Verfahren zur Herstellung von Benzthiazol-2-sulfonyl-harnstoffen Es wurden bereits Verbindungen der Formel R-S02 NH-CO-NH-Rl worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale aus der Gruppe der Alkyl- oder Alkoxy- reste, deren Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist, bzw. durch Halogen atome substituierten Phenylrest oder einen alipha- tischen bzw.
cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder den Naphthalin-(2)-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-, 4-Phenoxyphenyl- oder den 4-Biphenylrest und R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cy- cloalkylalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen,
durch Sauerstoff oder Schwefel unter brochenen Kohlenwasserstoffrest bzw. einen Phenyl- alkylrest, dessen Alkylkette 2-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit blut- zuckersenkender Wirkung vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
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worin R1 einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenketti- gen oder ringförmigen, durch Sauerstoff oder Schwe fel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest, bzw.
einen Phenylalkylrest, dessen Alkylkette 2-4 Kohlenstoff- atome enthält, bedeutet, sowie deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerwertes sowie durch eine geringe Toxizität auszeichnen.
Im einzelnen kommen für R1 folgende Reste in Betracht: Aliphatische, gesättigte Reste mit 2-8 Kohlen stoffatomen, beispielsweise Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octyl-, wobei die Reste sowohl grad- kettig als auch verzweigt sein können;
aliphatische ungesättigte Reste, beispielsweise Allyl- und Crotyl-; cycloaliphatische Reste, beispielsweise Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-.
Ferner kommen noch solche gesättigten und un gesättigten aliphatischen und cyclischen Reste in Be tracht, bei denen die Kohlenstoffkette durch Sauer stoff oder Schwefel unterbrochen ist, beispielsweise 3-Methoxy-propyl-(1)-, 3-Äthoxy-propyl-(1)-, 3-Butoxy-propyl-(1)-, a-Tetrahydrofuryl-methyl-, 3-Methylmercapto-propyl-(1)-, 3-Äthyl-mercapto-propyl-(1)-.
Darüber hinaus kann R1 für Phenyl-alkyl-reste stehen, deren Alkylkette 2-4. Kohlenstoffatome enthält, bei spielsweise ss-Phenyl-äthyl-, y-Phenyl-propyl-, 8-Phenyl-butyl. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Dieses ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benz- thiazol-2-sulfonamid, zweckmässig in Form seiner Alkalisalze, mit Isocyanaten der Formel Ri-NCO oder mit Derivaten der entsprechenden Carbamin- säuren umsetzt.
Das angegebene Verfahren kann in seinen Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jewei- lig-.n Verhältnissen angepasst werden. Man kann die Umsetzung z. B. in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von Nitrobenzol, Aceton oder wässri- gem Aceton, und bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchführen. Vorteilhaft arbeitet man zwischen 0 und 60 C.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfin- durch verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich um literaturbekannte Verbindungen. Für die Um setzung mit dem Benzthiazol-2-sulfonamid sind fol gende Isocyanate von besonderem Interesse:
Von den Alkylisocyanaten: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-isocyanat; Butyl-(1)-, Butyl-(2)-isocyanat; 2-Methyl-propyl-(1)-isocyanat; 2-Methyl-propyl-(2)-isocyanat; Pentyl-(1)-isocyanat; Pentyl-(2)-isocyanat; Pentyl-(3)-isocyanat; 3-Methyl-butyl-(1)-isocyanat; 2-Methyl-butyl-(1)-isocyanat; 2,2-Dimethyl-propyl-(1)-isocyanat; 3-Methyl-butyl-(2)-isocyanat;
Hexyl-(1)-isocyanat und 2-Methyl-pentyl-(1)-isocyatiat; Heptylisocyanate, wie Heptyl-(1)-isocyanat und Heptyl-(4)-isoeyanat; Octyl-(1)-isocyanat. Von den Alkenylisocyanaten Allylisocyanat und Crotylisocyanat;
als Cycloalkylisocyanate Cyclopentylisocyanat, Cyclohexylisocyanat und Cy cloheptylisocyanat und als Cycloalkylalkylisocyanate Cyclohexylmethylisocyanat und Cyclohexyläthylisocyanat. Von den aliphatischen oder cycloaliphatischen Iso- cyanaten, die durch Sauerstoff oder Schwefel unter brochen sind:
2-Methoxy-äthyl-isocyanat, 2-Äthoxy-äthyl-isocyanat 2-Propoxy-äthyl-isocyanat, 3-Methoxy-propyl-isocyanat, 3-Äthoxy-propyl-isocyanat, 4-Methoxy-butyl-isocyanat, 3-Methylmercapto-propyl-isocyanat und 3-Äthyhnercaptopropyl-isocyanat.
