Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonyl-isocyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropyl-urethan durch Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-isocyanat mit Isopropylalkohol beschrieben. In der gleichen Patentschrift wird auch das N- (p-Toluolsulfonyl)-methyl- urethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan bzw. von N- (p Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecylalkohol zu N- (p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan beschrieben.
Weiterhin sind beispielsweise aus Naturwissen- schaften 43 (1956), Seite 93, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bekannt, die eine starke und langandauernde Senkung des Blutzuckerwertes bewirken.
Zahlreiche weitere Abkömrnlinge des Sulfonylharnstoffs wurden als orale Antidiabetika vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass die blutzuckersenkende Wirksamkeit nicht, wie man auf Grund der bisherigen Forschungsergebnisse annehmen konnte, an die Sulfonylhamstoff-Gruppierung gebunden ist, sondern, dass überraschenderweise auch Sulfonyl- urethane eine derartige Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung blutzuckersenkender Sulfonylurethane, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Alkyl-oder Alkoxygruppen mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxyphenyl-, einen 4-Biphenylrest oder einen Alkyl-oder Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylmethylrest bedeutet, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4-6 Kohlenstoffatomen,
oder von araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, ableiten, zu den entsprechenden Sulfonylurethanen umsetzt.
Es war nicht zu erwarten, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen würden, da Abwandlungen im Molekül der bisher durch eine derartige Wirksamkeit bekannten Sulfonylharnstoff-Abkömmlinge, beispielsweise ein Austausch der Carbonylgruppe in der Harn stoff-Gruppierung durch die Sulfonyl-oder Thiocarbonylgruppe oder ein Ersatz der Sulfonylgruppe durch eine weitere Carbonylgruppe, zu einem Verlust der spezifischen Wirksamkeit führen.
Als Ausgangsstoffe kommen neben der unsub stituierten Verbindung solche Benzolsulfonamide in Frage, die ein oder zwei Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen enthalten, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können.
Beispielsweise seien genannt : o-, m-und p-Toluolsulfonamid ; o-, m-und p-Äthylbenzolsulfonamid, o-, m-und p-n-Propyl-benzolsulfonamid ; o-, m-und p-Isopropylbenzolsulfonamid ; die verschiedenen o-, m-und p-Butyl-,-Pentyl-und -Hexyl-benzolsulfonamide ; weiterhin entsprechende o-, m-und p-Alkoxy benzolsulfonamide, wie o-, m-und p-Methoxy-benzolsulfonamid ; Dialkylbenzol-sulfonamide, Dialkoxy-benzolsulfonamide sowie Alkyl-alkoxy-benzolsulfonamide.
Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in m-oder p-Stellung substituiert sind. Als Ausgangsstoffe sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte Alkansulfonamide, wie n-Propan-, Isopropan-, n Butan-, Isobutan-, sek.-Butan-, tert.-Butan-, 3-Methylbutan-, n-Hexan-sulfonamid, Cycloalkansulfonamide, wie Cyclopentan-, Cyclohexan-sulfonamid, sowie Cyclohexylmethansulfonamid, sowie Naphthyl- (2)- bzw. 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl- (2)- oder 4-Phen oxy-benzol-bzw. 4-Biphenylsulfonamide. Man setzt diese vorteilhaft in Form ihrer Alkalisalze mit den entsprechenden Halogenameisensäureestern um.
Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können beispielsweise herangezogen werden : Halogen-ameisensäureester, die sich von Alkoholen, wie Butanol- (1), Butanol- (2), Methyl propanol- (1), Methylpropanol- (2), Pentanol- (1), Pentanol- (2), Pentanol- (3), 2-Methylbutanol- (1), 2-Methylbutanol- (2), 2-Methylbutanol- (3), 2-Methyl butanol- (4), Dimethylpropanol, ferner Hexylalkoholen sowie araliphatischen Alkoholen, wie Phenyläthanol, Phenylpropanole, wie 3-Phenylpropanol-(l), und Phenylbutanole, wie 4-Phenylbutanol-(l) ableiten.
Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gute kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Verabreicht man die Verfahrenserzeugnisse z. B. normal gefütterten Kaninchen in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden 20 bis 35, D/o des Ausgangswertes erreicht. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen erhalten werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil, dass die Resorptionsverhältnisse im Magen-Darm-Kanal denen beim Menschen ähn- lich sind, und dass der Blutzuckerspiegel geringere individuelle Schwankungen als beim Kaninchen aufweist. Man erhält beim Hund schon bei Applikation niedriger r Dosen, auch unter Verwendung der freien Urethane, gut reproduzierbare Werte.
Verabreicht man die in Frage stehenden Verbindungen an nüchterne Hunde in einer einmaligen Dosis von 100 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Natriumsalze, so beobachtet man nach 24 Stunden Senkungen des Blutzuckerwertes bis zu 40 µ/G. Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.
Die Wirksamkeit einiger der Verfahrenserzeug- nisse ist aus nachstehender Tabelle ersichtlich.
Maximale Senkung des Nr. Verbindung in Form des Natriumsalzes Blutzuckerwertes am Kaninchen nach 400 mg/kg per os
1. N-p-Toluolsulfonyl-isobutyl-urethan 25 /o
2. N-p-Toluolsulfonyl-butyl-urethan 25"/o
3. N- (p-Methoxy-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 35 Q/o
4. N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(y-phenylpropyl)-urethan 20 /o
5. N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-hexyl- (l)-urethan 20 /o
6. N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 20 /o
7. N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-urethan (+) 25 /o
8. N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan 20 /o
9.
N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan 20 /o 10. N-Cyclohexylmethansulfonyl-butyl-urethan (+) 25 /o 11. N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 30 /o 12. N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-hexyl-urethan 25 /o 13. N-Isoamylsulfonyl-butyl-urethan 300/o 14. N-Isoamylsulfonyl-hexyl-urethan 25 /o 15. N-Benzolsulfonyl-hexyl-urethan 400/o (+) in Form des Kaliumsalzes
Beispiel 1 N-Benzalsulf onyl-n-hexylurethan 31 g Benzolsulfonamid werden in 300 cm3 Aceton gelöst.
Man versetzt die Lösung mit 56 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat und erhitzt das Gemisch unter Rühren zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Hierauf tropft man unter weiterem Rühren und Kochen innerhalb von 90 Minuten 32, 9 g Chlor- ameisensäure-n-hexylester zu und erhitzt alsdann noch weitere zwei Stunden. Nach dem Erkalten saugt man die festen Kaliumsalze ab, wäscht sie mit Aceton nach und löst sie in 500 cm, Wasser. Nach dem Klären mit Tierkohle wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine ölige Ausscheidung von N-Benzolsulfonyl-hexylurethan, die man in Ather aufnimmt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt.
Man löst den Rückstand in wenig Methanol, neutralisiert mit Natriummethylatlösung und bringt das Natriumsalz des N-Benzolsulfonyl-n- hexylurethans durch Zusatz von Äther zur Abscheidung. Die erhaltenen Kristalle können aus Hexanol umkristallisiert werden. Sie schmelzen bei 194 bis 195 .
Beispiel 2 N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-hexyl- (1)-urethan
39, 8 g 4-Isopropyl-benzolsulfonamid werden in 300 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 56 g feingepulverter Pottasche erhitzt man drei Stunden unter Rühren am Rückfluss und tropft anschliessend innerhalb von 11/2 Stunden 37, 4 g Chlorameisensäure- hexylester hinzu. Nach dem Stehen über Nacht saugt man ab, löst den Rückstand in Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgefallene, zähflüssige 01 wird mit Ather aufgenommen, die Atherlösung mit Wasser gewaschen und der Ather nach dem Trocknen mit Natriumsulfat abdestilliert.
Den Rückstand löst man in wenig Methanol und tropft Natriummethylatlösung hinzu, bis die Lösung neutral reagiert und destilliert dann das Methanol im Vakuum ab.
Das als Rückstand in guter Ausbeute erhaltene Natriumsalz des N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)hexyl-(1)-urethans zeigt nach dem Umkristallisieren aus Hexanol den Schmelzpunkt 1286C.
