80 ml Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefallene, zähflüssige Öl wird mit Äther gesammelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers löst man den Rückstand in absolutem Alkohol und neutralisiert die Lösung durch vorsichtige Zugabe von Natriumäthylatlösung.
Das auskristalli-
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Butanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 200 bis 202 ). Beispiel 15 :
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400 cm n-Butanol werden 20 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend wird das Butanol im Vakuum möglichst vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Überschuss von verdünnter Salzsäure versetzt und die organischen Anteile in Essigester aufgenommen. Die vereinigen Essigesterauszüge werden nacheinander mit 2n-Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt.
Die Essigesterlösung wird anschliessend mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) durchgeschüttelt,
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wobei das gebildete Sulfonylurethan wieder in die wässerige-Phase übergeführt wird. Die wässerige Lösung klärt man mit Kohle und versetzt das schwach gelbliche Filtrat unter Kühlung und unter Umschütteln mit konzentrierter Natronlauge. Der ausfallende weisse Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus 400 cm3 Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das Natriumsalz des N- (Naphthalin-2-suIfonyl) -n- butylurethans in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 221-223 o.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Hexanol das Natriumsalz des N-
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-n-hexylurethansamin und 160 cm3 n-Butanol werden 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum möglichst weitgehend ein, versetzt nach dem Abkühlen mit 2n-Salzsäure und nimmt die organischen Anteile in Essigester auf.
Die vereinigten Essigesterlösungen werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser durchgeschüttelt. Durch Ausschütteln der Essigesterlösung mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) bringt man das gebildete Sulfonylurethan wieder in die wässerige Phase. Man klärt mit Kohle und versetzt das Filtrat unter Kühlung und Umschütteln mit konzentrierter Natronlauge. Es scheidet sich langsam ein in Blättchen kristallisierender Niederschlag ab. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mehrmals mit wenig Eiswasser gewaschen und anschliessend aus 50 cm3 Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.
Das in guter Ausbeute erhaltene Natrium-
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methylester vom SchmelzpUnkt 136-138 (hergestellt durch Umsetzung vonBiphenyl-4-sulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton), 11 g Tri- äthylamin und 250 cm n-Butanol werden 20 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend wird das überschüssige Butanol möglichst vollständig abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Wasser das Natriumsalz des N- (Biphenyl-4-sulfonyl) -carb- aminsäure-n-butylesters vom Schmelzpunkt 268 bis 270 .
Beispiel 18 : N-Cyclohexylmethansulfonyl-butyl- ( !)- urethan.
Zu 16 g Cyclohexylmethansulfonamid und 30 g gemahlener Pottasche in 200 ml Aceton werden unter Rühren in der Siedehitze 18 g Chloramei- sensäurebutylester langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch vier Stunden am Rückfluss gekocht. Dann saugt man ab, digeriert den Niederschlag einige Zeit in der Wärme in 200 ml Wasser, kühlt ab und saugt ab. Zur Reinigung wird das so in guter Ausbeute erhaltene Kaliumsalz des N-Cyc1ohexylmethansulfonyl- butyl-(l)-urethans aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 211-213 o.
Beispiel 19 : N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-n-bu- tylurethan.
Eine Mischung von 25, 5 g 3, 4-Dimethoxy- benzolsulfonamid, 200 cm Aceton und 30 g fein gepulvertetes Kaliumcarbonat werden drei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend lässt man innerhalb von 11-Stunden 16. 5 g Chlorameisensäurebutylester zutropfen. Nach dreistündigem weiterem Erhitzen und Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Aceton nachgewaschen.
Man löst in Wasser, filtriert unter Verwendung von Tierkohle und fällt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure aus dem Filtrat das N- (3, 4- Dimethoxy-benzolsulfbnyl)-n-butylurethan als Schmiere aus. Die Substanz wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man nimmt den Rückstand in wenig Methanol auf, neutralisiert mit der äquivalenten Menge Natriummethylatlösung und fällt das Natriumsalz des N- (3, 4- Dimethoxybenzolsulfonyl) - butyl- urethans durch Zusatz von Äther kristallin aus. Das Produkt wird abgesaugt und aus Butanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 191-192 .
In analoger Weise erhält man aus 3, 4-Di-
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3, 4-Dimethyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäure-n-hexylester in Gegenwart von Aceton und Kaliumcarbonat das N- (3, 4-Dimethyl- benzolsulfonyl)-n-hexylurethan, dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Hexanol bei 145-147 schmilzt.
