Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonyl-isocyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan durch Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-isocyanat mit Isopropylalkohol angegeben. In der gleichen Patentschrift wird auch das N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan bzw. von N- (p- Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecylalkohol zu N- (p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan beschrieben.
Es wurde bereits vorgeschlagen, Sulfonylurethane mit blutzuckersenkender Wirkung, die als orale Antidiabetika geeignet sind, dadurch herzustellen, dal3 man Sulfonylisocyanate der Formel R-SOz-NCO, worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasser stoffatome durch Alkyl-bzw.
Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxy-benzol-, einen 4-Diphenylrest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw. Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylgruppe 2 bis 4 Kohl, enstoffatome enthält, behandelt oder entspre- chend substituierte Sulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw.
mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthÏlt, umestert oder entspre- chend substituierte Sulfonvlharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, spaltet oder entsprechend substituierte Sulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäure- estern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw.
von araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoff- atome enthält, ableiten, umsetzt, wobei auch andere Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, für die Umsetzung verwendet werden können.
Es wurde nun gefunden, dass man Sulfonyl- urethane mit spezieller Wirkung gegen Coccidien, beispielsweise Eimeria tenella, welche die Formel R-SO2NH-CO-O-CHo-CH2ORt aufweisen, worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw.
Alkoxygruppen mit h¯chstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können, oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoff- atomen, einen 4-Phenoxy-benzol-, einen 4-Diphenyl- rest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw.
Cycloalkyl- alkyl, rest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und Rt einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellm kann, indem man Sulfonylisocyanate der Formel R-SO2-N=C=O, oder Sulfonylcarbaminsäureester der Formel R-SOn,-NFI-CO-OR2, worin R2 für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, mit entsprechenden a-Hydroxy-, B-alkoxy- äthanen umsetzt.
Die Verfahrensprodukte können in ihre Salze übergeführt werden.
Im Gegensatz zu den vorstehend erwähnten berei, ts vorgeschlagenen Verbindungen besitzen insbe- sondere Sulfonylurethane der Formel R-SO > -NH-COO-CH2-CH2-OCH3 überraschenderweise keine oder nur eine untergeordnete blutzuckersenkende Wirkung und beeinflussen somit den Kohlenhydratstoffwechsel der Tiere nicht im Sinne der oralen Antidiabetika.
Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung neben der unsubstituierten Verbindung solche Benzolsulfonylisocyanate in Frage, die ein oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlen- stoffatomen und bzw. oder Halogenatome enthalten.
Beispielsweise seien genannt : o-, m-und p-Toluolsulfonylisocyanat, o-, m-und p-Athyl-benzolsulfonylisocyanat, o-, m-und p-n-Propyl-benzolsulfonylisocyanat, o-, m- un p-Isopropyl-benzolsulfonylisocyanat, weiterhin entsprechende o-, m-und p-Alkoxy- benzolsulfonylisocyanate, wie o-, m-und p-Methoxy-benzolsulfonylisocyanat,
Dialkyl-benzolsulfonylisocyanate,
Dialkoxy-benzolsulfonylisocyanate,
Alkyl-alkoxy-benzolsulfonylisocyanate,
Mono-und Dihalogenbenzolsulfonylisocyanate sowie Halogenalkyl-bzw.
Halogenalkoxy-benzolsulfonylisocyanate.
Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in m-oder p-Stellung substituiert sind. Weiterhin sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylisocyanate, wie n-Propan-, Isopropan-, n-Butan-, Isobutan-, sek.-Butan-, tert.-Butan-, 3-Methylbutan-, n-Hexan-, n-Heptan-, n-Octan-sulfonylisocyanat, Cycloalkansulfonylisocyanate, wie Cyclopentan-,
Cyclohexan-, Cycloheptan-sulfonylisocyanat, Cycloalkylalkan-sulfonylisocyanate, wie Cyclohexylmethan-sulfonylisocyanat sowie Naphthyl- (2)- bzw. 5, 6, 7, 8-Tetrahydro- naphthyl- (2)- oder 4-Phenoxy-benzol-,
bzw.
