PL84736B1 - Benzenesulphonyl-Ureas and Process for Preparing Them [GB1194790A] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzenosulfonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym R' oznacza grupe 4, 7-en- dometytleno^perhydroindan-5-ylowa o wzorze 2, która ewentualnie w pozycji 6 moze byc podsta¬ wiona chlorem, X oznacza reszte fenylowa, która podstawiona jest w dowolnej pozycji podstawni¬ kami Z i Z', przy czym Z i Z' moga byc jedna¬ kowe lub rózne i Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylo- wa albo trójfluorometylowa, Z' oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub grupe alkoksylowa, albo alkoksyalkoksylowa, albo X oznacza reszte tiofenowa, która ewentualnie moze byc podstawiona jedna lub dwoma nizszymi gru¬ pami alkilowymi, alkoksylowymi lub atomem chlorowca, przy czym korzystnie X oznacza po¬ dana wyzej podstawiona reszte fenylowa, Y ozna¬ cza ugrupowanie etylenowe —CH2—CH2—.W tekscie okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza zawsze grupe o 1—4 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Przykladami podstawnika X sa grupy o wzorach 3—60.Zwiazki te ewentualnie w postaci soli odzna¬ czaja sie silnym i dlugotrwalym dzialaniem obni¬ zajacym poziom cukru we krwi.W belgijskim opisie patentowym nr 654 561 opi¬ sane sa równiez acyloaminoalkilobenzenosulfony- 2 lomoczniki o wlasciwosciach hipoglikemicznych.Wymieniony tam przykladowo N-[4-(beta-benzami- do-etylo)-benzeno-sulfonylo]-N'-cykloheksylomocz- nik wywoluje w dawkach 50 mg/kg u królików po uplywie 3 lub 6 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 31e/o lufo 32^/t a N^[4-(beta-ben- zamido-etylo)^benzeno&ulfonylo]^N'-t(4-m€i;ylo-cyklo- heksylo)-mocznik równiez w dawkach 50 mg/kg po uplywie 6 godzin wywoluje obnizenie zawar¬ tosci cukru we krwi o 27%.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku daja podobny efekt juz w dawkach rzedu mg/kg, maja tym samym znacznie silniejsze dzialanie obnizajace zawartosc cukru we krwi niz wymienione znane zwiazki a ponadto sa one bar¬ dzo dobrze tolerowane.Sposobem wedlug wynalazku benzenosulfonylo- moczniki o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y i R' maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji benzenosulfonyloizocyjanianów, estrów kwasów benzenosulfonylokarbaminowyeh lub ben- zenosulfonylo-tioilo-karbaininowyoh, halogenków kwasów benzenosulfonylokarbaminowyoh, benzeno- sulfonylomocziuków, benzenosulfonylo-semikarba- zydów lufo benzenosutfonyio-semlkarfoazonów, pod¬ stawionych grupa X—CO—NH—Y—, w której X i Y maja wyzej podane znaczenie, z aminami pod¬ stawionymi grupa R' o wyzej podanym znaczeniu lub ewentualnie ich solami, albo w reakcji ben- zenosulfonamidów o wzorze 61, w którym X i Y 84 7363 maja wyzej podane znaczenie, lub ich soli z izo¬ cyjanianami, estrami kwasów karbaminowych lub tiolokarbaminowych, halogenkami kwasów kar¬ baminowych lub mocznikami podstawionymi gru¬ pa R' o wyzej podanym znaczeniu.Zamiast benzenosulfcnyloizocyjanianów mozna równiez stosowac produkty reakcji benzenosulfo- nyloizocyjanianów z amidami kwasowymi takie jak kaprolakteim lub butyrolaktaim, ponadto ze sla¬ bo zasadowymi aminami, takimi jak karbazole.Wymienione powyzej estry kwasów benzenosul- :£opylokarbaminowych lub benzenosulfonylotiolo- karbaminowych moga zawierac w skladniku alko¬ holowym nizsza, grupe alkilowa lub grupe feny¬ lowi. To samo, dotyczy estrów kwasów karbami¬ nowych podstawionych grupa R' lub odpowied¬ nich estrów kwasów tiolokarbaminowych.Jako halogenki kwasów karbaminowych stosuje sie najkorzystniej