Beispiel 20 :
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600 cm3 Aceton und 110 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat werden zwei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb von zwei Stunden 60 g Chlorameisensäurebutylester zu dem siedenden Gemisch, rührt zwei Stunden nach, lässt erkalten und saugt ab. Die vom Aceton befreiten Kristalle werden in Wasser gelöst, die Lösung wird unter Verwendung von Kohle filtriert. Durch Ansäuern mit Salzsäure erhält man eine zunächst ölige, später kristallin erstarrende Ausscheidung
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urethan lässt sich aus Essigester umkristallisieren.
Die Substanz schmilzt bei 44-46 .
In analoger Weise erhält man aus Isoamylsulfonamid und Chlorameisensäure-n-hexylester das N- (Isoamyl-sulfonyl)-n-hexylurethan, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 78-800 schmilzt.
Beispiel 21 : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-butylure- than.
19, 7 p-Toluolsulfonylisocyanat und 16, 9 g Diphenylamin werden entsprechend der in Beispiel 3 der deutschen Patentschrift Nr. 845042 angegebenen Vorschrift zusammengegeben und gut gemischt, wobei Lösung eintritt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und erstarrt alsbald unter Kristallisation von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-diphenyl-harnstoff. Man versetzt mit 250 cm3 n-Butanol und kocht das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluss. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit l% igem wässerigem Ammoniak behandelt. Man saugt vom Ungelösten ab und fällt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure das N- (4Methyl-benzolsulfonyl)-butylurethan aus.
Anschliessend nimmt man die gefällte Schmiere in Äther auf, wäscht die Ätherlösung in Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen des Äthers löst man den Rückstand in wenig Methanol auf, versetzt die Lösung mit Natriummethylat bis zu einem pH von 6, 5 und bringt das
EMI7.2
Kristallisation. Die Substanz zeigt nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol einen Schmelzpunkt von 204-206 o.
In analoger Weise erhält man aus dem Umsetzungsprodukt von p-Toluolsulfonylisocyanat und Caprolactam, erhalten entsprechend Beispiel 1 der deutschen Patentschrift Nr. 845042,
EMI7.3
(4-Methyl-benzol-201-2030 schmilzt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylurethanen der allgemeinen Formel
EMI7.4
worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl- (2)-, einen 4-Phenoxy-benzol-, einen 4-Biphenylrest oder einen Alkyl-bzw.
Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen bzw. den Cyclohexylmethanrest bedeutet und R1 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit österreichische' 2-4 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanate der allgemeinen Formel
EMI7.5
mit Alkoholen der Formel
EMI7.6
behandelt oder entsprechende Sulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit Alkoholen der Formel
EMI7.7
umestert oder entsprechende Sulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit Alkoholen der Formel
EMI7.8
spaltet oder entsprechende Sulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von Alkoholen der Formel
EMI7.9
ableiten, umsetzt, wobei auch andere Verbindungen,
die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, für die Umsetzung verwendet werden können.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the production of new sulfonyl urethanes
EMI1.1
cyanate alcohols to act. For example, in the German patent 845042
EMI1.2
isocyanate with isopropyl alcohol. The same patent also mentions N- (p-toluenesulfonyl) methyl urethane. Furthermore, the transesterification of N- (p-toluene sulf
EMI1.3
ben.
Furthermore, for example, from Naturwissenschaften ", 43 (1956), page 93, substituted benzenesulfonylureas are known which bring about a strong and long-lasting lowering of the blood sugar value. Numerous other derivatives of the sulfonylurea have been proposed as oral antidiabetic agents.
It has now been found that the blood sugar-lowering effectiveness is not, as could be assumed on the basis of previous research results, bound to the sulfonylurea grouping, but that, surprisingly, sulfonyl urethanes also have such an effectiveness.
The present invention relates to the production of such new sulfonyl urethanes of the general formula R-S02-NH-COO R1, in which R is a phenyl radical optionally substituted by one or two identical or different alkyl or alkoxy groups with at most 6 carbon atoms or a naphthyl (2) -, a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl (2), a 4-phenoxy-benzene, a 4-biphenyl radical or an alkyl or.