4-Diphenyl-sulfonylisocyanate und o-Benzylsulfonylisocyanate.
An Stelle der vorstehend beschriebenen Sulfonyl- isocyanate können auch, wie gesagt, Sulfonylurethane, insbesondere die Methyl-oder Athylurethane, als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen werden a-Hydroxy-ss-alkoxy-äthane herangezogen. Als Alkoxygruppen können die Verbindungen beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-und Butoxygruppen enthalten, wobei die beiden letztgenannten auch verzweigt sein können ; insbesondere ist die Methoxygruppe geeignet (Glykol monomethyläther).
Die Umsetzung wird zweckmässig in üblicher Weise vorgenommen. Im Falle der Umesterung arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von katalytisch wirkenden tertiären organischen Basen, Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholaten.
Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gut kri stallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbeson- dere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verabreichung der Produkte besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
Die Verfahrenserzeugnisse, die zweckmässig in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zur Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Mittel für die Tierheilkunde dar und sollen zur Bekämpfung der Hühner-Coccidiose dienen.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen handelt es sich um eine neuartige Substanz- klasse ohne Sulfonamidcharakter mit einer spezifisch gegen die Erreger der Coccidiose gerichteten Wirk samkeit. Eine Einwirkung auf Bakterien findet nicht statt. Infolgedessen entfällt die Möglichkeit einer Resi, stenzentwicklung der Darmbakterien gegenüber Sulfonamiden.
Der folgende Versuchsbericht gibt in tabella rischer Übersicht über die Wirksamkeit von N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-(ss-methoxyäthyl)-urethan und verwandten Urethanen im prophylaktischen Schlundversuch und im therapeutischen Trinkwasserversuch Aufschluss :
Tabelle 1 Prophylaktische Schlundsondenversuche Durchschnittliche Dosis ¯berlebende Nr.
PrÏparat Gewichtszunahme g/kg Gesamtzahl bei Versuchsende
1 0, 01 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- 8/10 +-17, 4 g (ss-methoxyäthyl)-urethan
2 0, 01 > 8/10 +23, 0 g
3 0, 01 N-4-Isopropyl-benzolsulfonyl- (, ss-methoxyäthyl)-urethan 4110 + 11, 8 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100%ig. Die angegebene Dosis wurde mit der Schlundsonde täglich einmal an 7-8 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend unmittelbar nach der Infektion, verabreicht.
Die ¸ berlebende Gesamtzahl stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Versuchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamt- zahl der in den Versuch genommenen Tiere dar.
Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.
Tabelle II Therapeutische Trinkwasserversuche
Konzentration von N- (4-Methyl-benzol-Durchschnittliche Nr. sulfonyl)-(¯-methoxy-Ïthyl)-urethan @@@@@@ Gewichtszunahme im Trinkwasser bei Versuchsende
1 0, 2%6/10 +9, 8 g
2 0, 2% 9/15 +10, 4 g
3 0, 2% 7/13 + 10, 7 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizier- ten (Eimeria tenella) K ken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100%ig. Die Küken erhielten auf dem Höhepunkt der Erkrankung (4-5 Tage nach der Infektion) 3 Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das Präparat in der angegebenen Konzentration als Natriumsalz gelöst war.
Die überlebende Gesamt zahla > stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Ver suchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamtzahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.
Eine besondere Bedeutung als Coccidiose-Mittel erhalten die Verfahrensprodukte dadurch, da¯ ihre leicht l¯slichen Alkalisalze mit Tetracyclinbase oder Tetracyclinhydrochlorid oder Tetracyclin-Derivaten, wie z. B. Pyrrolidino-methyl-tetracyclin, kombiniert und gegebenenfalls unter Zusatz von die Oxydation von Tetracyclin hintanhaltenden Substanzen, wie Natriumcyansulfit, dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden können. Die Konzentrationen können beispielsweise 0, 2 bis 0, 3 /o Sulfonylurethan und 0, 01 bis 0, 03 /o Tetracyclin betragen.
