DE1931197A1

DE1931197A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids

Info

Publication number: DE1931197A1
Application number: DE19691931197
Authority: DE
Inventors: Lehmann Dr Claude; Dietrich Dr Henri
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-06-20
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1970-01-02
Also published as: CA954531A; ES368539A1; IL32432A; GB1258594A; FI49960C; BE734867A; NO125817B; CH499501A; CH499502A; IL32432A0; ES368538A1; FI49960B; DK123472B; SE359825B; FR2011310A1; IE33375B1; IE33375L; AT291279B; NL6909085A

Description

Pelenlen weife " A

8 Mönch·n 2, Bröuhauistpoß· 4/Ui ⁴^

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Ainino-

alkyl-benzolsulf onanids

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des ρ-Aminoalkyl-benzolsulfon· amids.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

R₂-C - K - C_m H_2m -(v />- SOo -N-C- N -ff >^C>f (D

O R-,

in welcher . ,

in 2-3

R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

Hg Wasserstoff j eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oögr Älkoxygruppen . einfach bis swsifach substituierte Phenylgruppe oder eine -Xfifluorraethylphehylgruppe bedeutet,

laue ihre MiJitionsss.lze mit an organischen .oäer organischen Basenj sind bisher nicht bekannt gewordenο

Wie ram "gefunden WaFQe₅ besitzen, die steueß "ferMndurigen sante phaj'inako?,ogisc!i.& Eigenschaften ueö tst«©s" feefesii " - *aii£.Qh(zL· luäiszz« Sie- iisisen bei p^reraler oejer .pareEt^ralei icIrÄiig hypGQX'vhä.sitsofcQ VJirkuTig sufv, eie si=¹«- Els gse-ignei.

; BAD ORIGINAL

hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern nachgewiesen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I

kann IU als Alkylgruppe beispielsweise folgende Bedeutungen haben: die Methyl-j Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-* tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-_f Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, I-Methyl^butyl-, l-Aetnyl-propyl-, iji-Dimethyl-propyl- oder die Hexylgruppe.

Der Substituent oder die Substituenten von I^j falls Rg einen Phenylrest enthält? können, die o-, m~ oder p-Stellung einnehmen. Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder 3rom, als niedere Alkylgruppen; die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die tert.Sutylgruppe und als Alkoxygruppei die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy»5 Butoxy-, Isobutoxy-j sek.Butoxy- oder die ter t _a Bu toxy gruppe■'.

Nach dera erfindungsgernässen Verfahren stellt n;an Verbindungen der- allgemeinen Formel I her, indem man ein

Sulfonamid der allgemeinen Formel IX₅ * .- , . '

H - ° - ? - °« ^H2» "O- ■■-'*„ ::i en)

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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I

Sulfonamid der allgemeinen Formel IX₅ * .- , . '

H - ° - ? - °« ^H2» "O- ■■-'*„ ::i en)

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Die Umsetzung eines Isocyanates, Carbaminsäureesterε oder Harnstoffs kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allge-'meinen auch kein Kondensationsmittel; gevünschtenfalls kann aber als solches Kittel z.B. ein Alkalimetallalkoholat verwendet v/erden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungs- * Produktes, z.B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden. ■

Ein Carbarninsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit

Sulfonamiden der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Kittels, umgesetzt. Als solche

verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Katrium-hydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die ent- . k ' sprechenden Kaliumverbindungen. ' ·

Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z.3. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, II,K-Diisopropylarnin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Ueberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden. Anstelle von Sulfonamiden der allgemeinen Formel II

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BAD

können zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carfaamin-. Säurechlorid Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate, eingesetzt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Xf sind in der Literatur beschrieben.

Der als Ausgangsstoff verwendete Isocyansäure-(octahydro-1. 2 .A'-methenopentalen-S-ylester) ist bis jetzt nicht bekannt geworden. Er wird erhalten, indem man funktioneile, reaktionsfähige Derivate der Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carbonsäure nach. Curtius oder Hofmann abbaut. Als "reaktionsfähige, funktioneile Derivate kommen beispielsweise das Azid, bzw. das Amid in Betracht.

