Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsuifonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonyl-isocyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von N-(p-Toluolsulfonyl)-is opropylurethan durch Umsetzung von pToluolsulfonyl4socyanat mit Isopropylalkohol beschrieben. In der gleichen Patentschrift wird auch das N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N-(p Toluolsulfonyl)-isopropylurethan bzw. von N-(p Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecylalkohol zu N-(p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan beschrieben.
Weiterhin sind beispielsweise aus Naturwissen- schaften 43 (1956), Seite 93, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bekannt, die eine starke und langandauernde Senkung des Blutzuckerwertes bewirken.
Zahlreiche weitere Abkömmlinge des Sulfonylharnstoffs wurden als orale Antidiabetika vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass die blutzuckersenkende Wirksamkeit nicht, wie man auf Grund der bisherigen Forschungsergebnisse annehmen konnte, an die Sulfonylharnstoff-Gruppierung gebunden ist, sondern, dass überraschenderweise auch Sulfonylurethane eine derartige Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung blutzuckersenkender Sulfonylurethane, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylisocyanate der Formel R-SO,-NCO, worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl-(2)-, einen 5,6,7,8- Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxy-phenyl-, einen 4-Biphenylrest oder einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylmethylrest bedeutet, auf aliphatische Alko- hole mit 4 6 Kohlenstoffatomen oder araliphatische Alkohole, deren Alkylengruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, einwirken lässt.
Die Sulfonylisocyanate können unter den Reaktionsbedingungen in situ gebildet werden.
Es war nicht zu erwarten, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugniss e eine blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen würden, da Abwandlungen im Molekül der bisher durch eine derartige Wirksamkeit bekannten Sulfonylharnstoff-Abkömmlinge, beispielsweise ein Austausch der Carbonylgruppe in der Harnstoff-Gruppierung durch die Sulfonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder ein Ersatz der Sulfonylgruppe durch eine weitere Carbonylgruppe zu einem Verlust der spezifischen Wirksamkeit führen.
Als Ausgangsstoffe kommen neben der unsub stituierben Verbindung solche Benzolsulfonylisocyanate in Frage, die im Benzolkern ein oder zwei Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen enthalten, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können.
Beispielsweise seien genannt: o-, m- und p-Toluolsulfonylisocyanat; o-, m- und p*Äthyl-benzolsulfonylisocyanat ; o-, m- und p-n-Propyl-benzolsulfonylisocyanat; o- m- und p-Isopropyl-benzolsulfonylisocyanat; die verschiedenen o-, m-und p-Butyl-, -Pentyl- und -Hexyl- benzolsulfonylisocyanate; weiterhin entsprechende o-, m- und p-Alkoxy-benzolsulfonylisocyanate, wie o-, m- und p-Methoxy-benzolsulfonylisocyanat; Dialkylbenzol-sulfonylisocyanate, Dialkoxy-benzolsulfonylisocyanate sowie
Alkyl-alkoxybenzolsulfonylisocyanate.
Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in oder p-Stellung substituiert sind. Als Ausgangsstoffe sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylis ocyanate, wie n-Propan-, Isopropan-, n-Butan-, Isobutan-, sek.-Butan-, tert.-Butan-, 3 Methylbutan-, n-Hexan-sulfonylisocyanate, Cycloalkansulfonylisocyanate, wie Cyclopentan-, Cyclohexansulfonylisocyanate sowie Cyclohexylmethansulfonylisocyanat, sowie Naphthyl-(2)-, bzw. 5,6,7,8 Tetrahydronaphthyl-(2)- oder 4-Phenoxy-benzol-bzw.
4-Biphenylsulfonylisocyanate.
Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können beispielsweise herangezogen werden: Alkohole, wie Butanol-(1), Butanol-(2), Methylpropanol-( 1), Methylpropanol-(2), Pentanol (1), Pentanol-(2), Pentanol-(3), 2-Methylbutanol-(l), 2-Methylbutanol-(2), 2-Methylbutanol-(3), 2-Methylbutanol-(4), Dimethylpropanol, ferner die verschiedenen Hexylalkohole sowie araliphatische Alkohole, wie Phenyläthanol, Phenylpropanole, wie 3-Phenylpropanol-(l), und Phenylbutanole, wie 4-Phenyl butanol-(l).
Die Verfahrens erzeugnisse bilden sehr gute kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Verabreicht man die Verfahrenserzeugnisse z. B. normal gefütterten Kaninchen in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden 20 bis 35 , o des Ausgangswertes erreicht. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen erhalten werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil, dass die Resorptionsverhältnisse im Magen-Darm-Kanal denen beim Menschen ähnlich sind, und dass der Blutzuckerspiegel geringere individuelle Schwankungen als beim Kaninchen aufweist.