Die Verwendung von Tetracyclin als Coccidiosemittel ist zwar bekannt, Versuche im Trinkwasserversuch haben aber gezeigt, dass beispielsweise bei Verwendung einer wässrigen Lösung von 0, 2% N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(¯methoxyäthyl)-urethan und 0, 02 /o Tetracyclin- hydrochlorid berraschenderweise eine über die additive Wirksamkeit der beiden Komponenten hinausgehende Potenzierung insofern erzielt wird, als eine Steigerung der vorstehend angegebenen Dosen jeder einzelnen Komponente für sich allein zu keinem besseren therapeutischen Ergebnis führt.
Tabelle 111 Kombinationsversuche
Konzentration im Trinkwasser Durchschnittliche Nr. von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- von @@@@@ Gewichtszunahme (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan Tetracyclin Gesamtzahl bei Versuchsende
1 0, 2 /o-5/10 + 3, 1 g -0, 02% 8/10 +10, 8 g
0, 2 /o 0, 02 /o 10/10 + 14, 6 g
2 0, 2 /.-9/25+ 8, 0 g -0, 02"/.
15/25+12, 0 g
0, 2 /o 0, 02 % 22/25+12, 6 g
3 0, 2 /o-7/13 + 10, 7 g -0, 8/13 +13, 2 g
0, 20/o. 0, 02a/o 13/13-f+16, 5 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100 ig. Die Küken erhielten auf dem Höhepunkt der Erkrankung (4-5 Tage nach der Infektion) drei Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das Sulfonylurethan in der angegebenen Konzentration als Natriumsalz gelöst war.
Die überlebende Gesamtzahl¯ stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Versuchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamt- zahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse sind in ihrer speziellen Wirksamkeit bekannten Verbindungen ver gleichbarer Struktur, wie beispielsweise dem N- (p Toluolsulfonyl)-methylurethan, überlegen. Im Rahmen der vorstehenden Tabelle I führt eine Dosis von 0, 01 g/kg N- (p-Toluolsulfonyl)-methylurethan nur zu einer Überlebenden Gesamtzahl van 1/10.
Beispiel
N- (4-Methyl-benzoIsuIfonyl)- (-methoxy- äthyl)-urethan a) 47 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat werden in 100 cms Äthylenglykolmonomethyläther gelöst, wobei starke Erwärmung auftritt. Man erhitzt die Lösung noch 15 Minuten auf dem Dampfbad, lässt erkalten und kühlt mit Eis. Beim Anreiben kristallisiert das
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(methoxy- äthyl)-urethan aus. Die Ausbeute beträgt 40 g ; der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 131-133 . Durch Einengen n der Mutterlauge kann noch eine weitere Substanz- menge gewonnen werden. Das Sulfonylurethan lässt sich beispielsweise aus Methanol Umkristallisieren; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Zur ¯berf hrung in das Natriumsalz suspendiert man 550 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- (, B-methoxy- äthyl)-urethan-zweckmässig in der 5-bis lOfachen Menge - ¯thylalkohol und versetzt unter Rühren mit der äquivalenten Menge konzentrierter Natronlauge. Man rührt einige Stunden nach und saugt das gebildete Natriumsalz ab. Die Ausbeute beträgt 540 g. Das Salz schmilzt bei 212-213¯ C und löst sich in Wasser leicht unter neutraler Reaktion auf.
Du ; rch Abdestillieren im Vakuum erhält man eine weitere Substanzmenge, die durch Uberführen in das freie Urethan gereinigt werden kann. b) 460 g rohes N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- methyl-urethan (etwa 94 /oig), 2000 cm3 Glykolmonomethyläther und 4 g Natriumhydroxyd oder die entsprechende Menge Natriummethylat bzw. 202 g Triäthylamin werden 4 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Der gebildete Methylalkohol destilliert langsam durch einen absteigenden Kühler mit hohem Aufsatz ab. Man engt im Vakuum ein und gewinnt 1, 55 Liter Glykol-monomethyläther zur ck. Der feste Rückstand wird in 4 Liter etwa 1 % igem Ammoniak durch Erwärmen gelöst. Man kühlt ab, filtriert und säuert das Filtrat unter Rühren vorsichtig an.