Cycloalkyl radical with 3-6 carbon atoms or the cyclohexylmethane radical and R1 stands for an aliphatic hydrocarbon radical with 4-6 carbon atoms or an araliphatic hydrocarbon radical with 2 to 4 carbon atoms in the aliphatic group by sulfonyl isocyanates of the general formula R-S02-NCO with alcohols of the formula R1-OH treated or corresponding sulfonyl urethanes derived from other alcohols, transesterified with alcohols of the formula R1-OH or corresponding sulfonylureas, whose free amino group is disubstituted, with alcohols of the formula R1-OH cleaved or corresponding sulfonamides, preferably in the form their alkali salts, with halogen formic acid esters,
which are derived from alcohols of the formula R1-OH, and other compounds which react like isocyanates in the course of the reaction can also be used for the reaction.
It was not to be expected that the present process products would have a blood-sugar-lowering effect, since modifications in the molecule of the sulfonylurea derivatives previously known for such effectiveness, for example an exchange of the carbonyl group in the urea group with the sulfonyl or thiocarbonyl group or a replacement of the sulfonyl group through a further carbonyl group lead to a loss of the specific effectiveness.
In addition to the unsubstituted compound, starting materials that can be used in the process according to the invention are those benzenesulfonamides which contain one or two alkyl or alkoxy groups with at most 6 carbon atoms, which can be either straight-chain or branched.
For example: 0-, m- and p-
<Desc / Clms Page number 2>
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different o-, m- and p-butyl-, - pentyl- and - hexyl-benzenesulfonamides; also corresponding o-, m- and p-alkoxy-benzenesulfonamides, such as o-, m- and p-methoxy-benzenesulfonamide; Dialkylbenzene-sulfonamides, dialkoxy-benzene-sulfonamides and alkyl-alkoxy-sulfonamides. Particularly suitable compounds are those which are substituted in the m- or p-position.
Straight-chain or branched alkanesulfonamides, such as n-propane, iso-
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tert-Cycloalkanesulfonamides, such as cyclopentane and cyclohexane sulfonamide and cyclohexylmethanesulfonamide, also naphthyl- (2) - or 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl- (2) - or 4-phenoxy-benzene or. 4-biphenylsulfonamides. Instead of the sulfonamides described above, the corresponding sulfonyl isocyanates and sulfonylcarbamic acid halides can also be used as starting materials.
Finally, corresponding sulfonyl urethanes, in particular the methyl or ethyl urethanes, which can be transesterified with aliphatic alcohols having 4-6 carbon atoms or with araliphatic alcohols whose alkyl group contains 2-4 carbon atoms, are also suitable.
The following can be used, for example, for reaction with the above-mentioned compounds: alcohols such as butanol- (1), butanol- (2),
EMI2.3
and hexyl alcohols and araliphatic alcohols such as phenylethanol, phenylpropanols such as 3-phenylpropanol- (l), and phenylbutanols such as 4-phenylbutanol- (l). Compounds which are derived from the above alcohols can be used as the haloformic acid esters.
The implementation is carried out in the usual way. In the case of transesterification, it is expedient to work in the presence of catalytically active tertiary organic bases. If one starts from the corresponding sulfonamides, then these are advantageously reacted in the form of their alkali metal salts with the corresponding haloformic acid esters.
The products of the process form very good crystallizing, easy-to-clean alkali salts, especially sodium salts, a property which is particularly valuable for the use of the products in question as oral antidiabetic agents, all the more as these salts are characterized by great stability and easy water solubility with an approximately neutral reaction .
The products of the process, which, as already mentioned, can also be used in the form of their salts, but also in the presence of substances which lead to salt formation, are valuable medicaments and are distinguished in particular by a strong blood sugar-lowering effect. The effect on blood sugar levels in rabbits and dogs, for example, can be demonstrated in animal experiments. If the process products are administered z. B. normal fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg, for example in the form of their alkali salts, one sees a rapid onset of lowering of the blood sugar level, which reaches 20-35% of the initial value within about 3 to 4 hours. The blood sugar values can be obtained by hourly analyzes according to Hagedom / Jensen.
The blood sugar reduction is obtained by comparing with the blood sugar values of similar, untreated control animals. Testing the compounds in dogs has the advantage that the absorption ratios in the gastrointestinal tract are similar to those in humans and that the blood sugar level shows less individual fluctuations than in rabbits. In dogs, even when applying low doses, even when using the free urethanes, values that are easily reproducible are obtained.