In analoger Weise erhält man aus 4-Isopropyl- benzolsulfonamid und Chlorameisensäure-butylester das Natriumsalz des N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)- butyl-(l)-urethans vom Schmelzpunkt 228 C (unter teilweiser Zersetzung).
Beispiel 3 N- (4-Butoxy-benzolsulfonyl)-butyl- (1)-urethan
Zu 19, 5 g 4-Butoxybenzolsulfonamid und 20 g gemahlener Pottasche in 250 ml Aceton werden unter Rühren in der Siedehitze 11, 5 g Chlorameisensäure- butylester langsam zugetropft. Nachdem man das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden unter Rückfluss gerührt hat, saugt man ab und dampft die Mutterlauge ein. Der Rückstand wird gemeinsam mit dem abgesaugten Niederschlag in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ather ausgeschüttelt und nach dem Abtrennen mit Salzsäure angesäuert.
Das ausgefallene 01 sammelt man mit Äther und schüttelt die ätherische Lösung nach dem Abtrennen der wä#- rigen Schicht mit 2 tigern wässrigem Ammoniak durch, dabei wird das gebildete Sulfonylurethan wieder in die wässrige Phase übergeführt. Die ammoniakalische Lösung wird mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure angesäuert. Man sammelt das ausge- fallene 01 mit Ather und destilliert nach dem Trocknen mit Natriumsulfat den Äther ab.
Das als Rückstand in guter Ausbeute als 01 erhaltene N- (4-Butoxy- benzolsulfonyl)-butyl-(1)-urethan wird zur Überfüh- rung in das Natriumsalz in absolutem Alkohol gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Natriummethylatlösung neutralisiert. Man engt im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein und fällt dann durch Zusatz von absolutem Ather das Natriumsalz aus.
Nach dem Umkristallisieren aus Butanol liegt der Schmelzpunkt bei 147-148oC.
Beispiel 4
N-[3-Methylbutan-(1)-sulfonyl]-hexyl-(1)-urethan
60, 4 g 3-Methylbutansulfonamid werden in 600 rnl Aceton verrührt und die Lösung nach Zusatz von 110 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man im Verlauf von weiteren zwei Stunden unter Rühren 70 g Chlorameisensäurehexylester zu. Nachdem das Reaktionsgemisch zwei Stunden nachgerührt wurde, lässt man erkalten und saugt ab. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuret unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefallene zähflüssige O1 wird isoliert und in 2 böigem wässrigem Ammoniak gelöst.
Man klärt die Lösung mit Kohle und fällt durch vorsichtiges Ansäuern mit Salzsäure das N- (3-Methyl- butan-(1)-sulfonyl)-hexyl-(1)-urethan kristallin aus.
Die in sehr guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt, aus Isopropylalkohol umgelöst, bei 78-80 C.
In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl butansulfonamid und Chlorameisensäurebutylester das N- (3-Methylbutan- (l)-sulfonyl-butyl- (l)-urethan, das, aus Essigester umkristallisiert, bei 44-46 C schmilzt.
Beispiel 5 N-Cyclohexansulfonyl-hexyl- (1)-urethan
Zu 32, 6 g Cyclohexansulfonamid und 42 g gemahlener Pottasche in 300 ml Aceton werden in der Siedehitze unter Rühren 35 g Chlorameisensäure- hexylester langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch drei Stunden am Rückfluss gekocht. Dann kühlt man auf 0 C ab, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit etwas eiskaltem Aceton nach. Nach dem Trocknen wird der Niederschlag in 180 ml Wasser aufgekocht, abgekühlt, abgesaugt und anschliessend aus Äthylalkohol umkristal- lisiert. Man erhält so in guter Ausbeute das Kaliumsalz des N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-(l)-urethans vom Schmelzpunkt 164-165 C.