Für die Herstellung des Isocyansäureesters verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius. Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimctallazid,. z.3. mit Natrii.ur.azia, zum gewünschten Carbonsäureasia umgesetzt wird; oder ein Ester, wie dor ,'-!ethyl- oder Aethylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure über das Hydrazid in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Ueberfünrung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einera gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z.B."Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xyloleh, Cyclohexari oder höhersiedenden Aethern., wie Dioxan, Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20-180°.

. Ausgehend von diesem Isocyansäureester können weitere Ausgangsstoffe des Verfahrens hergestellt werden. Der Isocyansäure· ester liefert beispielsweise mit einem niederen Alkanol, wie Methanol, niedere Alkylester der (Octahydro-1,2,4-n:ethenopentalen-5-yl)-carbaminsäure, wie z.B. den Kethylester und ferner r.it Ammoniak in Tetrahydrofuran den (Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff. V/eitere Harnstoffderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden, indem man z.B. anstelle von Ammoniak ein niederes Aikylamin oder Dialkylar.in, wie Methylamin bzw. Dimethyla:::in, einsetzt.

ftach einem sweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein reaktionsfähiges fraktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III,

(HI)

in welcher

m, R, und R„ die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit den Octahydro-1,2 ,4-methenopent:alert~5-yl-amin umsetzt und gegebenenfalls das Reak'jionsprodukt mit einer anorganischen

oder organischen 3ase in ein Salz überführt.

-C-N-C H

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BAD ORlGiNAL ' I

Als reaktionsfähige,funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Aethylester, ferner die Phenylester in 3etracht. Weiter eignen sich Amide, Nitroamide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere die N-Methylamide, Ν,Ν-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie z.B. Acetylamide und Benzoylamide. sowie das entsprechende Sulfonylisocyanat. das als inneres Anhydrid der der Carbaminsäure anzusehen ist.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff genannten Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl-amins , das bishei* nicht bekannt geworden ist. erfolgt ausgehend vom Isöcyansäureester, dessen Herstellung weiter vorne bereits beschrieben wurde. Dieser wird zunächst a) mit Eisessig und Essigsäureanhydrid oder b) einem Alkanol umgesetzt.'
Im ersten Fall (a) erhält man als Reaktionsprodukt das

Acetamid, das durch alkalische Verseifung in das freie Amin übergeführt v/ird. Im Fall (b) erhält man die den verwendeten Alkanolen entsprechenden Carbaminsäureester, die sowohl sauer als auch basisch zu dem genannten Amin hydrolysiert werden können. Für die saure Hydrolyse kommen beispielsweise Kalogenwasserstoffsäuren, Eisessig, halogenierte Essigsäuren oder Gemische solcher Säuren untereinander in Betracht;

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für die basische Hydrolyse sind zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalinietallhydroxide geeignet. Die Hydrolyse kann sowohl in V/asser als auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder in Diäthylenglykol durchgeführt werden.

Das obengenannte Amin kann ferner durch den Säureamidabbau nach Hofmann erhalten werden. Hierzu wird das Säureamid beispielsweise in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Kittels in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder einer Säure erhitzt. Als Lösungsmittel ist sowohl Wasser als auch ein Alkanol geeignet, wobei man in den Fällen, in denen der Abbau in einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Aethanol, durchgeführt wird, statt der genannten Hydroxide die entsprechenden Alkoholate verwendet.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildtmg können anorganische oder organische 3asen_} wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkaiihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triethanolamin, Cholin, I; -Dimethyl- oder N -(ß-Phenylathyl)-biguanid, verwendet v/erden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 10 und 200 nig für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsforinen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgernässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80> einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmiger! Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,

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■ BAD ORIGINAL

ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver5 Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von • Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.3. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 100 g l-[p-[2-C2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulf onyl 3-3-Coctahydro-l, 2, 4-rae_Jthenopentalen-5-yl)-harnstoff werden mit 436 g Lactose und 380 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 4,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 30,0 g Kartoffelstärke, 30',0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 10,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 100 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