Man erhält einen Kristallbrei von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-(¯-methoxyÏthyl)-urethan, den man absaugt und mit Wasser nachwäscht. Die Kristalle schmelzen nach dem Trocknen bei 126-127 . Die Ausbeute beträgt 476 g (87 /o der Theorie). Das Produkt kann ohne weitere Reinigung gemäss Beispiel la in das Natriumsalz übergeführt werden.
In der nachstehenden Tabelle wird eine Reihe von N-Sulfonylw-methoxy-äthyl)-urethanen aufgeführt, die aus Sulfonylisocyanaten und Glykol-monomethyläther gemäss Beispiel la und aus Sulfonylmethylurethanen durchUmesterunggemässBeispiel lb in durchweg guten Ausbeuten hergestellt worden sind.
Tabelle IV Nr. Produkt schmelzpunkt methode nach
Biespiel Kristallisationsmittel
1 N-Benzolsulfonyl-(ss-methoxy- äthyl)-urethan 73-74 1b ¯thanol/Wasser
2 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)- (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan 109-111¯ 1b Isopropanol
3 N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)- (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan 81-83¯ 1b Methanol/Wasser
4 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)- (,-methoxy-äthyl)-urethan 117-1190 la Methanol
5 N-(3-Chlor-4-methyl-benzol ! sulfonyl)- (f-methoxy-äthyl)-urethan 113-1150 la Methanol
6 N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)- (¯-methoxy-Ïthyl)
-urethan 90-91¯ 1b ¯thanol/Wasser
7 N-Naphthalin- (2)-sulfonyl- (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan 110-112¯ 1b Methanol/Wasser
8 N-Cyclohexan-sulfonyl- (f-methoxy-äthyl)-urethan n 66-68¯ 1b Essigester
9 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- (¯-Ïthoxy-Ïthyl)-urethan 79-81¯ 1b ¯ther 10 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- 8lig (¯-butoxy-Ïthyl)-urethan als Natriumsalz 211-213 lb Wasser
Process for the preparation of sulfonyl urethanes
It is known that p-toluenesulfonyl urethanes are obtained when alcohols are allowed to act on p-toluenesulfonyl isocyanate. For example, German Patent No. 845042 specifies the production of N- (p-toluenesulfonyl) isopropyl urethane by reacting p-toluenesulfonyl isocyanate with isopropyl alcohol. The same patent also mentions N- (p-toluenesulfonyl) methyl urethane. The transesterification of N- (p-toluenesulfonyl) isopropyl urethane or of N- (p-toluenesulfonyl) methyl urethane with dodecyl alcohol to give N- (p-toluenesulfonyl) dodecyl urethane is also described.
It has already been proposed that sulfonyl urethanes with blood sugar-lowering effect, which are suitable as oral antidiabetic agents, are prepared by using sulfonyl isocyanates of the formula R-SOz-NCO, where R is a phenyl radical in which 1 or 2 hydrogen atoms are replaced by alkyl or.
Alkoxy groups with a maximum of 6 carbon atoms or can be substituted by halogen atoms or a naphthyl (2), a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl (2), a 4-phenoxy-benzene, a 4-diphenyl radical or a Alkyl, cycloalkyl or. Cycloalkylalkyl radical with 3 to 8 carbon atoms means treated with aliphatic alcohols with 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols whose alkyl group contains 2 to 4 carbon atoms or correspondingly substituted sulfonyl urethanes, which are derived from other alcohols, with aliphatic alcohols with 4 to 8 carbon atoms or
with araliphatic alcohols whose alkylene group contains 2 to 4 carbon atoms, transesterified or correspondingly substituted sulfonic ureas whose free amino group is disubstituted, with aliphatic alcohols with 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols whose alkylene group contains 2 to 4 carbon atoms, cleaves or appropriately substituted sulfonamides, preferably in the form of their alkali salts, with haloformic acid esters, which are derived from aliphatic alcohols with 4 to 8 carbon atoms or
derived from araliphatic alcohols whose alkylene group contains 2 to 4 carbon atoms, and other compounds which react like isocyanates in the course of the reaction can also be used for the reaction.