Beispiel 6
N- onyl)-butyl-(l)-urethan
2, 5 g 4-Phenoxybenzolsulfonamid und 2, 76 g fein gepulverte Pottasche werden in 60 ml Aceton eine Stunde am Rückfluss gekocht. Dann tropft man 1, 6 g Chlorameisensäurebutylester zu und kocht das Reak tionsgemisch zwei Stunden am Rückfluss. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und in 80 ml Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit ver dünnter Salzsäure an. Das ausgefallene, zähflüssige 01 wird mit Ather gesammelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Athers löst man den Rückstand in absolutem Alkohol und neu tralisiert die Lösung durch vorsichtige Zugabe von Natriumäthylatlösung. Das auskristallisierte Natriumsalz des N- (4-Phenoxybenzolsulfonyl)-butyl- (l)- urethans wird abgesaugt und aus Butanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 200-202 C).
Beispiel 7 N-Cyclohexylmethansulf onyl-butyl- (1)-urethan
Zu 16 g Cyclohexylmethansulfonamid und 30 g gemahlener Pottasche in 200 ml Aceton werden unter Rühren in der Siedehitze 18 g Chlorameisensäure- butylester langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch vier Stunden am Rück- fluss gekocht. Dann saugt man ab, digeriert den Niederschlag einige Zeit in der Wärme in 200 ml Wasser, kühlt ab und saugt ab. Zur Reinigung wird das so in guter Ausbeute erhaltene Kaliumsalz des N-Cyclohexylmethansulfonyl-butyl- (l)-urethans aus Athanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 211-213 C.
Beispiel 8 N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-n-butylurethan
Eine Mischung von 25, 5 g 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonamid, 200 cm3 Aceton und 30 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat werden drei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschlie ssend lässt man innerhalb 11/2 Stunden 16, 5 g Chlor- ameisensäurebutylester zutropfen. Nach dreistündi- gem weiterem Erhitzen und Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Aceton nachge- waschen. Man löst in Wasser, filtriert unter Verwendung von Tierkohle und fällt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure aus dem Filtrat das N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-n-butylurethan als Schmiere aus.
Die Substanz wird in Ather aufgenommen, die Xtherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man nimmt den Rück- stand in wenig Methanol auf, neutralisiert mit der äquivalenten Menge Natriummethylatlösung und fällt das Natriumsalz des N- (3, 4-Dimethoxy-benzol- sulfonyl)-butylurethans durch Zusatz von Sither kristallin aus. Das Produkt wird abgesaugt und aus Butanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 191-192 C.
In analoger Weise erhält man aus 3, 4-Dimethoxybenzolsulfonamid und Chlorameisensäure-n-hexylester das N- (3, 4-Dimethoxy-benzol-sulfonyl)-n-hexyl- urethan in Form seines Natriumsalzes. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexanol bei 182-184 C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3, 4-Dimethyl-benzolsulfonamid mit Chlor ameisensäure-n-hexylester in Gegenwart von Aceton und Kaliumcarbonat das N- (3, 4-Dimethyl-benzol- sulfonyl)-n-hexylurethan, dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Hexanol bei 145-147 C schmilzt.
Beispiel 9 N- (Isoamyl-sulf onyl)-n-butylurethan
Ein Gemisch von 60, 4 g Isoamylsulfonamid, 600 cm3 Aceton und 110 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat werden zwei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb von zwei Stunden 60 g Chlorameisensäurebutylester zu dem siedenden Gemisch, rührt zwei Stunden nach, lässt erkalten und saugt ab. Die vom Aceton befreiten Kristalle werden in Wasser gelöst, die Lösung wird unter Verwendung von Kohle filtriert.
Durch Ansäuern mit Salzsäure erhält man eine zunächst ölige, später kristallin erstarrende Ausscheidung von N- (Isoamylsulfonyl)-n-butylurethan, die man zwecks Reinigung in etwa 1 lo/o i-em Ammoniak auflöst und nach Filtration der Lösung durch verdünnte Salzsäure wieder zur Kristallisation bringt.
Das N- (Isoamyl-sulfonyl)-n-butylurethan IdBt sich aus Essigester umkristallisieren. Die Substanz schmilzt bei 4446 C.
In analoger Weise erhält man aus Isoamylsulfonamid und Chlorameisensäure-n-hexylester das N- (Isoamylsulfonyl)-n-hexylurethan, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 78-80 C schmilzt.