- BAD ORjQiNAL

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b) Aus 100 g lMpM2-(2~Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-3-(3-octaKydro-l,2_T4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, 200 g Lactose, 130 g Kartoffelstärke und der wässrigen Lösung von 20 g Gelatine und 10 g Glycerin stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 35 g Talk und 5,0 g Magnesiums tear at mischt und 3U 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 150 g krist. Saccharose, 10,0 g Schallack, 7,0 g arabischem Gummi. 25 g Talk, 5 g kolloidalem Siliciumdioxid und 3,0 g Farbstoff Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dräge'es wiegen je 70 mg und enthalten ie IO mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebener; Zvi sehen produkt en näher $ stellen jedoch keineswegs.die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) 36,8 g p-[2-(2-Kethoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonarnid und 6 g pulverisiertes Kaiiumhydroxid in 500 ml Dioxan werden mit 16,0 g Isocyansäure(octahydro-1,2₅4-methenopentalen-5-ylester) 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach engt man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, versetzt es mit Wasser und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird vorsichtig mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wonach das Rohprodukt auskristallisiert. Man filtriert das Rohprodukt ab, versetzt es mit 2-n. Ammoniaklösung, filtriert von wenig Unlöslichem ab und säuert das Filtrat vorsichtig mit 2-n. Salzsäure an. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Der erhaltene l-[p-[2~(2-I-'ethoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-3-(octahydr.o-l,2, 4-rr.ethenopentaleri-5-yl)-harnstoff zersetzt sich bei 158-16Ί⁰.

Der als Ausgangsstoff verwendete Isocyansäure-Coctahydrol,2,4-methenopentalen-5-ylester) wird wie folgt hergestellt:

BAD ÖR!&,_mt 909881/1725

b) 3312 g Acrylsäure-ß-äthoxy-äthylester, stabilisiert mit 0,2$ Hydrochinon-monoffiethyläther, 1852 g 2,5-Norbornadien und 148 g Nickel-tricarbonyl-triphenylphosphin werden zusammengegeben. 500 ml dieser Kischung werden in einem mit Auslaufstutzen versehenen Kolben bis zum Einsetzen der stark exothermen

^ Reaktion auf 170° erhitzt. Unmittelbar nach dem Abklingen der Reaktion (Absinken der Innentemperatur von 180 auf 170) wird das Ester-Dien-Katalysator-Gemisch so zugegeben, dass die Innentemperatur 170° - 180° beträgt. Gleichzeitig wird das Reaktionsprodukt, nämlich der Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carbonsäure-ß-äthoxy-äthylester, durch den· Auslaufstutzen abgelassen. Zulauf und Ablauf werden so reguliert, dass sich st.ets 1500 ml Reaktionsmischung im Reaktionsgefäs-s befinden. Nach 2,5 bis 3 Stunden ist die Reaktion des Ansatzes beendet. Zur Reinigung wird der Ester im Vakuum .

) fraktioniert, sein Siedepunkt ist 115° bei 0,5 Torr (unkorr.), resp. 100° bei 0,005 Torr.

c) In einem Sulfierkolben werden 1000 g Hydrazinhydrat und 90 g 2-Aethoxyäthanol auf 115° erhitzt und innerhalb von 5 Stunden unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 2360 g des gemäss b) erhaltenen Octahydro-1,2,^-rnethenopentalen-S-carbonsäure-ß-äthoxyäthylester versetzt. Das Reaktionsgemische ". wird dann 10 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt,

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-L3-

• dann wird der grösste Teil des nichtumgesetzten Hydrazinhydrates, Wassers und Lösungsmittels abdestilliert (Normaldruck) und der Rückstand auf Eis-Wasser (1:2) gegeben. Nach zv/ei stündig em Rühren wird der. Niederschlag abfiltriert, mit Eisv/asser gewaschen und 24 Stunden im Vakuum getrocknet. Das rohe Hydrazid hat den Schmelzpunkt 74-96°.

d) 178 g des nach c) erhaltenen Hydrazids. werden in 1780 ml siedendem 1,2-Dlchioräthan gelöst. Dann wird die Lösung auf 0° gekühlt und einige Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt. Das so erhaltene Hydrazid stellt gemäss Kernresonanzspektrum reines Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-exo-carbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 126° dar.

e) Aus 178 g des gemäss d) erhaltenen Octahydro-1,2,A-methenopentalen-5-carbonsäure-hydrazid, 130 ml Wasser und 140 g konzentrierter Salzsäure wird eine Lösung des entsprechenden Hydrazid-Hydrochlorids erhalten. Die Lösung wird gleichzeitig mit einer aus 17Q ml Wasser und 85 g Natriumnitrit hergestellten Lösung unter starkem Rühren bei Gf bis 5⁵ ) in ein Gemisch aus 600 ml Wasser, 160 g konzentrierter Salzsäure und 625 g Cyelohexan gegeben. Der Zulauf der beiden Lösungen wird so reguliert, dass 2 Volumteile Hydrazid-Hydro-

