Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonyl-isocyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropyl-urethan durch Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-isocyanat mit Isopropylalkohol beschrieben. In der gleichen Patentschrift wird auch das N- (p-Toluolsulfonyl)-methyl- urethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan bzw. von N- (p Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecylalkohol zu N- (p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan beschrieben.
Weiterhin sind beispielsweise aus Naturwissen- schaften 43 (1956), Seite 93, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bekannt, die eine starke und langandauernde Senkung des Blutzuckerwertes bewirken.
Zahlreiche weitere Abkömrnlinge des Sulfonylharnstoffs wurden als orale Antidiabetika vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass die blutzuckersenkende Wirksamkeit nicht, wie man auf Grund der bisherigen Forschungsergebnisse annehmen konnte, an die Sulfonylhamstoff-Gruppierung gebunden ist, sondern, dass überraschenderweise auch Sulfonyl- urethane eine derartige Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung blutzuckersenkender Sulfonylurethane, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Alkyl-oder Alkoxygruppen mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxyphenyl-, einen 4-Biphenylrest oder einen Alkyl-oder Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylmethylrest bedeutet, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4-6 Kohlenstoffatomen,
oder von araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, ableiten, zu den entsprechenden Sulfonylurethanen umsetzt.
Es war nicht zu erwarten, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen würden, da Abwandlungen im Molekül der bisher durch eine derartige Wirksamkeit bekannten Sulfonylharnstoff-Abkömmlinge, beispielsweise ein Austausch der Carbonylgruppe in der Harn stoff-Gruppierung durch die Sulfonyl-oder Thiocarbonylgruppe oder ein Ersatz der Sulfonylgruppe durch eine weitere Carbonylgruppe, zu einem Verlust der spezifischen Wirksamkeit führen.
Als Ausgangsstoffe kommen neben der unsub stituierten Verbindung solche Benzolsulfonamide in Frage, die ein oder zwei Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen enthalten, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können.
Beispielsweise seien genannt : o-, m-und p-Toluolsulfonamid ; o-, m-und p-Äthylbenzolsulfonamid, o-, m-und p-n-Propyl-benzolsulfonamid ; o-, m-und p-Isopropylbenzolsulfonamid ; die verschiedenen o-, m-und p-Butyl-,-Pentyl-und -Hexyl-benzolsulfonamide ; weiterhin entsprechende o-, m-und p-Alkoxy benzolsulfonamide, wie o-, m-und p-Methoxy-benzolsulfonamid ; Dialkylbenzol-sulfonamide, Dialkoxy-benzolsulfonamide sowie Alkyl-alkoxy-benzolsulfonamide.
Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in m-oder p-Stellung substituiert sind. Als Ausgangsstoffe sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte Alkansulfonamide, wie n-Propan-, Isopropan-, n Butan-, Isobutan-, sek.-Butan-, tert.-Butan-, 3-Methylbutan-, n-Hexan-sulfonamid, Cycloalkansulfonamide, wie Cyclopentan-, Cyclohexan-sulfonamid, sowie Cyclohexylmethansulfonamid, sowie Naphthyl- (2)- bzw. 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl- (2)- oder 4-Phen oxy-benzol-bzw. 4-Biphenylsulfonamide. Man setzt diese vorteilhaft in Form ihrer Alkalisalze mit den entsprechenden Halogenameisensäureestern um.
Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können beispielsweise herangezogen werden : Halogen-ameisensäureester, die sich von Alkoholen, wie Butanol- (1), Butanol- (2), Methyl propanol- (1), Methylpropanol- (2), Pentanol- (1), Pentanol- (2), Pentanol- (3), 2-Methylbutanol- (1), 2-Methylbutanol- (2), 2-Methylbutanol- (3), 2-Methyl butanol- (4), Dimethylpropanol, ferner Hexylalkoholen sowie araliphatischen Alkoholen, wie Phenyläthanol, Phenylpropanole, wie 3-Phenylpropanol-(l), und Phenylbutanole, wie 4-Phenylbutanol-(l) ableiten.
Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gute kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Verabreicht man die Verfahrenserzeugnisse z. B. normal gefütterten Kaninchen in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden 20 bis 35, D/o des Ausgangswertes erreicht. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen erhalten werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil, dass die Resorptionsverhältnisse im Magen-Darm-Kanal denen beim Menschen ähn- lich sind, und dass der Blutzuckerspiegel geringere individuelle Schwankungen als beim Kaninchen aufweist. Man erhält beim Hund schon bei Applikation niedriger r Dosen, auch unter Verwendung der freien Urethane, gut reproduzierbare Werte.
Verabreicht man die in Frage stehenden Verbindungen an nüchterne Hunde in einer einmaligen Dosis von 100 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Natriumsalze, so beobachtet man nach 24 Stunden Senkungen des Blutzuckerwertes bis zu 40 µ/G. Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.
Die Wirksamkeit einiger der Verfahrenserzeug- nisse ist aus nachstehender Tabelle ersichtlich.
Maximale Senkung des Nr. Verbindung in Form des Natriumsalzes Blutzuckerwertes am Kaninchen nach 400 mg/kg per os
1. N-p-Toluolsulfonyl-isobutyl-urethan 25 /o
2. N-p-Toluolsulfonyl-butyl-urethan 25"/o
3. N- (p-Methoxy-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 35 Q/o
4. N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(y-phenylpropyl)-urethan 20 /o
5. N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-hexyl- (l)-urethan 20 /o
6. N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 20 /o
7. N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-urethan (+) 25 /o
8. N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan 20 /o
9.
N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan 20 /o 10. N-Cyclohexylmethansulfonyl-butyl-urethan (+) 25 /o 11. N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 30 /o 12. N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-hexyl-urethan 25 /o 13. N-Isoamylsulfonyl-butyl-urethan 300/o 14. N-Isoamylsulfonyl-hexyl-urethan 25 /o 15. N-Benzolsulfonyl-hexyl-urethan 400/o (+) in Form des Kaliumsalzes
Beispiel 1 N-Benzalsulf onyl-n-hexylurethan 31 g Benzolsulfonamid werden in 300 cm3 Aceton gelöst.
Man versetzt die Lösung mit 56 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat und erhitzt das Gemisch unter Rühren zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Hierauf tropft man unter weiterem Rühren und Kochen innerhalb von 90 Minuten 32, 9 g Chlor- ameisensäure-n-hexylester zu und erhitzt alsdann noch weitere zwei Stunden. Nach dem Erkalten saugt man die festen Kaliumsalze ab, wäscht sie mit Aceton nach und löst sie in 500 cm, Wasser. Nach dem Klären mit Tierkohle wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine ölige Ausscheidung von N-Benzolsulfonyl-hexylurethan, die man in Ather aufnimmt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt.
Man löst den Rückstand in wenig Methanol, neutralisiert mit Natriummethylatlösung und bringt das Natriumsalz des N-Benzolsulfonyl-n- hexylurethans durch Zusatz von Äther zur Abscheidung. Die erhaltenen Kristalle können aus Hexanol umkristallisiert werden. Sie schmelzen bei 194 bis 195 .
Beispiel 2 N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-hexyl- (1)-urethan
39, 8 g 4-Isopropyl-benzolsulfonamid werden in 300 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 56 g feingepulverter Pottasche erhitzt man drei Stunden unter Rühren am Rückfluss und tropft anschliessend innerhalb von 11/2 Stunden 37, 4 g Chlorameisensäure- hexylester hinzu. Nach dem Stehen über Nacht saugt man ab, löst den Rückstand in Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgefallene, zähflüssige 01 wird mit Ather aufgenommen, die Atherlösung mit Wasser gewaschen und der Ather nach dem Trocknen mit Natriumsulfat abdestilliert.
Den Rückstand löst man in wenig Methanol und tropft Natriummethylatlösung hinzu, bis die Lösung neutral reagiert und destilliert dann das Methanol im Vakuum ab.
Das als Rückstand in guter Ausbeute erhaltene Natriumsalz des N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)hexyl-(1)-urethans zeigt nach dem Umkristallisieren aus Hexanol den Schmelzpunkt 1286C.