Process for the preparation of sulfonyl urethanes
It is known that p-toluenesulfonyl urethanes are obtained when alcohols are allowed to act on p-toluenesulfonyl isocyanate. For example, German Patent No. 845042 describes the preparation of N- (p-toluenesulfonyl) isopropyl urethane by reacting p-toluenesulfonyl isocyanate with isopropyl alcohol. The same patent also mentions N- (p-toluenesulfonyl) methyl urethane. The transesterification of N- (p-toluenesulfonyl) isopropyl urethane or of N- (p toluenesulfonyl) methyl urethane with dodecyl alcohol to give N- (p-toluenesulfonyl) dodecyl urethane is also described.
Furthermore, substituted benzenesulfonylureas are known, for example, from Naturwissenschaften 43 (1956), page 93, which bring about a strong and long-lasting lowering of the blood sugar value.
Numerous other derivatives of the sulfonylurea have been proposed as oral antidiabetic agents.
It has now been found that the blood sugar-lowering effectiveness is not, as could be assumed on the basis of previous research results, bound to the sulfonylurea group, but that, surprisingly, sulfonylurethanes also have such an effectiveness.
The present invention relates to a process for producing blood sugar-lowering sulfonyl urethanes, which is characterized in that sulfonamides of the formula R-SO2-NH2 wherein R is a phenyl radical or a phenyl radical optionally substituted by one or two identical or different alkyl or alkoxy groups with at most six carbon atoms Naphthyl (2), a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl (2), a 4-phenoxyphenyl, a 4-biphenyl radical or an alkyl or cycloalkyl radical with 3-6 carbon atoms or the cyclohexylmethyl radical, preferably in the form of their alkali salts, with haloformic acid esters, which are different from aliphatic alcohols with 4-6 carbon atoms,
or derived from araliphatic alcohols whose alkylene group contains 2-4 carbon atoms, converted into the corresponding sulfonyl urethanes.
It was not to be expected that the present process products would have a blood sugar-lowering effectiveness, since modifications in the molecule of the sulfonylurea derivatives known so far for such effectiveness, for example an exchange of the carbonyl group in the urea group by the sulfonyl or thiocarbonyl group or a Replacement of the sulfonyl group by a further carbonyl group leads to a loss of the specific effectiveness.
In addition to the unsubstituted compound, such benzenesulfonamides which contain one or two alkyl or. Contain alkoxy groups with a maximum of 6 carbon atoms, which can be both straight-chain and branched.
Examples include: o-, m- and p-toluenesulfonamide; o-, m- and p-ethylbenzenesulfonamide, o-, m- and p-n-propylbenzenesulfonamide; o-, m- and p-isopropylbenzenesulfonamide; the various o-, m- and p-butyl, pentyl and hexyl benzenesulfonamides; also corresponding o-, m- and p-alkoxy benzenesulfonamides, such as o-, m- and p-methoxy-benzenesulfonamide; Dialkylbenzene sulfonamides, dialkoxybenzenesulfonamides and alkyl alkoxybenzenesulfonamides.
Those compounds which are substituted in the m- or p-position are particularly suitable. Straight-chain or branched alkanesulfonamides, such as n-propane, isopropane, n-butane, isobutane, sec-butane, tert-butane, 3-methylbutane, n-hexanesulfonamide, cycloalkanesulfonamides, are also suitable as starting materials , such as cyclopentane, cyclohexane sulfonamide, and cyclohexyl methanesulfonamide, and naphthyl (2) or 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl (2) or 4-phenoxy-benzene or. 4-biphenylsulfonamides. These are advantageously reacted in the form of their alkali metal salts with the corresponding haloformic acid esters.
For reaction with the above-mentioned compounds, for example, the following can be used: haloformic acid esters, which are derived from alcohols such as butanol (1), butanol (2), methylpropanol (1), methylpropanol (2), pentanol ( 1), pentanol (2), pentanol (3), 2-methylbutanol- (1), 2-methylbutanol- (2), 2-methylbutanol- (3), 2-methylbutanol- (4), dimethylpropanol, furthermore hexyl alcohols and araliphatic alcohols such as phenylethanol, phenylpropanols such as 3-phenylpropanol- (l), and phenylbutanols such as 4-phenylbutanol- (l).