Als Phenylalkyl-isocyanate: ss-Phenyl-äthylisocyanat, y-Phenyl-propylisocyanat, b-Phenyl-butylisocyanat. Als Derivate der Carbaminsäuren können bei spielsweise Carbaminsäurehalogenide und Carbamin- säureazide verwendet werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxy dierenden Einflüssen bemerkenswert. Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbin dungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche blutzuckersen- kende Wirkung aus.
Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamid.-n vor allem auch dadurch, dass sie infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe keine deal Sulfanilamiden vergleich bare chemotherapeutische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflusst, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu be fürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht be obachtet worden.
Pharmakologische Versuche an Ka ninchen haben ergeben, dass beispielsweise die Ver- fütterung von 400 mg N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'- butyl-(1)-harnstoff in der Form des Natriumsalzes p;
kg und p. o. eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durchschnittlich 35% bewirkt. Nach Verfütte- rung von N - (Benzthiazol - 2 - sulfonyl)-N'-hexyl-(1)- harnstoff tritt eine Senkung um 30 /ü, nach Verfütte- nzng des entsprechenden Cyclohexylharnstoffes eine Senkung um 250,\o ein.
Die am Kaninchen gemachten Beobachtungen konnten durch Untersuchungen an andern Versuchs tieren bestätigt werden. Verfüttert man beispielsweise den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen N - (Benzthiazol - 2 - sulfonyl)-N'-butyl-(1)- harnstoff in einer Dosis von 100 mg pro kg p. o. an Hunde, so beobachtet man innerhalb von 3 Stunden eine Blutzuckersenkung um 45 %;
nach 6 Stunden beträgt die Senkung noch 15 0/0, und erst nach 24 Stunden werden die Ausgangswerte wieder erreicht.
Die obigen Werte wurden durch Vergleich mit Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht be handelter Kontrolltiere ermittelt. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn/ Jensen ermittelt werden.
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Er findung erhältlichen Produkte sind sehr wenig toxisch. So beträgt beispielsweise die LD 50 an der weissen Maus für den N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'- butyl-(1)-harnstoff 4,5 g pro kg.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen Produkte sollen vorzugsweise zur Herstel lung von oral verabreichbaren Präparaten mit blut- zuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Dia betes mellitus dienen.
Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salz bildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicar- bonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
<I>Beispiel 1</I> N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-butyl-(1)-harnstoff Zu einer Lösung von 26,8 g Benzthiazol-2-sul- fonamid in 125 ml In NaOH und 125 ml Aceton werden bei 0 unter Rühren 13,8 g n-Butylisocyanat langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 0 nachgerührt. Dann engt man die Lösung auf die Hälfte ein, verdünnt mit Wasser und filtriert.
Das Filtrat wird mit Salzsäure ange säuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in 600 ml 2 % igem wässrigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der in guter Ausbeute ausgefallene N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-butyl-(1)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelz punkt 153-154 .
<I>Beispiel 2</I> N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-hexyl-(1)-harnstoff In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 31 g Benzthiazol-2-sulfonamid und 15,9 g n-Hexyl-isocyanat in Gegenwart von 145 ml 1n NaOH den N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-hexyl- (1)-harnstoff in guter Ausbeute. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 136-138 .
Bei Verwendung von Cyclohexylisocyanat erhält man in analoger Weise den N-(Benzthiazol-2-sulfo- nyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 185 (aus Acetonitril).
