Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten: R1 4,7-Endomethylen-perhydroindan-5-yl
EMI1.2
das in 6-Stellung durch Chlor substituiert sein kann, 4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl
EMI1.3
2,6-Endomethylen-cycloheptyl, 4,4-Dimethyl-h2-cyclohexenyl, A2-Cyclopentenyl, #2-Cycloheptenyl, #2-Cyclooctenyl, Norcaran-7-yl
EMI1.4
Bicyclo[5,1,0]octyl-(8)
EMI1.5
Bicyclo[6,1,0]nonyl-(9)
EMI1.6
Bicyclo[4,2,0]octyl-(7)
EMI1.7
2,5-Endo-cyclobutylen-(1,2)-cyclohexyl
EMI1.8
Methyl-cyclopentyl, 3,3-Dimethyl-cyclopentyl, 3 - Äthyl-cyclopentyl, 3-tert.- Butyl-cyclopentyl, 2-Chlor-cyclopentyl.
Li2-Cyclopentenyl-methyl, Bicyclo[2,1,1]hexyl-(2)
EMI1.9
Spiro- (2-cyclopropan-cyclopentyl)
EMI1.10
Spiro- (2-cyclobutan-cyclopentyl)
EMI1.11
Spiro-(2-cyclopentan-cyclopentyl)
EMI1.12
Cyclopropyl, Cyclobutyl, 5Methyl- a2-cyclohexenyl, Bicyclo[3, l,O]hexyl
EMI1.13
X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei
Z und Z' gleich oder verschieden sein können,
Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alken oxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Acyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe,
Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy;
; Z' - CN, -NO2, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy,
Alkoxyalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder Hydroxy, (b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy,
Alkenoxy oder Phenylalkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder
Halogen substituiert sein kann, wobei die unter (a) genannte Bedeutung von X bevorzugt ist, Y eine der Gruppierung -CH2-CH2 -, -CH-CH- oder - CH CH2 CW CH3
Acyl bedeutet hierin einen organischen Säurerest, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
Als Glied X in der obigen Formel infragekommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
EMI2.1
EMI3.1
EMI4.1
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man mit der Gruppe X-CO-NH-Y- substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R1-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt oder Benzolsulfonamide der Formel
EMI4.2
oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbesondere des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu ergreifen.
Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die Rtsubstituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyloder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe, die gegebenenfalls noch an einem der Stickstoffatome einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen der Formel R1Nlil2.. behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 1000 C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-MI, oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit X-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe eignen sich beispielsweise am N-Stickstoffatom mit R'-substituierte N'-acetyl oder N'-nitroharnstoffe, N',N'-diphenylharnstoffe, wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder über ein Brückenglied wie -CH,-, -MI-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können, N'-methyl-N'phenyl- oder N',N'-dicyclohexyl-harnstoffe sowie entsprechende Carbamoyl-imidazole oder -triazole, endlich auch Harnstoffe der Formel R1-NH-CO-NH-R1.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie, z. B. in Form des Natriumsalzes, in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N [4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido -äthyl)-benzolsul- fonyl] - N'- (4,7 - endomethylen-perhydroindanyl-5)-harn- stoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 24 o/o bewirkt. Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(,-(2- Methoxy - 5 - chlorbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N' (4,7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 23 O/o, während der bekannte N- [4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Ferner wurde ermittelt, dass 10 mg N-[4-(- (2-Me- thoxy-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7 - endo methylen- perhydroindanyl - 5) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 400/0 bewirken.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausserordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1: N-[4-(ss- (2-methoxy-5-chlorbenzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
8,5 g N-[4-(ss-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl) benzolsulfonyl].methylurethan (Schmelzpunkt 189
191 C) werden in 100 ml Xylol suspendicrt und nach Zugabe von 3,3 g 5-Amino-4,7-mothano-perhydroindan) Kp. 8 mm 96-980 C) (erhalten durch Hydrierung von Dicyclopentadicn-bis-nitrosochlorid/RaNi 100 C und
100 Am.H2) in 50 ml Xylol gelöst, etwa 2 Stunden auf 1300 C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Man dest. das Xylol in Vakuum ab, dabei fällt der gebildete N-[4-(p- (2-Methoxy-5-chlor- benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-mcthano-perhydroindanyl-5)-harnstoff in kristalliner Form aus.