In analoger Weise erhält man aus 4-Isopropyl- benzolsulfonamid und Chlorameisensäure-butylester das Natriumsalz des N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)- butyl-(l)-urethans vom Schmelzpunkt 228 C (unter teilweiser Zersetzung).
Beispiel 3 N- (4-Butoxy-benzolsulfonyl)-butyl- (1)-urethan
Zu 19, 5 g 4-Butoxybenzolsulfonamid und 20 g gemahlener Pottasche in 250 ml Aceton werden unter Rühren in der Siedehitze 11, 5 g Chlorameisensäure- butylester langsam zugetropft. Nachdem man das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden unter Rückfluss gerührt hat, saugt man ab und dampft die Mutterlauge ein. Der Rückstand wird gemeinsam mit dem abgesaugten Niederschlag in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ather ausgeschüttelt und nach dem Abtrennen mit Salzsäure angesäuert.
Das ausgefallene 01 sammelt man mit Äther und schüttelt die ätherische Lösung nach dem Abtrennen der wä#- rigen Schicht mit 2 tigern wässrigem Ammoniak durch, dabei wird das gebildete Sulfonylurethan wieder in die wässrige Phase übergeführt. Die ammoniakalische Lösung wird mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure angesäuert. Man sammelt das ausge- fallene 01 mit Ather und destilliert nach dem Trocknen mit Natriumsulfat den Äther ab.
Das als Rückstand in guter Ausbeute als 01 erhaltene N- (4-Butoxy- benzolsulfonyl)-butyl-(1)-urethan wird zur Überfüh- rung in das Natriumsalz in absolutem Alkohol gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Natriummethylatlösung neutralisiert. Man engt im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein und fällt dann durch Zusatz von absolutem Ather das Natriumsalz aus.
Nach dem Umkristallisieren aus Butanol liegt der Schmelzpunkt bei 147-148oC.
Beispiel 4
N-[3-Methylbutan-(1)-sulfonyl]-hexyl-(1)-urethan
60, 4 g 3-Methylbutansulfonamid werden in 600 rnl Aceton verrührt und die Lösung nach Zusatz von 110 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man im Verlauf von weiteren zwei Stunden unter Rühren 70 g Chlorameisensäurehexylester zu. Nachdem das Reaktionsgemisch zwei Stunden nachgerührt wurde, lässt man erkalten und saugt ab. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuret unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefallene zähflüssige O1 wird isoliert und in 2 böigem wässrigem Ammoniak gelöst.
Man klärt die Lösung mit Kohle und fällt durch vorsichtiges Ansäuern mit Salzsäure das N- (3-Methyl- butan-(1)-sulfonyl)-hexyl-(1)-urethan kristallin aus.
Die in sehr guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt, aus Isopropylalkohol umgelöst, bei 78-80 C.
In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl butansulfonamid und Chlorameisensäurebutylester das N- (3-Methylbutan- (l)-sulfonyl-butyl- (l)-urethan, das, aus Essigester umkristallisiert, bei 44-46 C schmilzt.
Beispiel 5 N-Cyclohexansulfonyl-hexyl- (1)-urethan
Zu 32, 6 g Cyclohexansulfonamid und 42 g gemahlener Pottasche in 300 ml Aceton werden in der Siedehitze unter Rühren 35 g Chlorameisensäure- hexylester langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch drei Stunden am Rückfluss gekocht. Dann kühlt man auf 0 C ab, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit etwas eiskaltem Aceton nach. Nach dem Trocknen wird der Niederschlag in 180 ml Wasser aufgekocht, abgekühlt, abgesaugt und anschliessend aus Äthylalkohol umkristal- lisiert. Man erhält so in guter Ausbeute das Kaliumsalz des N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-(l)-urethans vom Schmelzpunkt 164-165 C.