If the compounds in question are administered to fasting dogs in a single dose of 100 mg / kg, for example in the form of their sodium salts, decreases in blood sugar levels of up to 40% are observed after 24 hours. The compounds mentioned are well tolerated and do not show the side effects known from sulfonamides such as the digestive disorders caused by influencing the bacterial flora of the intestine. For example, they are intended to be used for the production of orally administrable preparations with a blood sugar-lowering effect for the treatment of the sugar urine.
The effectiveness of some of the process products can be seen in the table below.
EMI2.4
<tb>
<tb>
Maximum
<tb> Lowering <SEP> des
<tb> Blood sugar connection <SEP> in <SEP> form <SEP> of the <SEP> value <SEP> on
<tb> sodium salt <SEP> rabbit <SEP>
<tb> after
<tb> 400 <SEP> mg / kg
<tb> via <SEP> os
<tb> 1. <SEP> N-p-toluenesulfonyl-isobutyl urethane <SEP> 25%
<tb> 2. <SEP> N-p-toluenesulfonyl-butyl urethane ................ <SEP> 25% <SEP>
<tb> 3. <SEP> N- <SEP> - <SEP> (p <SEP> - <SEP> Methoxy <SEP> - <SEP> benzene sulfo- <SEP>
<tb> nyl) <SEP> -butyl-urethane <SEP> .......... <SEP> 35%
<tb> 4. <SEP> N- <SEP> (4-methyl-benzenesulfonyl) <SEP> - <SEP>
<tb> (y-phenyl-propyl) <SEP> -urethane <SEP> 20% <SEP>
<tb> 5. <SEP> N <SEP> - <SEP> (4- <SEP> isopropyl- <SEP> benzenesulfo- <SEP>
<tb> nyl) -hexyl- <SEP> (l) -urethane .... <SEP> 20% <SEP>
<tb> 6. <SEP> N <SEP> - <SEP> (4- <SEP> isopropyl- <SEP> benzenesulfo- <SEP>
<tb> nyl) <SEP> -butyl-urethane <SEP> "" '"<SEP> 20% <SEP>
<tb> 7.
<SEP> N-Cyclohexane-sulfonylhexyl-urethane *) ......... <SEP> 25% <SEP>
<tb> 8. <SEP> N <SEP> - <SEP> (naphthalene <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> sulfonyl) <SEP> - <SEP>
<tb> butyl urethane <SEP> 20%
<tb> *) <SEP> in <SEP> form <SEP> of the <SEP> potassium salt
<tb>
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
<tb> Maximum
<tb> Lowering <SEP> des
<tb> Blood sugar connection <SEP> in <SEP> form <SEP> of the <SEP> value <SEP> on
<tb> sodium salt <SEP> rabbit
<tb> after
<tb> 400 <SEP> mg / kg
<tb> via <SEP> os <SEP>
<tb> 9. <SEP> N- <SEP> (5, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-Tetrahydro-naph- <SEP>
<tb> thalin <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> sulfonyl) <SEP> - <SEP> butyl- <SEP>
<tb> urethane <SEP> 20%
<tb> 10. <SEP> N-Cyclohexyl-methane-sulfonyl-butyl-urethane <SEP> *) ...... <SEP> 25%
<tb> 11. <SEP> N- <SEP> (3, <SEP> 4-dimethoxy-benzenesul- <SEP>
<tb> fonyl) <SEP> -butyl-urethane .....
<SEP> 30% <SEP>
<tb> 12. <SEP> N <SEP> - <SEP> (3, <SEP> 4-dimethyl- <SEP> benzenesul- <SEP>
<tb> fonyl) <SEP> -hexyl-urethane ..... <SEP> 25% <SEP>
<tb> 13. <SEP> N-Isoamyl-sulfonyl-butyl urethane <SEP> 30%
<tb> 14. <SEP> N-Isoamyl-sulfonyl-hexyl urethane <SEP> 25%
<tb> 15. <SEP> N-benzenesulfonyl-hexyl urethane <SEP> 40%
<tb> *) <SEP> in <SEP> form <SEP> of the <SEP> potassium salt
<tb>
Example 1 :
EMI3.2
entered, the solution warms up.
After standing overnight, the excess alcohol is drawn off under reduced pressure, the residue obtained is taken up in dilute ammonia, filtered and the filtrate is treated with excess concentrated sodium hydroxide solution.
A crystal slurry of sodium N- (p-toluenesulfonyl) isobutyl urethane is obtained, which is filtered off with suction, washed with a little 2N sodium hydroxide solution and dried in a desiccator with phosphorus pentoxide.