Process for the preparation of benzothiazole-2-sulfonylureas There have already been compounds of the formula R-SO2 NH-CO-NH-Rl in which R is optionally one or two radicals from the group of alkyl or alkoxy radicals, whose alkyl group is preferred has up to 6 carbon atoms, or phenyl radical substituted by halogen atoms or an aliphatic or
cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-8 carbon atoms or the naphthalene (2), 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene (2), 4-phenoxyphenyl or the 4-biphenyl radical and R1 is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl - Or cycloalkylalkyl radical with 2-8 carbon atoms, a saturated or unsaturated, open-chain or ring-shaped,
Hydrocarbon radical interrupted by oxygen or sulfur or a phenylalkyl radical whose alkyl chain contains 2-4 carbon atoms has been proposed as valuable drugs with blood sugar lowering effect.
It has now been found that compounds of the formula
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wherein R1 is a saturated or unsaturated alkyl or cycloalkyl radical with 2-8 carbon atoms or a saturated or unsaturated, open-chain or ring-shaped hydrocarbon radical interrupted by oxygen or sulfur, or
denotes a phenylalkyl radical, the alkyl chain of which contains 2-4 carbon atoms, and the salts thereof are valuable drugs and are characterized in particular by a strong lowering of the blood sugar value and by low toxicity.
In detail, the following radicals come into consideration for R1: Aliphatic, saturated radicals with 2-8 carbon atoms, for example ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl, where the radicals can be either straight-chain or branched;
aliphatic unsaturated radicals, for example allyl and crotyl; cycloaliphatic radicals, for example cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl.
Furthermore, such saturated and unsaturated aliphatic and cyclic radicals come into consideration in which the carbon chain is interrupted by oxygen or sulfur, for example 3-methoxypropyl (1) -, 3-ethoxypropyl (1) - , 3-butoxy-propyl- (1) -, a-tetrahydrofuryl-methyl-, 3-methylmercapto-propyl- (1) -, 3-ethyl-mercapto-propyl- (1) -.
In addition, R1 can stand for phenyl-alkyl radicals whose alkyl chain is 2-4. Contains carbon atoms, for example ss-phenyl-ethyl, y-phenyl-propyl, 8-phenyl-butyl. The present invention relates to a process for the preparation of such compounds.
This is characterized in that benzothiazole-2-sulfonamide, expediently in the form of its alkali metal salts, is reacted with isocyanates of the formula Ri-NCO or with derivatives of the corresponding carbamic acids.
The specified process can largely be varied in its reaction conditions and adapted to the respective conditions. You can implement z. B. in the presence of a solvent, for example nitrobenzene, acetone or aqueous acetone, and at normal or elevated temperature. It is advantageous to work between 0 and 60 C.
The starting materials used by the process according to the invention are compounds known from the literature. The following isocyanates are of particular interest for the reaction with benzothiazole-2-sulfonamide:
Of the alkyl isocyanates: ethyl, n-propyl, isopropyl isocyanate; Butyl (1), butyl (2) isocyanate; 2-methyl propyl (1) isocyanate; 2-methyl propyl (2) isocyanate; Pentyl (1) isocyanate; Pentyl (2) isocyanate; Pentyl (3) isocyanate; 3-methyl-butyl- (1) isocyanate; 2-methyl-butyl- (1) isocyanate; 2,2-dimethyl propyl (1) isocyanate; 3-methyl-butyl- (2) isocyanate;
Hexyl (1) isocyanate and 2-methylpentyl (1) isocyanate; Heptyl isocyanates such as heptyl (1) isocyanate and heptyl (4) isoeyanate; Octyl (1) isocyanate. Of the alkenyl isocyanates, allyl isocyanate and crotyl isocyanate;
as cycloalkyl isocyanates, cyclopentyl isocyanate, cyclohexyl isocyanate and cycloheptyl isocyanate, and as cycloalkylalkyl isocyanates, cyclohexyl methyl isocyanate and cyclohexyl ethyl isocyanate. Of the aliphatic or cycloaliphatic isocyanates that are interrupted by oxygen or sulfur:
2-methoxy-ethyl-isocyanate, 2-ethoxy-ethyl-isocyanate, 2-propoxy-ethyl-isocyanate, 3-methoxy-propyl-isocyanate, 3-ethoxy-propyl-isocyanate, 4-methoxy-butyl-isocyanate, 3-methylmercapto propyl isocyanate and 3-ethyhnercaptopropyl isocyanate.