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chlorid-Lösung einem Volumenteil Kitritlösung entsprechen und die Temperatur der Reaktionsmischung 10° nicht überschreitet. Die ϊ-'ischung wird nach beendeter Zugabe 30 !-!inuten lang bei 0° gerührt, und dann stehen gelassen. Es bilden sich zwei Schichten, von denen die Cyclohexanechicht abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet, die wässrige Schicht verworfen wird. Nach dem Filtrieren .wird die Cyclohexanschicht langsam und vorsichtig innerhalb von 2 Stunden auf 80° erhitzt. Die Stickstoffentwicklung beginnt bei 30° und ist bei 70^Q beendet. Das Cyclohexan wird dann abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Der Octahydro-l^A-methenopentalen-5-yl-exo-isocyansäureester hat den Siedepunkt: 45-50° bei 0,3 Torr.

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Beispiel2

Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend vo;n Isocyansäure-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-ylester) folgende Endprodukte:

a) mit 33,4 g p-[2-(2-Kethoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid den l-[p- (^-^-Kethoxy-benzamido)-äthyl]-pheny1sulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt 199-200°;

b) mit 33,8 g p-[2-(2-Chlor-benzaniido)-äthyl]-benzolsulfonamid den 1-[p-[2-(2-Chlor-ben2amido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt 187-189°;

c) mit 33,8 g p-[l-(2-Chlor-benza.Tiido)-äthyl ]-benzolsulfonamid den l-[p-[l-(2-Chlor-benzamido)-äthyl ]-phenylsulfonylJ-S-Coctahydro-l^,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, der bei 201-204° schmilzt;

d) mit 40,1 g p-tl-CS-Trifluormethyl-benzamidoJ-äthyl]-benzolsulfonamid den l-[p-[l-(3-Trifluormethylbenzaraido)-äthyl ]-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-l,2,4-methonopental.er,-5-yl)-harnstoff, Zerset-iungspunkt 135=140°;

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e) mit 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid d l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoffhemihydrat vom Zersetzungspunkt 105-120°;

f) mit 25,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-benzolsulfonamid den l-[p-(2-Propionaniido-äthyl)-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-l,2,4-methenopentälen-5-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 163-165° vnd

g) mit 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonainid den l-[p-(2-Butyramido_räthyl)-phenylsulfanyl]-3-(octahydro-l_?2 j 4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff hemihydrat vom Smp, 185-188° (aus Essigsäureäthylester);

h) mit 27,0 g p-[2-(N-Methyl-acetamido)-propyl ]-benzolsulfonamid den l-[p-[2-(N-Methyl*-acetamido)-propyl3-phenylsulfonyl]-3-(oetahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Eersetzsungspimkt 102-110°.

»i) mit 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamid den ■..■■■ ■.·*-'.

1-f ρ-(2-Valeramido-äthyl-)-phenyl-sulfonyl]-3 (octahydro-l_t2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 199-200° (aus Aceton) und

k) mit 31,8 g p-(2-(2-Methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid den 1-[ρ-(2 -(2-Methylbenzamido)-äthyl]-phenylsulfony1]-3-(oct ahydro-1,2,4-methenopent alen-5-yl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154-157° (aus Essigester) und

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1) mit 33,4 g p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid den l-[p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl su If onyl ] ^-(octahydro-l^^-methenopentalen-S-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 174-176° (aus Essigester)j

) mit 40,1 g p-[2-(3-Trifluomethyl-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid den l-[p-[2-(3-Trifluormethyl-benzamido)-äthyl j-phenylsulf onyl] -S-ioctahydro-l^^-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 150-153° (aus Benzol);

n) mit 25,6 g ρ-(2-Acetamido-propyl)-benzolsulfonamid den 1-[p-(2-Acetamido-propyl)-phenylsulfonyl]-3-(octrahydrol,2.4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff als Hemihydrat vom Zersetzungspunkt 110-117°.