By dissolving in hot isobutyl alcohol, neutralizing the solution with a few drops of concentrated sulfuric acid, filtering and letting it cool, the sodium N- (p-toluenesulfonyl) isobutyl urethane is obtained in pure form and in good yield. The substance melts at 201-203 o.
In an analogous manner, syrupy N- (p-toluenesulfonyl) amyl urethane is obtained from p-toluenesulfonyl isocyanate and pentanol-1, which is converted into the sodium salt in the manner described for the preparation of the isobutyl compound.
Melting point of the sodium compound 207-208 o.
In an analogous manner, from p-toluene
EMI3.3
sen sodium salt after recrystallization from isoamyl alcohol melts at 195-1960.
In an analogous manner, syrupy N- (p-toluenesulfonyl) -hexyl urethane is obtained from p-toluenesulfonyl isocyanate and hexanol-1, the sodium salt of which melts at 178-180 ° after recrystallization from ethyl acetate.
Example 2:
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N- (p-Toluolsulfonyl) -methylurethan11 butanol heated to boiling under reflux for about 16 hours. The excess n-butyl alcohol is drawn off under reduced pressure and the residue obtained is triturated with dilute hydrochloric acid. After distilling off, the syrup obtained is taken up in dilute ammonia. After adding concentrated sodium hydroxide solution in excess, crystals of N- (p-toluenesulfonyl) -n-butyl urethane sodium are obtained spontaneously and in good yield, which are filtered off with suction, washed with 2N sodium hydroxide solution and acetone, dried in a desiccator and recrystallized from butyl alcohol, whereby a Excess of alkali is neutralized by adding a few drops of sulfuric acid. N- (p-toluene sulf
EMI3.5
easily in water with an almost neutral reaction.
Example 3: N- (p-Methoxy-benzenesulfonyl) -n-butyl-urethane.
50 g of N- (p-methoxy-benzenesulfonyl) -methyl-urethane (prepared from p-methoxy-benzenesulfonylamide and methyl chloroformate) are refluxed with 400 cm3 of n-butyl alcohol and 20 g of triethylamine for 17 hours. It is concentrated under reduced pressure, triturated with hydrochloric acid, decanted and the residue obtained is dissolved in ammonia. By adding an excess of concentrated sodium hydroxide solution, a crystal slurry of N- (p-methoxy-benzenesulfonyl) -n-butyl urethane-sodium is obtained, which is filtered off with suction and washed with dilute sodium hydroxide solution and acetone. The crude sodium salt is dissolved in acetone, which contains some water, the solution is neutralized with a little concentrated sulfuric acid, filtered and the precipitate
EMI3.6
Example 4: N- (3-methyl-benzenesulfonyl) -butylurethane.
A mixture of 57.3 g of N- (3-methylbenzenesulfonyl) methyl urethane, 500 cm3 of 1-butanol and 25.3 g of triethylamine is refluxed for 17 hours. The excess butanol is drawn off under reduced pressure and the residue obtained is triturated with dilute
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EMI4.1
stood in 150 ml of methanol and sodium methylate solution is added dropwise until the solution just reacts alkaline. The crystallized sodium salt of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -y-phenyl-propylurethane is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The melting point is 241-242 o.
In an analogous manner, if β-phenylethyl alcohol is used, the sodium salt of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -s-phenylethylethane is obtained which, after recrystallization from β-phenylethyl alcohol, melts at 254 with partial decomposition.
Example 7:
EMI4.2
(3, 4-Dimethoxy-benzenesulfonyl) -carb-27.5 g of N- (3, 4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester, 10.1 g of triethylamine and 200 cm of 2-phenyl-ethanol (1) are Heated to 1500 for 7 hours. The excess phenylethanol is evaporated as completely as possible under reduced pressure, the remaining solid residue is shaken through with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal solution is washed with dilute hydrochloric acid and water and, after drying over sodium sulfate, the ether is distilled off. The residue is dissolved in a little ethanol, neutralized by adding a sodium ethylate solution and the sodium is precipitated by the slow addition of dry ether.
EMI4.3
sized form.
This shows after recrystallization from dilute ethanol
Melting point 248.
Example 8: N- (4-Isopropyl-benzenesulfonyl) -hexyl- (1) -urethane.