Man erhält beim Hund schon bei Applikation niedriger Dosen, auch unter Verwendung der freien Urethane, gut reproduzierbare Werte. Verabreicht man die in Frage stehenden Verbindungen an nüchterne Hunde in einer einmaligen Dosis von 100 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Natriumsalze, so beobachtet man nach 24 Stunden Senkungen des Blutzuckerwertes bis zu 400/0. Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.
Die Wirksamkeit einiger der Verfahrenserzeugnisse ist aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.
Maximale Senkung des Nr. Verbindung in Form des Natriumsalzes Blutzuckerwertes am Kaninchen nach 400 mg/kg per os
1. N-p-Toluolsulfonyl-isobutyl-urethan 25 ovo
2. N-p-Toluolsulfonyl-butyl-urethan 25 /o
3. N-(p-Methoxy-benzolsulfonyl)-butyl urethan 35 0/u
4. N-(Methyl-benzolsulfonyD-(y-phenylpropyl)-urethan 20 ovo
5. N-(Isopropyl-benzolsulfonyl)-hexyl-(1)-urethan 20 /o
6. N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 20 O/o
7. N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-urethan (+) 25 ovo
8. N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan 20 ovo
9.
N-(5,6,7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan 20 /o 10. N-Cyclohexylmethansulfonyl-butyl-urethan (+) 25 8/ > 11. N-(3 ,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 30 ovo 12. N-(3 ,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-hexyl-urethan 25 ovo 13. N-Isoamylsulfonyl-butyl-urethan 300/o 14. N-Isoamylsulfonyl-hexyl-urethan 25 0/ > 15. N-Benzolsulfonyl-hexyl-urethan 400/o (+) in Form des Kaliumsalzes
Beispiel I N-(p-Toluolsulfonyl)-isobutylurethan
19,7 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in einen Überschuss von primärem Isobutylalkohol eingetragen, wobei sich die Lösung erwärmt.
Nach Stehen über Nacht zieht man den überschüssigen Alkohol unter vermindertem Druck ab, nimmt den erhaltenen Rückstand in verdünntem Ammoniak auf, filtriert und versetzt das Filtrat mit konzentrierter Natronlauge im Überschuss. Man erhält einen Kristallbrei von N-(p-Toluolsulfonyl)-isobutylurethan-natrium, den man absaugt, mit etwas 2n-Natronlauge nachwäscht und im Exsiccator mit Phosphorpentoxyd trocknet.
Durch Auflösen in heissem Isobutylalkohol, Neutralisieren der Lösung mit wenigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure, Filtrieren und Erkaltenlassen, erhält man das N-(p-Toluolsulfonyl)-isobutylurethannatrium in reiner Form und in guter Ausbeute. Die Substanz schmilzt bei 2012030.
In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonyl-isocyanat und Pentanol-l sirupöses N-(p Toluolsulfonyl)-amylurethan, das in der für die Darstellung der Isobutylverbindung beschriebenen Weise in das Natriumsalz übergeführt wird. Schmelzpunkt der Natriumverbindung 207-208".
In analoger Weise erhält man aus p-Toluol- sulfonyl-isocyanat und 2-Methylbutanol-4- sirupöses N-(p-Toluolsulfonyl)-isoamyl-urethan, dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Isoamylalkohol bei 195-196" schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonylisocyanat undHexanol-l sirupöses N-(p-Toluol- sulfonyl)4xylurethan, dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 178-180' schmilzt.
Beispiel 2 N-(4-Methyl-benzolsuWonyl)-(y-phenyl- propyl)-urethan
59,1 g 4 - Methyl - benzolsulfonylisocyanat und 40,8 g 3-Phenyl-propanol-(l) werden vermischt und das Gemisch nach dem Abklingen der Wärmeentwicklung noch drei Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man löst das Reaktionsprodukt in 2 O/o igem wässerigem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene, zähflüssige Öl wird mit Essigester gesammelt, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Essigesters löst man den Rückstand in 150 ml Methanol und tropft Natrium methylatlösung zu, bis die Lösung eben alkalisch reagiert.
Das auskristallisierte Natriumsalz des N-(4 Methyl- benzolsulfonyl) - (y - phenyl - propyl - urethans wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 241242O.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von ss-Phenyläthylalkohol das Natriumsalz des N-(4 Methyl-benzolsulfonyl)-(ss-phenyl-äthyl)-urethans, das nach dem Umkristallisieren aus p-Phenyläthylalkohol bei 254O unter teilweiser Zersetzung schmilzt.