As phenylalkyl isocyanates: ss-phenyl-ethyl isocyanate, y-phenyl-propyl isocyanate, b-phenyl-butyl isocyanate. Carbamic acid halides and carbamic acid azides, for example, can be used as derivatives of the carbamic acids.
The compounds obtainable by the process according to the invention are distinguished by great stability. Compared to the aminobenzenesulfonamides, which have become important in chemotherapy, their resistance to oxidizing influences is particularly remarkable. The compounds obtainable by the method according to the invention are valuable medicaments and are distinguished in particular by a considerable blood sugar-lowering effect.
They differ from the known aminobenzenesulfonamides above all in that, due to the lack of an amino group in the p-position, they have no chemotherapeutic effect comparable to sulfanilamides. For example, the intestinal flora is not influenced, and furthermore, habituation to pathogenic germs, which is to be feared during long-term use, was not observed.
Pharmacological tests on rabbits have shown that, for example, feeding 400 mg of N- (benzthiazole-2-sulfonyl) -N'-butyl- (1) -urea in the form of the sodium salt p;
kg and p. o. lowers blood sugar levels by an average of 35%. After feeding with N - (Benzthiazol - 2 - sulfonyl) -N'-hexyl- (1) - urea, a decrease of 30% occurs, after feeding the corresponding cyclohexylurea a decrease of 250.00 occurs.
The observations made on rabbits could be confirmed by studies on other test animals. If you feed, for example, the N - (Benzthiazole - 2 - sulfonyl) -N'-butyl- (1) - urea obtainable by the method according to the invention in a dose of 100 mg per kg p. o. on dogs, a 45% drop in blood sugar is observed within 3 hours;
after 6 hours the decrease is still 15%, and the initial values are only reached again after 24 hours.
The above values were determined by comparison with blood sugar values of similarly kept, untreated control animals. The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn / Jensen.
The products obtainable by the process of the present invention are very low in toxicity. For example, the LD 50 on the white mouse for N- (benzthiazole-2-sulfonyl) -N'-butyl- (1) urea is 4.5 g per kg.
The products obtainable by the process according to the invention should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effect for the treatment of diabetes mellitus.
They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. The following can be used for salt formation, for example: ammonia, alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases.
<I> Example 1 </I> N- (Benzthiazole-2-sulfonyl) -N'-butyl- (1) -urea To a solution of 26.8 g of benzthiazole-2-sulfonamide in 125 ml In NaOH and 13.8 g of n-butyl isocyanate are slowly added dropwise at 0 to 125 ml of acetone while stirring, and the reaction mixture is stirred at 0 for a further hour. The solution is then concentrated by half, diluted with water and filtered.
The filtrate is acidified with hydrochloric acid, and the precipitate which has separated out is filtered off with suction and dissolved in 600 ml of 2% strength aqueous ammonia. The solution is clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The N- (benzthiazole-2-sulfonyl) -N'-butyl- (1) urea which has precipitated out in good yield is filtered off with suction, washed well with water and, after drying, recrystallized from acetonitrile. Melting point 153-154.
<I> Example 2 </I> N- (Benzthiazole-2-sulfonyl) -N'-hexyl- (1) -urea In the same way as described in Example 1, 31 g of benzthiazole-2-sulfonamide and 15, 9 g of n-hexyl isocyanate in the presence of 145 ml of 1N NaOH give N- (benzthiazole-2-sulfonyl) -N'-hexyl- (1) urea in good yield. The melting point after recrystallization from acetonitrile is 136-138.
If cyclohexyl isocyanate is used, N- (benzthiazol-2-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea with a melting point of 184 to 185 (from acetonitrile) is obtained in an analogous manner.