chlorki." Stosowane jako substancje wyjsciowe w sposo¬ bie wedlug wynalazku benzenosulfonylomoczniki moga nie zawierac podstawników po stronie cza¬ steczki mocznika znajdujacej sie po stronie prze¬ ciwnej do grupy sulfonylowej, lub moga zawierac jeden, a zwlaszcza dwa podstawniki. Poniewaz podstawniki te odszczepiaja sie w reakcji z ami¬ nami, charakter ich mozna zmieniac w szerokich granicach.Obok :benzenosulfonylomocznikow z podstawni¬ kami alkilowymi, aryIowymi, acylowymi lub he¬ terocyklicznymi mozna równiez stosowac bis-(ben- zenosulfonylo)-moczniki, które ewentualnie przy jednym z atomów azotu moga zawierac jeszcze jeden podstawnik, np. grupe metylowa. Mozna np. tego rodzaju bis-(benzenosulfonylo)-moczniki lub równiez N-benzenosulfonylo-N'-acylomcczniki poddac reakcji z aminami o wzorze R'NH2 i otrzy¬ mane sole ogrzewac w podwyzszonej temperatu¬ rze, zwlaszcza w temperaturze powyzej 100°C.Mozna równiez stosowac jako substancje wyjs- . ciowe moczniki o wzorze R'—NH—CO—NH2 lub takie moczniki, które przy wolnym atomie azotu maja jeszcze jeden lub zwlaszcza dwa podstawni¬ ki i poddac je reakcji z benzenosulfbaiamidami podstawionymi grupe X—CO—NH—Ye. Jako tego rodzaju substancje wyjsciowe stosuje sie np. N— podstawione grupa R'N'-acetylomoczniki, N'-nitro- moczniki lub N', N'-dwufenylomoczniki, przy czym obie reszty fenylowe moga byc równiez podsta¬ wione oraz polaczone ze soba bezposrednio albo przez mostek, taki jak —CH2—, —NH—, —Oi— lub —S—, a takze N'-metylo-N'-fenylomoczniki, N', N^dwucyMoheksylo-moczniki oraz odpowiednie karbamolloimidazole lub karbamoilotriazale, wresz¬ cie równiez moczniki o wzorze R'—NH—CO— —NH—R'.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y i R' maja wyzej podane znaczenie, mozna rów¬ niez otrzymac przez hydrolize odpowiednio podsta¬ wionych eterów benzenosulfonyloizomoczników lub benzenosuHonylotio-moczników, estrów benzenosul¬ fonyloizomoczników, kwasów benzenosuifonylopa- rabcnowych lub amidyn kwasów benzenosulfony- lochlorowcomrówkowych, lub przez wymiane ato¬ mu siarki w odpowiednio podstawionych benzeno- S4 736 4 sulfonylotiomocznikach na atom tlenu, lub przez przylaczanie wody do odpowiednio podstawionych karbodwuimidów, lub przez utlenianie odpowied¬ nich benzenosulfinylomoczników lub benzenosul- fenyiomoczników. Zastapienie atomu siarki atomem tlenu w odpowiednio podstawionych benzenosul- fonylotiomocznikach mozna przeprowadzic w zna¬ ny sposób np. za pomoca tlenków lub soli metali ciezkich lub takze przez zastosowanie srodków utleniajacych, jak np. nadtlenek wodoru, nadtle¬ nek sodu lulb kwas azotowy.Tiomoczniki mozna równiez odsiarczyc przez potraktowanie fosgenem lub pieciochlorkiem fos¬ foru. Otrzymane jako pólprodukty amidyny kwa- su chloromrówkowego lub karbodwuimidy kwasu chloromrówkowego mozna przeprowadzic w ben- zenosulfonylomoczniki przez zastosowanie odpo¬ wiednich sposobów, jak zmydlanie lub przylacza¬ nie wody.Odpowiedmio podstawione benzenosulfonylomocz- niki, które w czasteczce zawieraja nienasycone wiazanie, np. zwiazki o wzorze 65, w którym X i R' maja wyzej podane znaczenie, mozna prze¬ prowadzic przez uwodornienie, np. czasteczkowym wodorem, w obecnosci znanego katalizatora uwo¬ dornienia w zadane benzenosulfonylomoczniki.Utlenienie odpowiednich benzenosulfinylo- lub benzenosulfenylomoczników mozna szczególnie ko¬ rzystnie przeprowadzic za pomoca nadmangania- nu.Hydrolize wymienionych jako substancje wyjs¬ ciowe kwasów benzenosulfonyloparabanowych, eterów benzenosulfonyloizomoczników, eterów ben- zenosulfonyloizotiomoczników, estrów benzenosul- fonyloizomoczników