The products of the process form very good crystallizing, easy-to-clean alkali salts, especially sodium salts, a property which is particularly valuable for the use of the products in question as oral antidiabetic agents, all the more since these salts are almost neutral due to their great stability and easy water solubility Excellent response.
The products of the process, which, as already mentioned, can also be used in the form of their salts, but also in the presence of substances which lead to salt formation, are valuable medicaments and are characterized in particular by a strong blood sugar-lowering effect. The effect on blood sugar levels in rabbits and dogs, for example, can be demonstrated in animal experiments. If the process products are administered z. B. normal fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg, for example in the form of their alkali salts, one sees a rapid onset of lowering of the blood sugar level, which reaches 20 to 35 D / o of the initial value within about 3 to 4 hours . The blood sugar values can be obtained by hourly analyzes according to Hagedorn / Jensen.
The blood sugar reduction is obtained by comparison with the blood sugar values of similar, untreated control animals. Testing the compounds in dogs has the advantage that the resorption ratios in the gastrointestinal tract are similar to those in humans and that the blood sugar level shows less individual fluctuations than in rabbits. In dogs, even when applying lower doses, even when using the free urethanes, values that are readily reproducible are obtained.
If the compounds in question are administered to fasting dogs in a single dose of 100 mg / kg, for example in the form of their sodium salts, decreases in blood sugar levels of up to 40 μ / g are observed after 24 hours. The compounds mentioned are well tolerated and do not show the side effects known from sulfonamides such as the digestive disorders caused by influencing the bacterial flora of the intestine. They should serve, for example, for the production of orally administrable preparations with blood sugar lowering effect for the treatment of sugar urinary dysfunction.
The effectiveness of some of the process products can be seen in the table below.
Maximum lowering of the no. Compound in the form of the sodium salt blood sugar level in rabbits after 400 mg / kg per os
1. N-p-Toluenesulfonyl-isobutyl-urethane 25 / o
2. N-p-Toluenesulfonyl-butyl-urethane 25 "/ o
3. N- (p-Methoxy-benzenesulfonyl) -butyl-urethane 35 Q / o
4. N- (4-methylbenzenesulfonyl) - (γ-phenylpropyl) urethane 20 / o
5. N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -hexyl- (1) -urethane 20 / o
6. N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -butyl-urethane 20 / o
7. N-Cyclohexanesulfonyl-hexyl-urethane (+) 25 / o
8. N- (naphthalene-2-sulfonyl) -butyl-urethane 20 / o
9.
N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene-2-sulfonyl) -butyl-urethane 20 / o 10.N-Cyclohexylmethanesulfonyl-butyl-urethane (+) 25 / o 11. N- (3, 4-dimethoxy- benzenesulfonyl) -butyl-urethane 30 / o 12. N- (3,4-Dimethyl-benzenesulfonyl) -hexyl-urethane 25 / o 13. N-Isoamylsulfonyl-butyl-urethane 300 / o 14. N-Isoamylsulfonyl-hexyl-urethane 25 / o 15. N-benzenesulfonyl-hexyl-urethane 400 / o (+) in the form of the potassium salt
Example 1 N-Benzalsulfonyl-n-hexylurethane 31 g of benzenesulfonamide are dissolved in 300 cm3 of acetone.
56 g of finely powdered potassium carbonate are added to the solution, and the mixture is heated to boiling under reflux for two hours while stirring. 32.9 g of n-hexyl chloroformate are then added dropwise with continued stirring and boiling over the course of 90 minutes, and the mixture is then heated for a further two hours. After cooling, the solid potassium salts are suctioned off, washed with acetone and dissolved in 500 cm of water. After clarifying with animal charcoal, the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. An oily precipitate of N-benzenesulfonylhexyl urethane is obtained, which is taken up in ether. The ether solution is washed with water and, after drying, concentrated with sodium sulfate.
The residue is dissolved in a little methanol, neutralized with sodium methylate solution, and the sodium salt of N-benzenesulfonyl-n-hexyl urethane is deposited by adding ether. The crystals obtained can be recrystallized from hexanol. They melt at 194 to 195.
