CH465597A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-For  schwung,    8 (1958), Seiten 448454). Insbesondere der N-(4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner, guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.



   Es wurde nun gefunden, das Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylbzw. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe, R' einen alicyclischen Rest der Formel
EMI1.2     
 n die Zahlen 0 oder 1 und -Z-Z'- die Gruppierungen   -CH2-CH2 - oder      CH=CH-bedeuten,    und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.



   Die genannten Verbindungen erhält man erfindungsgemäss, indem man Benzolsulfonyl-isoharnstoff äther, Benzolsulfonyl-guanidine, bzw. Benzolsulfonylparabansäuren durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt. Die der Hydrolyse zu unterwerfenden Verbindungen können hergestellt werden, indem man basifizierte Harnstoff-Derivate, z. B. Isoharnstoffäther, Guanidine, oder Salze von Mono-R'-substituierten Parabansäuren mit tert. Aminen. mit substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung einerseits solche Benzolsulfonyl Derivate in Betracht, die vorzugsweise einen alkylierten oder alkoxylierten Benzolrest enthalten. Als Alkylgruppen seien erwähnt:
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert. Butyl. Ebenso kommen die entsprechenden Alkoxygruppen, wie Methoxy,   Sith-    oxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert. Butoxy, in Frage. Insbesondere sind geeignet: Methyl-,   3ithyl-,    Methoxy- und   Äthoxy-Gruppen    in pund m-Stellung. Werden andererseits halogensubstituierte Benzolsulfonylverbindungen als Ausgangsstoffe herangezogen, so sind als Substituenten vorzugsweise solche mit einem Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom oder mit der Trifluormethylgruppe geeignet.



   Als Reaktionspartner der Benzolsulfonylderivate kommen 2,5 Endomethylen-cyclohexyl-, 2,5-Endome  thylen-G3'-cyclohexenyl-,    2, 5-Endomethylen-cyclohexylmethyl und   2,5-Endomethylen-a3'-cyclohexenylme-    thylderivate von Isoharnstoffäthern, Guanidinen und Parabansäuren in Betracht.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammo  niak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff gewinnt.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen neuen   B enzolsulfonylharnstoffe    stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbsondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.



   Beispielsweise bewirkt der N-(4-Methyl-benzolsulfo  nyl-)-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-me-    thyl-harnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg per os eine Senkung des Blutzuckers um   30 >     40%. Entsprechende Resultate werden bei der Prüfung des N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endo  methylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoffs    und   N-(4-;.thoxy-benzolsulfoayl) -N'-[2',5'- endomethylen-      #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff    erhalten. Die angegebebenen Zahlenwerte wurden durch Vergleich mit   gleich artig    gehaltenen Kontrolltieren erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen bestimmt.



   Die gute blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verfahrensprodukte lässt sich auch nachweisen, wenn die Prüfung bei einer erheblich niedrigeren Dosierung (Schwelldosis) vorgenommen wird. So bewirkt beispielsweise der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-2',5'-endome  thylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl)-methylharnstoff    bei der Prüfung am Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg eine Senkung des Blutzuckers um 28%. Dieser Wert bleibt über 6 Stunden erhalten.



   Weiterhin wirkt der   N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-      [2', 5'-endomethylen-cyclohexyl-(1)]-harnstoff    bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits bei einer Schwellendosis von 5   mp/kg    blutzuckersenkend, währen die entsprechende Schwellendosis bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen für den bekannten N-(4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 20 mg/kg beträgt. Die neue Verbindung erweist sich somit hinsichtlich der intravenösen Schwellendosis am Kaninchen als viermal wirksamer als die bekannte Verbindung. Der N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-cy  clohexyl-(l)]-harnstoff    ist bei intravenöser Applikation an Kaninchen bereits in einer Schwellendosis von 2,5 mg/kg wirksam.

   Somit ist die neue Verbindung bei diesem speziellen Test etwa achtmal so wirksam wie der be kannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.



   Für ein Dauertherapeuticum, wie es die oralen Antidiabetika darstellen, ist von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch sind; diese Forderungen werden von den neuen Verfahrenserzeugnissen erfüllt. So beträgt z. B. die LD50 per os an der weissen Maus für den N-(4-Methyl-benzol  sulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-    methyl-harnstoff mehr als 7 g/kg.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydro  xyde, -carbonate, -bicarbonate.    ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs- und    Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.



   Beispiel I
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen   #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-barnstoff    a) 11 g   (2,5-Endomethylen-#3-cyclohexen-(1)-yl)-    methyl-parabansäure (hergestellt aus [2,5-Endomethylen  #3-cyclohexen-(1)-yl]-methyl-harnstoff    und Oxalylchlorid), 5 g Triäthylamin und 10,3 g 4-Methoxy-benzolsulfochlorid werden in 200 ml Benzol gelöst und 4 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Man filtriert von ausgefallenem   Triäthylaminitydrochlorid    ab, engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um.

   Die erhaltene 1-(4-Methoxy-benzolsulfo nyl)-3-[2,   5-endomethylen-A3- cyclohexen-(1)-yl]-methyl-    parabansäure schmilzt bei   149-150O    C. b) 9 g   1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-[2, 5-endome-    thylen-A3-cyclohexen-(l)-yl]-methyl-parabansäure werden mit 150   ml      1n    Natronlauge auf dem Dampfbad erwärmt. Nach kurzer Zeit ist Lösung eingetreten. Man verdünnt das Gemisch mit 100 ml Wasser, filtriert unter verwendung von Kohle und säuert das Filtrat an. Der abgeschiedene N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'  endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff    wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 145  147O    C.



   Beispiel 2
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen   #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff   
16,6 g   [2',5'-Endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-    methyl-harnstoff werden mit   12,6    g Dimethylsulfat durch Erhitzen auf dem Dampfbad zur Reaktion gebracht.



  Man lässt erkalten, löst das Reaktionsprodukt in 50 ml Wasser, setzt die Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in 50   ml    Aceton zu und tropft unter Rühren eine Lösung von 9 g   Natriumhydroxyd    in 50 ml Wasser zu, wobei man die Reaktionslösung schwach alkalisch hält und die Temperatur nicht über   40O    C steigen lässt.



  Man rührt noch 1 Stunde nach, trennt den abgeschiedenen Sulfonylisoharnstoffäther ab und erhitzt ihn mit 50 ml konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad, bis die Gasentwicklung beendet ist. Der Ansatz wird gekühlt, mit Wasser versetzt und das abgeschiedene Produkt abgesaugt. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält den   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-[2', 5'-endomethylen-      #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff    vom Schmelzpunkt   175-177     C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylbzw. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe, n die Zahlen 0 oder 1 und Z-Z' die Gruppierungen CH2-CH2- oder -CH= CH-bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylguanidine oder Benzolsulfonylparabansäuren durch Hydrolyse in die Benzolsulfonylharnstoffe über führt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln behandelt.