39.8 g of 4-isopropylbenzenesulfonamide are dissolved in 300 ml of acetone. After adding 56 g of finely powdered potash, the mixture is refluxed for three hours with stirring and 37.4 g of hexyl chloroformate are then added dropwise over the course of 11 hours. After standing overnight, the mixture is filtered off with suction, the residue is dissolved in water and acidified with hydrochloric acid. The precipitated, viscous oil is taken up with ether, the ethereal solution is washed with water and, after drying, the ether is distilled off with sodium sulfate. The residue is dissolved in a little methanol and sodium methylate solution is added dropwise until the solution reacts neutrally and the methanol is then distilled off in vacuo.
The sodium salt of N - (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -hexyl- (1) -urethane obtained as residue in good yield has a melting point of 1280 after recrystallization from hexanol.
In an analogous manner, 4-isopropylbenzenesulfonamide and chloroformic acid-butyl-
EMI4.4
EMI4.5
Example 9: N- (4-ethylbenzenesulfonyl) -n-butylurethane.
48.6 g of N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester (prepared by reacting 4-ethyl-benzenesulfamide with methyl chloroformate in the presence of anhydrous potassium carbonate and acetone), 20.5 g triethylamine and 600 cm3 n- Butanol is refluxed for 22 hours. The excess butanol is evaporated as completely as possible under reduced pressure, the remaining residue is taken up in ethyl acetate and the ethyl acetate solution is shaken through successively with dilute hydrochloric acid and water. The sulfonyl urethane formed is removed from the ethyl acetate solution with dilute ammonia (1: 25).
The ammoniacal extracts are clarified with charcoal and the filtrate is slowly mixed with concentrated sodium hydroxide solution while cooling. The resulting crystallized precipitate is filtered off with suction, washed with a little ice water and recrystallized from 150 cm3 of water with the addition of animal charcoal. In this way, the sodium salt of N- (4-ethylbenzenesulfonyl) -n-butyl urethane is obtained in good yield and with a melting point of 210-212.
Example 10: N- (4-butoxy-benzenesulfonyl) -butyl- (1) -urethane.
<Desc / Clms Page number 5>
To 19.5 g of 4-butoxybenzenesulfonamide and 20 g of ground potash in 250 ml of acetone, 11.5 g of butyl chloroformate are slowly added dropwise with stirring at the boiling point. After the reaction mixture has been stirred under reflux for a further two hours, it is filtered off with suction and the mother liquor is evaporated. The residue is dissolved in water together with the precipitate which has been suctioned off. The aqueous solution is extracted with ether and, after separation, acidified with hydrochloric acid. The precipitated oil is collected with ether and, after separating the aqueous layer, the ethereal solution is shaken with 2% aqueous ammonia, the sulfonyl urethane formed is converted back into the aqueous phase.
The ammoniacal solution is clarified with charcoal and then acidified with hydrochloric acid. The precipitated oil is collected with ether and, after drying with sodium sulfate, the ether is distilled off. That as a residue
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dissolved and neutralized by carefully adding sodium methylate solution. It is concentrated in vacuo until crystallization begins and the sodium salt is then precipitated by adding absolute ether. After recrystallization from butanol, the melting point is 147-148 o.
Example 11: N - (3-methylbutane (1) - sulfonyl) -hexyl-CD-urethane.
60.4 g of 3-methylbutanesulfonamide are stirred in 600 ml of acetone and, after adding 110 g of finely powdered potassium carbonate, the solution is refluxed for two hours. 70 g of hexyl chloroformate are then added dropwise over a further two hours with stirring. After the reaction mixture has been stirred for two hours, it is left to cool and suctioned off. The solid residue is dissolved in water. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid while stirring. The viscous oil which has precipitated is isolated and dissolved in 2% aqueous ammonia. The solution is clarified with charcoal and the N- (3-
EMI5.2
redeemed, at 78-80.
In an analogous manner, N- (3-methylbutane (1) sulfonyl) butyl (1) urethane is obtained from 3-methylbutanesulfonamide and butyl chloroformate, which, recrystallized from ethyl acetate, melts at 44-460.
Example 12: N-Cyclohexanesulfonyl-butyl- (I) -urethane.
45 g of N-cyclohexanesulfonyl-methyl urethane (prepared from cyclohexanesulfonamide and methyl chloroformate in the presence of potassium carbonate in acetone) are dissolved in 400 ml of n-butyl alcohol and refluxed for 17 hours. After narrowing in
Vacuum the product in 2% aqueous
Dissolved ammonia. You clarify the solution with
Coal and acidify it with hydrochloric acid. The precipitated N-Cyclohexanesulfonylbutyl- (1) -ure- thane is collected with ether and after
Evaporation of the ether distilled in vacuo. Kpo, 0, 175-180 '. The distillate crystallizes on treatment with diisopropyl ether and melts at 63-65.