Er wird aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 196
1980 C.
In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(ss(2-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, (Schmelzpunkt 212-2150 C); den N-[4-(ss-(4-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff vom Schmelzpunkt 206-208 C (aus Methanol/Dioxan); aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174-176 C) ; den N-[4-(ss-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfo nyl]-N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff vom
Schmelzpunkt 195-1970 C (aus Mcthanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmcrzpunkt 175
177 C) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)benzolsulfonyl]-N'-(4,7-methano-pethydroindanyl-5)harnstoff vom Schmelzpunkt 208-210 C (aus verd.
Dioxan); aus dem N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] methylurethan (Schmelzpunkt 177-179 C) : den N-[4-(ss-Bcnzamido- äthyl) - benzolsulfonyl]-N' (4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff vom Schmelz punkt 218-2200 C (Zers.); aus dem N-[4-(ss- (3-Trifluormethylbenzamido )-äthyl)- benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 1780.1800 C) den N - [4- (p - (3 -Trifluormethylbenzamido ) - äthyl)benzolsulfonyl] - N'- (4,7- endomethylen-perhydroindan-2 yl)-harnstoff vom F. 1750.1770 C (aus Mcthanol) ; aus dem N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzol sulfonyl]-methylmethan (F. 173 -175 C) ; den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido0-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F. 1910-1920 C (aus Methanol);
den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom F.
1860-1870 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss- (3-Chlorbenzamido > -äthyl)-benzolsulfo- nyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff vom F. 195-196 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F.
1880.1900 C (aus Methanol); den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 1700.1720 C (aus Methanol) und den N- [4- (t3- (3-Cholorbenzamido) -äthyl)-benzolsulfo nyl] -N'- cycloocten-(2)-yl-harnstoff vom F. 1790-1810 C (aus Methanol); aus dem N- [4 - (ss -(3- Methoxythiophen - 2 - carbon- amido > - äthyl)- benzolsulfonyl] - methylurethan (F. 2260228 C) ; den N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F. 199 -200 C )aus Methanol/ Dimethylformamid);
den N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-2-yl-harnstoff vom F. 204-2050 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methyldrethan (F. 163-165 C) ; den N-[4-(ss-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4.4-dimethylcyclohexen-2-yl)harnstoff vom F. 140-1420 C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 174-1760 C) den N-[4-(ss- (2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harstoff vom F. 187189 C (aus methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(ss (2-methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom F. 170-172 C (aus Methanol), den N-C4-(B-(2- Methoxybenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-2-yl-harnstoff vom Schmp. 170-172 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-(2 Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-di methylcyclohexen-2-yl)-harnstoff vom F. 178-1790 C (aus Methanol), den N-[4-(B -(2-Methoxybenzamido)-äthyl)- benzosulfonyl] - N'- cyclohepten. (2)-yl-harnstoff vom F.
174.1760 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss- (2-Methoxy- benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'0cyclooeten-(2)-ylharnstoff vom F. 168-170 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4- (ss - (2.Äthoxybenzamido ) - äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 172-174 C) den N-[4-(ss (2-Äthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-)4,4-di methylcycohexen- (2)-yl)-harnstoff vom F. 141 - 1420 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Äthoxybenzamido)- äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohepten. (2)- yl. harnstoff vom F. 162-1640 C (aus Methanol) ;
aux dem N-[4-(ss-(3-Methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 200-2020 C) den N-[4-(ss-(3- Methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F. 1751770 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 189-191 C) den N-[4-(ss-(2-Mcthoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl-harnstoff vom F. 177-1790 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(2- Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(2.6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom F. 140-1420 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'- cyclopenten- (2) - yl-harnstoff vom F.
188-1890 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzanido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'- (4,4 - dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harn- stoff vom F. 170-172 C (aus Methanol) ; den n-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido0-äthyl)benzolsulfonyl]- N'- cyclohepten- (2) - yl-harnstoff vom F.
142-144 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl] - N'- cycloocten - (2) - yl - harnstoff vom F.
171-1720 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 175-1770 C) den N-[4-((3 - < 2-Methoxy-5-methylbenzamido ) -äthyl)-benzol- sulfonyl] -N'- 4,7- endomethylen-perhydroindan-2-yl-harnstoff vom F. 204-206 C (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(P-2-Methoxy- 5-methylbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-2,0-endomethylen-cycloheptyl)harnstoff vom F. 189-191"C (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff vom F. 201-203 C (aus MethanollDimethylform- amid), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen-(2)-ylharnstoff vom F.