Example 2 N- (4-Isopropyl-benzenesulfonyl) -hexyl- (1) -urethane
39.8 g of 4-isopropylbenzenesulfonamide are dissolved in 300 ml of acetone. After adding 56 g of finely powdered potash, the mixture is refluxed for three hours with stirring and 37.4 g of hexyl chloroformate are then added dropwise over the course of 11/2 hours. After standing overnight, the mixture is filtered off with suction, the residue is dissolved in water and acidified with hydrochloric acid. The precipitated, viscous oil is taken up with ether, the ether solution is washed with water and the ether is distilled off after drying with sodium sulfate.
The residue is dissolved in a little methanol and sodium methylate solution is added dropwise until the solution reacts neutrally and the methanol is then distilled off in vacuo.
The sodium salt of N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) hexyl- (1) -urethane, obtained as residue in good yield, has a melting point of 1286 ° C. after recrystallization from hexanol.
In an analogous manner, the sodium salt of N- (4-isopropylbenzenesulfonyl) butyl (1) urethane with a melting point of 228 C (with partial decomposition) is obtained from 4-isopropylbenzenesulfonamide and chloroformic acid butyl ester.
Example 3 N- (4-Butoxy-benzenesulfonyl) -butyl- (1) -urethane
To 19.5 g of 4-butoxybenzenesulphonamide and 20 g of ground potash in 250 ml of acetone, 11.5 g of butyl chloroformate are slowly added dropwise with stirring at the boiling point. After the reaction mixture has been stirred under reflux for a further two hours, it is filtered off with suction and the mother liquor is evaporated. The residue is dissolved in water together with the precipitate which has been suctioned off. The aqueous solution is extracted with ether and acidified with hydrochloric acid after separation.
The precipitated oil is collected with ether and, after the aqueous layer has been separated off, the ethereal solution is shaken through with aqueous ammonia, the sulfonyl urethane formed is converted back into the aqueous phase. The ammoniacal solution is clarified with charcoal and then acidified with hydrochloric acid. The precipitated oil is collected with ether and, after drying with sodium sulfate, the ether is distilled off.
The N- (4-butoxybenzenesulfonyl) -butyl- (1) urethane obtained as a residue in good yield as oil is dissolved in absolute alcohol for conversion into the sodium salt and neutralized by careful addition of sodium methylate solution. It is concentrated in vacuo until crystallization begins, and the sodium salt is then precipitated by adding absolute ether.
After recrystallization from butanol, the melting point is 147-148oC.
Example 4
N- [3-methylbutane (1) sulfonyl] hexyl (1) urethane
60.4 g of 3-methylbutanesulfonamide are stirred in 600 ml of acetone and, after adding 110 g of finely powdered potassium carbonate, the solution is refluxed for two hours. 70 g of hexyl chloroformate are then added dropwise over a further two hours with stirring. After the reaction mixture has been stirred for two hours, it is left to cool and suctioned off. The solid residue is dissolved in water. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid while stirring. The viscous O1 which has precipitated out is isolated and dissolved in gaseous aqueous ammonia.
The solution is clarified with charcoal and the N- (3-methylbutane (1) sulfonyl) hexyl (1) urethane is precipitated in crystalline form by careful acidification with hydrochloric acid.
The substance obtained in very good yield melts, redissolved from isopropyl alcohol, at 78-80 C.
In an analogous manner, N- (3-methylbutane (l) -sulfonyl-butyl- (l) -urethane, which, recrystallized from ethyl acetate, melts at 44-46 ° C., is obtained from 3-methyl butanesulfonamide and butyl chloroformate.
Example 5 N-Cyclohexanesulfonyl-hexyl- (1) -urethane
To 32.6 g of cyclohexanesulfonamide and 42 g of ground potash in 300 ml of acetone, 35 g of hexyl chloroformate are slowly added dropwise at the boiling point with stirring, and the reaction mixture is then refluxed for a further three hours. It is then cooled to 0 ° C., the precipitate is filtered off with suction and washed with a little ice-cold acetone. After drying, the precipitate is boiled in 180 ml of water, cooled, filtered off with suction and then recrystallized from ethyl alcohol. The potassium salt of N-cyclohexanesulfonyl-hexyl- (l) -urethane with a melting point of 164-165 ° C. is thus obtained in good yield.