Example 13: N-Cyclohexanesulfonyl-hexyl- (I) -urethane.
To 32.6 g of cyclohexanesulfonamide and 42 g of ground potash in 300 ml of acetone, 35 g of hexyl chloroformate are slowly added dropwise at the boiling point with stirring and the reaction mixture is then refluxed for a further three hours. It is then cooled to 0, the precipitate is filtered off with suction and washed with a little ice-cold acetone. After drying, the precipitate is boiled up in 180 ml of water, cooled, filtered off with suction and then recrystallized from ethyl alcohol. The potassium salt of N-cyclohexanesulfonyl-hexyl- (l) -urethane with a melting point of 164-165 is thus obtained in good yield.
Example 14: N- (4-Phenoxybenzenesulfonyl) -butyl- (1) -urethane.
2.5 g of 4-phenoxybenzenesulfonamide and 2.76 g of finely powdered potash are refluxed in 60 ml of acetone for one hour. Then 1.6 g of butyl chloroformate are added dropwise and the reaction mixture is refluxed for two hours. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, washed with acetone and dissolved in 80 ml of water. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated, viscous oil is collected with ether, the ethereal solution washed with water and dried with sodium sulfate. After the ether has evaporated, the residue is dissolved in absolute alcohol and the solution is neutralized by carefully adding sodium ethylate solution.
The crystalline
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Recrystallized butanol (melting point 200 to 202). Example 15:
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400 cm of n-butanol are heated to boiling for 20 hours and then the butanol is distilled off as completely as possible in vacuo. The residue is mixed with an excess of dilute hydrochloric acid and the organic components are taken up in ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are extracted successively with 2N hydrochloric acid and water.
The ethyl acetate solution is then shaken with dilute ammonia (1:25),
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wherein the sulfonyl urethane formed is converted back into the aqueous phase. The aqueous solution is clarified with charcoal and the pale yellowish filtrate is mixed with concentrated sodium hydroxide solution while cooling and while shaking. The resulting white precipitate is filtered off with suction, washed with cold water and recrystallized from 400 cm3 of water with the addition of animal charcoal. In this way, the sodium salt of N- (naphthalene-2-sulfonyl) -n-butyl urethane is obtained in good yield with a melting point of 221-223 o.
In an analogous manner, using n-hexanol, the sodium salt of the N-
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-n-hexylurethanesamine and 160 cm3 of n-butanol are refluxed for 20 hours. The reaction mixture is concentrated as much as possible in vacuo, 2N hydrochloric acid is added after cooling and the organic components are taken up in ethyl acetate.
The combined ethyl acetate solutions are shaken successively with dilute hydrochloric acid and water. Shaking out the ethyl acetate solution with dilute ammonia (1:25) brings the sulfonyl urethane formed back into the aqueous phase. It is clarified with charcoal and concentrated sodium hydroxide solution is added to the filtrate while cooling and shaking. A precipitate slowly separates out, which crystallizes in flakes. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, washed several times with a little ice water and then recrystallized from 50 cm3 of water with the addition of animal charcoal.
The sodium obtained in good yield
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Methyl ester with melting point 136-138 (produced by reacting biphenyl-4-sulfamide with methyl chloroformate in the presence of potassium carbonate and acetone), 11 g of triethylamine and 250 cm of n-butanol are heated to boiling for 20 hours and then the excess butanol is as complete as possible distilled off. The remaining residue is worked up as described above. After recrystallization from water, the sodium salt of N- (biphenyl-4-sulfonyl) -carbamic acid n-butyl ester with a melting point of 268 to 270 is obtained.
Example 18: N-Cyclohexylmethanesulfonyl-butyl- (!) - urethane.
To 16 g of cyclohexylmethanesulfonamide and 30 g of ground potash in 200 ml of acetone, 18 g of butyl chloroformate are slowly added dropwise with stirring at the boiling point, and the reaction mixture is then refluxed for a further four hours. Then it is suctioned off, the precipitate is digested for some time in the warmth in 200 ml of water, cooled and suctioned off. For purification, the potassium salt of N-cyclohexylmethanesulfonylbutyl (l) urethane obtained in this way in good yield is recrystallized from ethanol.