152-154 C (aus Methanol), den N-[4 ((3- < 2 - Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl) -benzolsulfonyl-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 177-178 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] -N'- cycloocten- (2)-ylharnstoff vom F. 178-180 C (aus Methanol/Dimethylformamid) ;
aus dem N-[4-(P- 2-Methoxy-5- brombenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl-methyluretan (F. 197-199 C) den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7- endomethylen - perhydroindan -2- yl)harnstoff vom F. 178-180 C (aus Methanol), den N-[4 ((3- < 2-Methoxy- 5 - brombenzamido ) -äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom
170-1720 C (aus Mcthanol) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff vom F.
188-190 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,4-dimethylcyclohexen-(2)-yl-harnstoff vom F. 118-120 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido) äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- cyclohepten - (2) - yl - harnstoff vom F. 142-1440 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2- Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cycloocten-(2)-yl-harnstoff vom F. 175-1760 C (aus Methanol);
aus dem N- [4. (ss-(2-methoxyäthoxybenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 123.1250 C) den N- [4-((3 - (2-Methoxyäthoxybenzamido ) - äthyl) -benzolsul fonyl]-N'- (4,4- dimcthylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F. 153-155 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Methoxyäthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 166-168 C (aus Metha nol): aus dem N- [4- ((3-2-.tho;xy-5-chlorbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 203-2050C) den N-[4-(ss - (2-Athoxy-5-chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- (2,6- endomethylencycloheptyl) - harnstoff vom F. 172-1740 C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss-(3-5-Dimethylbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 223-225 C) den N-[4- (ss-(3-5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' (4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F.
190-1920 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(3-5-Dime- thylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohepten (2)-yl-harnstoff vom F. 196-1980 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5-fluorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 193-195 C) den N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5-fluorbenzamido)-äthyl)-benzolsul fonyl]-N'- (4,4-dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F. 140-1410 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 1861880 C) den N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-car- bonamido)-äthyl0-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-ylharnstoff vom F. 1 64- 1 660 C (aus Methanol) ; aus N-[4-(B-(2- Methoxy-5-chlorbenzamidoj - äthyl).
benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff Fp: 196.1980C (aus Methanol), den N-[4-((3 - (2- Methoxy-5-chlorbenzamido ) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(1-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 171-1730 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(cyclobutyl)-harnstoff
Fp: 1770 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-(5-methylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff
Fp: 173-1750 C (aus Methanol), den N-[4-(ss - (2- Methoxy-5-chlorbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butycyclopentyl)-harnstoff
Fp :
140-142 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido0-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 152-1530 C (aus Isopropanol) und den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- [spiro- (2-cyclobutan)-cyclopentyl'-harn- stoff
Fp: 176-178 C (aus Methanol, Dimethylformamid, H2O), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclopropan)-cyclopentyl'-harnstoff
Fp: 1670 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H2O), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-ben zolsulfonyl] -N'-bicyclo- [5,1,0] -octyl- (8)-harnstoff
Fp: 150 C (Zers.) (aus MethanollDimethylharnstoff/ H2O).