Beispiel 6
N- onyl)-butyl-(l)-urethan
2, 5 g 4-Phenoxybenzolsulfonamid und 2, 76 g fein gepulverte Pottasche werden in 60 ml Aceton eine Stunde am Rückfluss gekocht. Dann tropft man 1, 6 g Chlorameisensäurebutylester zu und kocht das Reak tionsgemisch zwei Stunden am Rückfluss. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und in 80 ml Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit ver dünnter Salzsäure an. Das ausgefallene, zähflüssige 01 wird mit Ather gesammelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Athers löst man den Rückstand in absolutem Alkohol und neu tralisiert die Lösung durch vorsichtige Zugabe von Natriumäthylatlösung. Das auskristallisierte Natriumsalz des N- (4-Phenoxybenzolsulfonyl)-butyl- (l)- urethans wird abgesaugt und aus Butanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 200-202 C).
Beispiel 7 N-Cyclohexylmethansulf onyl-butyl- (1)-urethan
Zu 16 g Cyclohexylmethansulfonamid und 30 g gemahlener Pottasche in 200 ml Aceton werden unter Rühren in der Siedehitze 18 g Chlorameisensäure- butylester langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch vier Stunden am Rück- fluss gekocht. Dann saugt man ab, digeriert den Niederschlag einige Zeit in der Wärme in 200 ml Wasser, kühlt ab und saugt ab. Zur Reinigung wird das so in guter Ausbeute erhaltene Kaliumsalz des N-Cyclohexylmethansulfonyl-butyl- (l)-urethans aus Athanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 211-213 C.
Beispiel 8 N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-n-butylurethan
Eine Mischung von 25, 5 g 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonamid, 200 cm3 Aceton und 30 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat werden drei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschlie ssend lässt man innerhalb 11/2 Stunden 16, 5 g Chlor- ameisensäurebutylester zutropfen. Nach dreistündi- gem weiterem Erhitzen und Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Aceton nachge- waschen. Man löst in Wasser, filtriert unter Verwendung von Tierkohle und fällt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure aus dem Filtrat das N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-n-butylurethan als Schmiere aus.
Die Substanz wird in Ather aufgenommen, die Xtherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man nimmt den Rück- stand in wenig Methanol auf, neutralisiert mit der äquivalenten Menge Natriummethylatlösung und fällt das Natriumsalz des N- (3, 4-Dimethoxy-benzol- sulfonyl)-butylurethans durch Zusatz von Sither kristallin aus. Das Produkt wird abgesaugt und aus Butanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 191-192 C.
In analoger Weise erhält man aus 3, 4-Dimethoxybenzolsulfonamid und Chlorameisensäure-n-hexylester das N- (3, 4-Dimethoxy-benzol-sulfonyl)-n-hexyl- urethan in Form seines Natriumsalzes. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexanol bei 182-184 C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3, 4-Dimethyl-benzolsulfonamid mit Chlor ameisensäure-n-hexylester in Gegenwart von Aceton und Kaliumcarbonat das N- (3, 4-Dimethyl-benzol- sulfonyl)-n-hexylurethan, dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Hexanol bei 145-147 C schmilzt.
Beispiel 9 N- (Isoamyl-sulf onyl)-n-butylurethan
Ein Gemisch von 60, 4 g Isoamylsulfonamid, 600 cm3 Aceton und 110 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat werden zwei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb von zwei Stunden 60 g Chlorameisensäurebutylester zu dem siedenden Gemisch, rührt zwei Stunden nach, lässt erkalten und saugt ab. Die vom Aceton befreiten Kristalle werden in Wasser gelöst, die Lösung wird unter Verwendung von Kohle filtriert.
Durch Ansäuern mit Salzsäure erhält man eine zunächst ölige, später kristallin erstarrende Ausscheidung von N- (Isoamylsulfonyl)-n-butylurethan, die man zwecks Reinigung in etwa 1 lo/o i-em Ammoniak auflöst und nach Filtration der Lösung durch verdünnte Salzsäure wieder zur Kristallisation bringt.
Das N- (Isoamyl-sulfonyl)-n-butylurethan IdBt sich aus Essigester umkristallisieren. Die Substanz schmilzt bei 4446 C.
In analoger Weise erhält man aus Isoamylsulfonamid und Chlorameisensäure-n-hexylester das N- (Isoamylsulfonyl)-n-hexylurethan, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 78-80 C schmilzt.