It has now been found that sulfonyl urethanes with special action against coccidia, for example Eimeria tenella, which have the formula R-SO2NH-CO-O-CHo-CH2ORt, where R is a phenyl radical in which 1 or 2 hydrogen atoms are replaced by alkyl or.
Alkoxy groups with a maximum of 6 carbon atoms or substituted by halogen atoms, or a naphthyl (2), a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl (2), a phenylalkyl radical with a maximum of 10 carbon atoms, a 4 -Phenoxy-benzene, a 4-diphenyl radical or an alkyl, cycloalkyl or.
Cycloalkylalkyl, radical with a maximum of 8 carbon atoms and Rt an alkyl radical with up to 6 carbon atoms, can be prepared by using sulfonyl isocyanates of the formula R-SO2-N = C = O, or sulfonylcarbamic acid esters of the formula R-SOn, -NFI-CO -OR2, in which R2 stands for a low molecular weight alkyl radical, is reacted with the corresponding α-hydroxy, B-alkoxy ethanes.
The products of the process can be converted into their salts.
In contrast to the above-mentioned compounds already proposed, in particular sulfonyl urethanes of the formula R-SO> -NH-COO-CH2-CH2-OCH3 surprisingly have no or only a subordinate blood-sugar-lowering effect and thus do not influence the carbohydrate metabolism of the animals in the same way of oral antidiabetic drugs.
As starting materials in the process according to the invention, in addition to the unsubstituted compound, those benzenesulfonyl isocyanates which contain one or two straight-chain or branched alkyl or. Contain alkoxy groups with a maximum of 6 carbon atoms and / or halogen atoms.
Examples include: o-, m- and p-toluenesulfonyl isocyanate, o-, m- and p-ethylbenzenesulfonyl isocyanate, o-, m- and pn-propylbenzenesulfonyl isocyanate, o-, m- and p-isopropylbenzenesulfonyl isocyanate, furthermore corresponding o-, m- and p-alkoxybenzenesulfonyl isocyanates, such as o-, m- and p-methoxybenzenesulfonyl isocyanate,
Dialkyl benzenesulfonyl isocyanates,
Dialkoxy-benzenesulfonyl isocyanates,
Alkyl alkoxy benzenesulfonyl isocyanates,
Mono- and dihalobenzenesulfonyl isocyanates and haloalkyl or.
Haloalkoxy-benzenesulfonyl isocyanates.
Those compounds which are substituted in the m- or p-position are particularly suitable. Furthermore, straight-chain or branched alkanesulfonyl isocyanates, such as n-propane, isopropane, n-butane, isobutane, sec-butane, tert-butane, 3-methylbutane, n-hexane, n- Heptane, n-octane sulfonyl isocyanate, cycloalkane sulfonyl isocyanate, such as cyclopentane,
Cyclohexane, cycloheptane sulfonyl isocyanate, cycloalkylalkane sulfonyl isocyanate, such as cyclohexyl methane sulfonyl isocyanate and naphthyl (2) or 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl (2) or 4-phenoxy-benzene,
or.
4-diphenylsulfonyl isocyanates and o-benzylsulfonyl isocyanates.
Instead of the sulfonyl isocyanates described above, it is also possible, as stated, to use sulfonyl urethanes, in particular the methyl or ethyl urethanes, as starting materials.
Α-Hydroxy-ß-alkoxyethanes are used to react with the above-mentioned compounds. The compounds can contain, for example, methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups as alkoxy groups, the latter two also being able to be branched; The methoxy group is particularly suitable (glycol monomethyl ether).
The implementation is expediently carried out in the customary manner. In the case of transesterification, it is expedient to work in the presence of catalytically active tertiary organic bases, alkali metal hydroxides or alkali metal alcoholates.
The products of the process form very well crystallizing, easy to clean alkali salts, especially sodium salts, a property that is particularly valuable for the administration of the products, all the more since these salts are highly stable and readily water-soluble with an approximately neutral reaction distinguish.
The products of the process, which can conveniently be used in the form of their salts, but also in the presence of substances which lead to salt formation, are valuable resources for veterinary medicine and are intended to be used to combat chicken coccidiosis.