Aus dem
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-Harnstoff
Fp : 209-210 C (aus Methanol/DMFA), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-91-Methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 156-1580 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclobutyl-harnstoff
Fp: 209-2110 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(5-methylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff
Fp: 171-173 C (aus Methanol), den
N- [4-(ss- (2-Methoxy-5 - methylbenzamido ) -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert-butycyclopentyl)-harnstoff
Fp:
143-145 C (aus Methanol), den n-[4-(ss(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3 -methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 151-1530 C (aus Methanol) und den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclobutan)-cyclopentyl]-harnstoff
Fp : 174 C (Methanol/Dimethylformamid/H2O) und den
N-[4-(ss-(2-methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclopropan)-cyclopentyl]-harnstoff
Fp : 188 C (Methanol/Dimethylformamid/H2O) ; aus dem
N-[4-(ss-(3,5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(3-5-Dimcthylbonzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 207-2090 C (aus Methanol), den N-[4-(ss- (3,5-Dimethylbenzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
150-152 C (aus Methanol) und den
N-[4-(ss-(3-5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 183-1850 C (aus Methanol); aus dem
N-[4- (6 - (2-Methoxybenzamido)- äthyl) - benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 182.1830C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert,-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 175-177 C (aus Methanol) und den
N- [4- (ss-(2-Methoxybenzamido)- äthyl) - benzolsulfo nyl]-N@-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
164-1650 C (aus Methanol), den N-[4-((3 - (2-Methoxybenzamido ) - äthyl)- benzolsulfo- nyl]-N'-[spiro-(2-cyclobutan)-cyclopentyl]-harnstoff
Fp: 1750 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H,O) und den
N-[4- (ss- (2-Methoxybenzamido ) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- [spiro- (2-cyclopropan)-cyclopentyl] -harnstoff Fp: 1650 C (aus Methanol/H2O), aus dem
N-[4-(ss-(2-Äthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Äthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
139-1410 C (aus Methanol); aus N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5- chlorbenzamido > -äthyl)benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 152-1530 C (aus Methanol) und den
N- [4-(ss- (2-.2ithoxy-5-chlorbenzamido ) -äthyl)-benzol- sulfonyl'-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 144-1460 C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus n-[4-(ss-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
180-1810 C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus
N-[4-(ss-(2- Methoxymethoxybenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(2-Methoxymethoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3 -methylcyclopentyl) -harnstoff
Fp : 147-149 C (aus methanol) ;
Analog Beispiel 1 erhält man aus N-[4-((3 - (3 -Trifluormethylbenzamido )-äthyl)-benzolsulfonyl'-methylurethan den
N-[4-(ss-(3-Trifluormethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff Fp: 166.l680C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus
N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonatuido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyhurethan den
N- [4-(ss-(3-Methoxy-5- chlorthiophen . 2 - carbonamido)-äthyl)-bcnzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)harnstoff
Fp :
169-1700 C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus
N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)benzolsulfonyl] -N'- (3 -methylcyclopentyl) -harnstoff
Fp: 178-1790 C (aus Methanol); aus 4-(ss- - (2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl) - ben- zolsulfonyl-methylurethan den N-[4-((3- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(bicyclo[3,1,0]-hexyl-(6)-harnstoff
Fp: 175-1770 C (aus Methanol).
Aus dem N-[4-(13-(2-Methoxy -5-brmbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl'-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 191-193 C (aus Methanol/Dimethylformamid), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzarnido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclobutyl-harnstoff
Fp: 174-176 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 144-146 C (aus Methanol), den N-[4-((3 - )2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl'-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 144-145 C (aus Methanol); aus dem
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]methylurethan den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl' N'- (2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
192-1930 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(1-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 191.1930C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(3-tert.-butycyclopentyl)-harnstoff
Fp: 174-175 C (aus Methanol) und den n-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'- (3 -methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 164.1660 C (aus Methanol) ; den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'- [spiro- (2-cyclobutan) -cyclopentyl] -harnstoff
Fp: 1920 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H,O) und den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'- [spiro- (2-cyclopropan) -cyclopentyl] -harnstoff
Fp : 187 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H,O).
Analog zu Beispiel 1 wurden hergestellt: der N-[4-(ss(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclopropylinarnstoff
Fp : 165 C (aus Methanol/Wasser) und der
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido) -äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-cyclopropylharnstoff
Fp: 1880 C (aus Methanol/Dimethylformamid/Wasser).
Beispiel 2:
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlor- benzamido,-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff, 300ml To.
luol, 30 ml Glycolmonomethyl-äther, 1,65 g Eisessig und 4.2g 4,7-Methano-parhydroindanyl-5-amin wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Alkohol behandelt und die erhaltenen Kristalle des N- [4 - (ss-2-Methoxy-5-chlor- benzamido,-äthyl)-benzolsulfonyl'-N'-(4,7-methano-perhvdrnindanyl-5)-harnstoffs aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 196-198 C).
In analoger Weise erhält man den N-[4-(ss-(2-Me- thoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-bicyclo - (6,1,0) - nonyl - (9)-harnstoff (Schmelzpunkt 1100 C) (aus Methanol/Dimethylformamid/H2O).
Beispiel 3:
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4,7-methano-6-chlor-perhydroindanyl-5)-harnstoff
7,8 g N-[4-((3 - 2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl)benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189
191"C) werden in 50 ml Xylol suspendiert und mit 2,7 g 4,7-Methano-6-chlor-perhydroindanyl-5-amin )Kp. 8 mm 134-138 C) versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Sieden, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert; nach Abdestillieren des Xvlols im Vakuum wird der Rückstand mit stark ver dünner Natronlauge behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an.