Melting point 211-213 o.
Example 19: N- (3,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl) -n-butyl urethane.
A mixture of 25.5 g of 3,4-dimethoxybenzenesulfonamide, 200 cm of acetone and 30 g of finely powdered potassium carbonate are heated to the boil for three hours with stirring and reflux. 16. 5 g of butyl chloroformate are then added dropwise over the course of 11 hours. After a further three hours of heating and stirring, the precipitate is filtered off with suction and washed with a little acetone.
It is dissolved in water, filtered using animal charcoal and the N- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -n-butyl urethane is precipitated from the filtrate by acidification with dilute hydrochloric acid. The substance is taken up in ether, the ether solution is dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is taken up in a little methanol, neutralized with the equivalent amount of sodium methylate solution, and the sodium salt of N- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -butyl urethane is precipitated in crystalline form by adding ether. The product is filtered off with suction and recrystallized from butanol; Mp 191-192.
In an analogous manner, from 3, 4-di-
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In an analogous manner, by reacting 3,4-dimethylbenzenesulfonamide with chloroformic acid n-hexyl ester in the presence of acetone and potassium carbonate, N- (3,4-dimethylbenzenesulfonyl) -n-hexyl urethane, the sodium salt of which is obtained after recrystallization Hexanol melts at 145-147.
Example 20:
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600 cm3 of acetone and 110 g of finely powdered potassium carbonate are heated to boiling for two hours while stirring and under reflux. 60 g of butyl chloroformate are then added dropwise to the boiling mixture over the course of two hours, the mixture is stirred for two hours, allowed to cool and filtered off with suction. The crystals freed from acetone are dissolved in water, the solution is filtered using charcoal. Acidification with hydrochloric acid results in an initially oily, later crystalline solidifying precipitate
EMI6.5
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urethane can be recrystallized from ethyl acetate.
The substance melts at 44-46.
In an analogous manner, N- (isoamyl-sulfonyl) -n-hexyl urethane is obtained from isoamyl sulfonamide and chloroformic acid n-hexyl ester, which melts at 78-800 after recrystallization from isopropyl alcohol.
Example 21: N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -butylurethane.
19.7 p-toluenesulphonyl isocyanate and 16.9 g of diphenylamine are combined according to the instructions given in Example 3 of German Patent No. 845042 and mixed well, and solution occurs. The reaction mixture heats up and soon solidifies with crystallization of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-diphenylurea. 250 cm3 of n-butanol are added and the reaction mixture is refluxed for several hours. When the reaction has ended, the solution is concentrated in vacuo and the residue obtained is treated with 1% strength aqueous ammonia. The undissolved material is filtered off with suction and the N- (4-methylbenzenesulfonyl) butyl urethane is precipitated by acidification with dilute hydrochloric acid.
The precipitated grease is then taken up in ether, the ether solution is washed in water and dried over sodium sulphate. After concentrating the ether, the residue is dissolved in a little methanol, the solution is treated with sodium methylate up to a pH of 6.5 and the solution is brought
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Crystallization. After recrystallization from n-butanol, the substance has a melting point of 204-206 o.
In an analogous manner, from the reaction product of p-toluenesulfonyl isocyanate and caprolactam, obtained in accordance with Example 1 of German Patent No. 845042,
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(4-Methyl-benzene-201-2030 melts.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new sulfonyl urethanes of the general formula
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wherein R is a phenyl radical optionally substituted by one or two identical or different alkyl or alkoxy groups with at most 6 carbon atoms or a naphthyl- (2) -, a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl- (2) -, a 4-phenoxy -benzene, a 4-biphenyl radical or an alkyl or.
Cycloalkyl radical with 3-6 carbon atoms or the cyclohexylmethane radical and R1 stands for an aliphatic hydrocarbon radical with 4-6 carbon atoms or an araliphatic hydrocarbon radical with Austrian 2-4 carbon atoms in the aliphatic group, characterized in that one sulfonyl isocyanates of the general formula
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with alcohols of the formula
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treated or corresponding sulfonyl urethanes, which are derived from other alcohols, with alcohols of the formula
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transesterified or corresponding sulfonylureas, the free amino group of which is disubstituted, with alcohols of the formula
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cleaves or corresponding sulfonamides, preferably in the form of their alkali salts, with haloformic acid esters, which are derived from alcohols of the formula
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derive, implements, whereby other connections,
which react like isocyanates in the course of the reaction can be used for the reaction.