The compounds obtainable according to the invention are a novel class of substances without sulfonamide character and with an activity specifically directed against the causative agent of coccidiosis. There is no effect on bacteria. As a result, there is no possibility of the intestinal bacteria developing resistance to sulfonamides.
The following test report provides a tabular overview of the effectiveness of N- (4-methylbenzenesulfonyl) - (ss-methoxyethyl) urethane and related urethanes in prophylactic throat experiments and therapeutic drinking water experiments:
Table 1 Prophylactic tube tests Average dose of survivors no.
Preparation weight gain g / kg total number at the end of the experiment
1.01 N- (4-methyl-benzenesulphonyl) -8 / 10 + -17.4 g (ß-methoxyethyl) urethane
2 0.01> 8/10 +23.0 g
30.01 N-4-isopropyl-benzenesulfonyl- (.ss-methoxyethyl) urethane 4110 + 11.8 g
The experiments were carried out with experimentally infected (Eimeria tenella) chicks; the resulting mortality in the infected, untreated controls (not listed here) was 100% in every experiment. The indicated dose was administered by gavage once daily for 7-8 consecutive days, beginning immediately after infection.
The total surviving number is the ratio of the animals surviving 10-12 days after the start of the experiment to the total number of animals included in the experiment.
The section carried out in each case revealed healing of these animals.
Table II Therapeutic drinking water experiments
Concentration of N- (4-methyl-benzene-average number sulfonyl) - (¯-methoxy-Ïthyl) -urethane @@@@@@ Weight gain in drinking water at the end of the experiment
1 0.2% 6/10 +9.8 g
2 0.2% 9/15 +10.4 g
3 0.2% 7/13 + 10.7 g
The experiments were carried out with experimentally infected (Eimeria tenella) chicken; the resulting mortality in the infected, untreated controls (not listed here) was 100% in every experiment. At the height of the disease (4-5 days after infection), the chicks were given any amount of water for 3 days in which the preparation was dissolved in the specified concentration as the sodium salt.
The total surviving number represents the ratio of the animals surviving 10-12 days after the start of the experiment to the total number of animals included in the experiment. The section carried out in each case revealed that these animals were cured.
The process products are of particular importance as coccidiosis agents because their easily soluble alkali salts with tetracycline base or tetracycline hydrochloride or tetracycline derivatives, such as B. pyrrolidino-methyl-tetracycline, combined and optionally with the addition of the oxidation of tetracycline inhibiting substances such as sodium cyanogen sulfite, can be added to the drinking water of the animals. The concentrations can be, for example, 0.2 to 0.3 / o sulfonyl urethane and 0.01 to 0.03 / o tetracycline.
The use of tetracycline as a coccidiosis agent is known, but experiments in drinking water experiments have shown that, for example, when using an aqueous solution of 0.2% N- (4-methylbenzenesulfonyl) - (¯methoxyethyl) urethane and 0.22 / o Tetracycline hydrochloride, surprisingly, a potentiation that goes beyond the additive effectiveness of the two components is achieved insofar as an increase in the doses given above for each individual component alone does not lead to a better therapeutic result.
Table 111 Combination experiments
Concentration in drinking water Average number of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) - of @@@@@ Weight gain (¯-methoxy-Ïthyl) -urethane tetracycline total number at the end of the experiment
1 0, 2 / o-5/10 + 3, 1 g -0, 02% 8/10 +10, 8 g
0.2 / o 0.2 / o 10/10 + 14.6 g
2 0, 2 / .-9/25+ 8, 0 g -0.02 "/.
15/25 + 12, 0 g
0.2 / o 0.02% 22/25 + 12.6 g
3 0, 2 / o-7/13 + 10, 7 g -0, 8/13 +13, 2 g
0, 20 / o. 0.02a / o 13/13-f + 16.5 g
The experiments were carried out with experimentally infected (Eimeria tenella) chicks; the resulting mortality was 100 µg in the infected, untreated controls (not listed here) in each experiment. At the height of the disease (4-5 days after infection), the chicks were given any amount of water for three days in which the sulfonyl urethane was dissolved in the specified concentration as the sodium salt.