Der gebildete N-[4 (ss-/2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfo nyl]-N'-(4,7-methano-6-chlor- perhydroindanyl - 5) - harnstoff wird abgesaugt und aus wässrigem Dioxan umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 189-1910 C.
In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(P-f3- Methoxythiophen-2-carbonami- do -äthyl)-benzolsulfonyl]methylurethan (Schmelzpunkt 226-228 C) den N-[4-(ss - (3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido ) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-methano-perhydroindanyl5)-harnstoff vom Schmelzpunkt 163-1650 C (aus Methanol); aus dem N-{4-(ss-(5-Chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl'-methylurethan (Schmelzpunkt 174176 C0 den N-[4--(ss-(5-Chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)- benzolsulfonyl]-N'- (4,7- methano - perhydro - indanyl-5)-harnstoff vom Schmelzpunkt (aus Methanol/Dimethylformamid).
Beispiel 4:
N-[4-(ss(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
5 g 4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 7 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0-50 C tropfenweise unter Rühren mit 2,7 g 3,4-Methano-perhydroindanyl-5-isocyanat versetzt. Man lässt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl] - N'- (4,7- methano - perhydroindanyl -5)- harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 196-198 C.
In analoger Weise erhält man: aus dem 4.((3. (3,4-Dichlorbenzamido) -äthyl)-benzolsulfonamid (F. 171-1720 C) den N- 4-(B-(3,4-Dichlor- benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-ylharnstoff vom F. 197-199 C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(ss(3,5- Dimethylthiophen - 2- carbonami do)-äthyl)-benzolsulfonamid (F. 176-177 C) den N-[4 (ss-(3,5-Dimethylthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohepten - (2) - yl - harnstoff vom F. 184
1850 C (aus Methanol); ans dem 4-(ss-(3-Chlorthiophen-2-carbonamido).
äthyl)-benzolsulfonamid (F. 190-191 C) den N-[4-(ss-(3- Chlorthiophen - 2 - carbonamido). äthyl) - benzolsulfonyl] N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 190-191 C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(ss-(2-Methoxymethoxybenzamido)-äthyl)benzolsulfonamid (F. 169.1700 C) den N-[4-(ss-(2-Me- thoxymethoxybenzamido ) - äthyl) - benzolsulfonyl] -N'- cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 163.1640 C (aus Methanol); aus dem 4-(ss- )2-Methoxy-5-fluorbenzamido) -äthyl).
benzolsulfonamid (F. 167-169 C) den N-[4-(ss-(2-Me thoxy -5. fluorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 157.1590 C (aus Methanol); aus dem 4-(ss- (Athoxy-5-methylbenzamido) - äthyl)benzolsulfonamid (F. 147.1480 C) den N-[4-(ss-(2- Äthoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 164.1660 C (aus Me thanol/Dimethylformamid);
Analog zu Beispiel 4 wurden hergestellt: der N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl).
benzolsulfonyl] -N'-norcaran-7-yl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1580 C (aus Methanol/Wasser) aus dem 4-(ss-(2- Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 197 C) der N-[4-(ss(2-Methoxy-5-methyl benzamido > - Äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- norcaran - 7 - ylharnstoff vom Schmelzpunkt 1830 C (aus Methanol Wasser); aus dem 4-(8- (4-Chlorbenzamido) -äthyl)-ben- zolsulfonamid (Schmelzpunkt 225o C) der N-[4-(ss-(4- Chlorbenzamido # - äthyl) - benzolsulfonyl] -N'- norcaran -7yl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1370 C (aus Methanol/ Wasser).
Beispiel 5:
N-[4-(ss-(3-methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
6,48 g N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)- benzolsulfonyl] - methylurethan Schmelz punkt 189-1910 C werden zusammen mit 2,26 g 5-Amino4,7-methano-perhydroindan und 300 ml Dioxan 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum behandelt man den erhaltenen Rückstand mit sehr verdünntem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiort, Der so erhaltenc N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-4,7-methano-per hydroindanyl-5)-harnstoff schmilzt bei 181-1830 C.
In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(ss-(5-Chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 1741760 C) den N - [4 - (ss - (5 - Chlorthiophen.2. carbonamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4,7. methano-perhydroindanyl5)-harnstoff vom Schmelzpunkt 190-1920 C (aus Methanol/Wasser).