Example 6
N-onyl) butyl (l) urethane
2.5 g of 4-phenoxybenzenesulfonamide and 2.76 g of finely powdered potash are refluxed in 60 ml of acetone for one hour. Then 1.6 g of butyl chloroformate are added dropwise and the reaction mixture is refluxed for two hours. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, washed with acetone and dissolved in 80 ml of water. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated, viscous oil is collected with ether, the ethereal solution is washed with water and dried with sodium sulfate.
After the ether has evaporated, the residue is dissolved in absolute alcohol and the solution is neutralized by carefully adding sodium ethylate solution. The crystallized sodium salt of N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -butyl- (1) -urethane is filtered off with suction and recrystallized from butanol (melting point 200-202 ° C.).
Example 7 N-Cyclohexylmethanesulfonyl-butyl- (1) urethane
To 16 g of cyclohexylmethanesulfonamide and 30 g of ground potash in 200 ml of acetone, 18 g of butyl chloroformate are slowly added dropwise with stirring at the boiling point, and the reaction mixture is then refluxed for a further four hours. Then it is suctioned off, the precipitate is digested for some time in the warmth in 200 ml of water, cooled and suctioned off. For purification, the potassium salt of N-cyclohexylmethanesulfonyl-butyl- (l) -urethane obtained in this way is recrystallized from ethanol. Melting point 211-213 C.
Example 8 N- (3,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl) -n-butyl urethane
A mixture of 25.5 g of 3,4-dimethoxy-benzenesulfonamide, 200 cm3 of acetone and 30 g of finely powdered potassium carbonate are heated to the boil for three hours with stirring and reflux. Then 16.5 g of butyl chloroformate are added dropwise within 11/2 hours. After a further three hours of heating and stirring, the precipitate is filtered off with suction and washed with a little acetone. It is dissolved in water, filtered using animal charcoal, and the N- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -n-butyl urethane is precipitated from the filtrate by acidification with dilute hydrochloric acid.
The substance is taken up in ether, the ether solution is dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is taken up in a little methanol, neutralized with the equivalent amount of sodium methylate solution and the sodium salt of N- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -butyl urethane is precipitated in crystalline form by adding Sither. The product is filtered off with suction and recrystallized from butanol; Melting point 191-192 C.
In an analogous manner, N- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -n-hexyl urethane is obtained in the form of its sodium salt from 3,4-dimethoxybenzenesulfonamide and n-hexyl chloroformate. After recrystallization from hexanol, the substance melts at 182-184 C.
In an analogous manner, by reacting 3,4-dimethyl-benzenesulfonamide with chloroformic acid n-hexyl ester in the presence of acetone and potassium carbonate, N- (3,4-dimethyl-benzenesulfonyl) -n-hexyl urethane, the sodium salt of which is obtained recrystallization from hexanol at 145-147 C melts.
Example 9 N- (Isoamyl-sulfonyl) -n-butyl urethane
A mixture of 60.4 g of isoamylsulfonamide, 600 cm3 of acetone and 110 g of finely powdered potassium carbonate is heated to boiling for two hours with stirring and reflux. 60 g of butyl chloroformate are then added dropwise to the boiling mixture over the course of two hours, the mixture is stirred for two hours, allowed to cool and filtered off with suction. The crystals freed from acetone are dissolved in water, the solution is filtered using charcoal.
Acidification with hydrochloric acid gives an initially oily, later crystalline solidifying precipitate of N- (isoamylsulfonyl) -n-butyl urethane, which is dissolved in about 1 lo / o i-em ammonia for purification and, after the solution has been filtered through dilute hydrochloric acid, again Brings crystallization.
The N- (isoamyl-sulfonyl) -n-butyl urethane IdBt recrystallizes from ethyl acetate. The substance melts at 4446 C.
In an analogous manner, N- (isoamylsulfonyl) -n-hexyl urethane is obtained from isoamylsulfonamide and n-hexyl chloroformate, which melts at 78-80 ° C. after recrystallization from isopropyl alcohol.