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Beispiel3

28,5 g l-[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-harnstoff und 13.5 g Octahydro-1,2^-methenopentalen-S-amin werden in 800 ml abs. Dioxan unter kräfigem Rühren am Rückfluss erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester·umkristallisiert und ergibt den reinen l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,A-methenopentalen-S-yl)-harnstoff-(hemihydrat) , der sich bei 105-120° zersetzt.

B e i s ρ ί e 1 4

Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 13,5 g Octahydro-1,2^-methenopentalen-S-amin folgende Endprodukte:

a) mit 37,6 g l-[p-[2-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl -harnstoff den l-[p-[2-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl] -S-Coctahydro-l^^-methenopentalen —5-yl) harnstoff vom Schmelzpunkt 199-200°.

b) mit 36.Og 1-[p-[2-(2-Methylbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl harnstoff den 1-[ρ-[2-(2-Methylbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl ] -3-(octahydro-1,2 ^-methenopentalen-S-yl) -harnstoff vom Schmelzpunkt 154-157°.

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BAD

c) mit 29,9 g l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-harnstoff den l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,^-methenopentalen-S-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 163-165°,

Beispiel 5

3Q,0 g N-[p-(2-acetamido-äthyl)-phenylsulfonylmethylurethan und 13,5 g Octahydro-1 ,^^-methenopentalen-S-amin werden in 800 ml Dioxan unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt, wobei der gebildete Methylalkohol abdestilliert wird. Nach 1 Stunde wird das Bioxan am Vakuum abdestilliert. D_;er zurückbleibende, rphe I^[p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2.^-methenopentalen-S-yl)-harnstoff wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 105.-120° (Hemihydrat),

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Beispiele

Analog Beispiel 5 erhalt man ausgehend von 13,5 g Octahydro-1,2 ^-methenopentalen-S-amin folgende Endprodukte:

a) mit 34,2 g N-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-methylurethan den 1-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl ] -3 -(octahydro <-l ,2 ,A-methenopentalen-S-yl) -harnstoff vom Schmelzpunkt 199-200°;

b) mit 39,6 g N-[p-[2-(2-ChlOrbenzamido) -äthyl) -phenylsulfony lime thy lure than den l-[p-[2-(2-Chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl ] -3-(octahydro-1,2 ^-methenopentalen-S-yl) harnstoff vom Schmelzpunkt 187-189°.

Beispiel7

26,4 g ρ -(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid-natrium, 20 g Kaliumcarbonat und 40 g Octahydro-1,2,4-methopentalen-5-yl)-carbaminsäuremethylester werden intensiv gemischt und 3 Stunden auf 130-140° erhitzt. Man versetzt nach dem Erkalten das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert den Überschüssigen Carbaminsäuremethylester mit Aether. Die wässrige Phase wird abgetrennt und in kalte 2N-Salzsäure eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Das l-[p-(2-Acetamido~Sthyl)-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff-hemihydrat zersetzt sich bei 105-120°.

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Beispiel 8

. Analog Beispiel 7 erhält man aus 39,0 g p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido-natrium, 20 g Caliumcarbonat und 40 £ Octahydro-1,2.4-methenopentalen-, 5-yl)-carbaminsMure-methylester den l-[p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) -harnstoff, der sich bei 158-I-61.⁰" zersetzt.

Ί / 1 7 a

Claims

" 22 " 19 j ι Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Arninoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I,

H_2n. 4 /) SO₂ N - C - K -rf^Y^>² (D 0 R₁ · ^N ' -H OH

in welcher

m 2-3

R, V/asserstoff oder eine Methylgruppe,

Rp Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen einfach bis zweifach substituierte Phenylgruppe- oder eine Trifluormethylphenylgruppe bedeutet

und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

^H2 - S - ? - ^Cm ■ ^Η2ϋΐ "Ο- ³⁰2 ^m

in v/elcher m_? R, und R₀ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem (Octahydro«!,2,^methenopentalen-S-yl) isocyanat, bzw. mit einem reaktionsfähigen, funkt:ioneilen

909081/1725

BAD ORIGINAL

Derivat der (Octahydro-1,2 , 4-methenopentalen-5-yl) -carbaminsäure umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges,funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III.

or. *-* * 4 ^e

in welcher

m, R, und R„ die in Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amino umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

GOT/gr/27.5.1969

909881/1725