The total surviving number represents the ratio of the animals surviving 10-12 days after the start of the experiment to the total number of animals included in the experiment. The section carried out in each case revealed that these animals were cured.
The new process products are in their special effectiveness known compounds of comparable structure, such as the N- (p toluenesulfonyl) methyl urethane, superior. In the context of Table I above, a dose of 0.01 g / kg of N- (p-toluenesulfonyl) methyl urethane only leads to a total survivors of 1/10.
example
N- (4-Methyl-benzoIsulfonyl) - (-methoxy-ethyl) -urethane a) 47 g of p-toluenesulfonyl isocyanate are dissolved in 100 cms of ethylene glycol monomethyl ether, with strong heating occurring. The solution is heated on the steam bath for a further 15 minutes, left to cool and then cooled with ice. This crystallizes when rubbed
N- (4-methylbenzenesulfonyl) - (methoxy-ethyl) -urethane from. The yield is 40 g; the melting point of the substance is 131-133. A further amount of substance can be obtained by concentrating the mother liquor. The sulfonyl urethane can be recrystallized from methanol, for example; the melting point remains unchanged.
To convert it into the sodium salt, 550 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) - (, B-methoxyethyl) urethane - advantageously in a 5- to 10-fold amount - of ethyl alcohol are suspended and the equivalent is added while stirring Amount of concentrated caustic soda. The mixture is stirred for a few hours and the sodium salt formed is filtered off with suction. The yield is 540 g. The salt melts at 212-213¯ C and easily dissolves in water with a neutral reaction.
You; After distilling off in vacuo, another amount of substance is obtained which can be purified by converting it into the free urethane. b) 460 g of crude N- (4-methylbenzenesulfonyl) methyl urethane (about 94%), 2000 cm3 of glycol monomethyl ether and 4 g of sodium hydroxide or the corresponding amount of sodium methylate or 202 g of triethylamine are heated to a gentle boil for 4 hours. The methyl alcohol formed is slowly distilled off through a descending condenser with a high attachment. It is concentrated in vacuo and 1.55 liters of glycol monomethyl ether are recovered. The solid residue is dissolved in 4 liters of approximately 1% ammonia by heating. It is cooled, filtered and the filtrate is carefully acidified with stirring.
A crystal slurry of N- (4-methylbenzenesulfonyl) - (¯-methoxyÏthyl) urethane is obtained, which is filtered off with suction and washed with water. The crystals melt at 126-127 after drying. The yield is 476 g (87% of theory). The product can be converted into the sodium salt according to Example la without further purification.
The table below lists a number of N-sulfonylw-methoxy-ethyl) urethanes which have been prepared in consistently good yields from sulfonyl isocyanates and glycol monomethyl ethers according to Example 1a and from sulfonylmethylurethanes by transesterification according to Example 1b.
Table IV No. Product melting point method
Example of crystallization agents
1 N-benzenesulfonyl (ss-methoxyethyl) urethane 73-74 1b ¯thanol / water
2 N- (4-ethylbenzenesulfonyl) - (¯-methoxy-Ïthyl) urethane 109-111¯ 1b isopropanol
3 N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) - (¯-methoxy-Ïthyl) -urethane 81-83¯ 1b methanol / water
4 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) - (, -methoxy-ethyl) -urethane 117-1190 la methanol
5 N- (3-chloro-4-methyl-benzene! Sulfonyl) - (f-methoxy-ethyl) urethane 113-1150 la methanol
6 N- (3, 4-dimethoxy-benzenesulfonyl) - (¯-methoxy-Ïthyl)
-urethane 90-91¯ 1b ¯thanol / water
7 N-naphthalene- (2) -sulfonyl- (¯-methoxy-Ïthyl) -urethane 110-112¯ 1b methanol / water
8 N-Cyclohexane-sulfonyl- (f-methoxy-ethyl) -urethane n 66-68¯ 1b ethyl acetate
9 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) - (¯-Ïthoxy-Ïthyl) -urethane 79-81¯ 1b ¯ther 10 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) - 8-lig (¯-butoxy-Ïthyl) -urethane as sodium salt 211-213 lb of water