lub amidyn kwasów benzeno- sulfonylochlorowcomrówkowych prowadzi sie ko¬ rzystnie w srodowisku alkalicznym. Etery izo- moczników i estry izomoczników mozna hydroli- zowac z dobrym wynikiem równiez w srodowisku 40 kwasnym.Jeszcze inny sposób otrzymywania zadanych ben- zenosulfonylomoczników polega na acylowaniu ben- zenosulfonylomoczników o wzorze 62, w którym Y i R' maja wyzej podane znaczenie, ewentual- 45 nie stopniowe, albo poddaniu reakcji odpowied¬ nio podstawionych halogenków benzenosulfonylo- wych z mocznikami podstawionymi grupa R' lub ich solami metali alkalicznych.Acyiowanie aminoalkilobenzenosulfonylomocz- 50 ników mozna przeprowadzic w jednym etapie, np. przez reakcje odpowiednio podstawionych halo¬ genków kwasowych, moze ono równiez byc doko¬ nane w kilku etapach. Jako przyklad licznych mozliwosci etapowego aicylowania nalezy wymie- 55 nic reakcje aminoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków z chlorkiem 2-metoksybenzoilu I nastepne wprowadzenie atomu chlorowca do pierscienia ben¬ zenowego grupy benzamidowej.Zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y i R' maja wyzej podane znaczenie, mozna równiez otrzymac przez wymiane atomu siarki lub atomów siarki w odpowiednio podstawionych tioamidoalkilobenze- nosulfonylomocznikach lub tioamidoalkilobenzeno- sulfonylotiomocznikach na atom tlenu lub atomy 65 tlenu, albo przez zmydlenie zwiazków o wzorze 635 84 736 6 lub ich pochodnych z kwasem parabanowym albo zwiazków o wzorze 64, przy czym U we wzorach 63 i 64 oznacza kazdorazowo atom chlorowca, ko¬ rzystnie atom chloru, lub jedna z grup —O—R2 lub —S—Ra, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa a X, Y i R' maja wyzej podane znacze¬ nie, lub przez uwodornienie odpowiednich ben- zenosulfonylomoczników, zawierajacych w cza¬ steczce wiazanie nienasycone.Zastapienie atomów siarki w odpowiednio pod¬ stawionych tioamidoalkilobenzenosulfonylo-mocz- nikach lub tioamidoalkilobenzenosulfonylotiomocz- nikach atomami tlenu mozna przeprowadzic, np. za pomoca srodków utleniajacych, jak nadtlenek wo¬ doru, nadtlenek sodu lub inne zwiazki nadtleno¬ we.Zamiast z tioamidoalkilo-benzenosulfonylo- -inoczników mozna równiez usunac siarke z od¬ powiednich eterów lub estrów tioamidoalkiloben- zenosulfonylo-izotiomoczników lub tioamidoalkilo- benzenosulfonylo-izomoczników, kwasów tioami- doalkilobenzenosulfonylo-parabanowych lub ami- dyn kwasów tioarnidoalkilobenzenosulfonylochlo- rowcomrówkowych przez dzialanie srodkami utle¬ niajacymi w srodowisku kwasnym lub alkalicz¬ nym z jednoczesnym uwolnieniem ugrupowan sul- fonylomocznikowych przez hydrolize, przy czym powstaja amidoalkilobenzenosulfonylomoczniki.W ten sam sposób zamiast tioamidoalkilobenze- no-sulfonylotiomoczników mozna przeksztalcic w amidoalkilobenzenosuiLfonylomoczniki zwiazkji o wzorze 66, w którym U ma wyzej podane znacze- • nie, przez dzialanie srodkami utleniajacymi w sro¬ dowisku kwasnym lub alkalicznym z jednoczesnym usunieciem siarki i hydrolize.Produkty reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole przez dzialanie substancjami alkalicznymi.Sposób wykonania wymienionych reakcji mozna zmieniac w znacznym zakresie. Reakcje mozna np. przeprowadzac w nieobecnosci lub w obecnosci roz¬ puszczalników, w temperaturze pokojowej lub pod¬ wyzszonej.W zaleznosci od charakteru substancji wyjscio¬ wych, a zwlaszcza czlonu X, bedzie w poszczegól¬ nych przypadkach ten lub inny z wymienionych procesów nieodpowiedni dla wytwarzania okres¬ lonych ogólnym wzorem poszczególnych zwiazków.Takie stosunkowo rzadko wystepujace przypadki moga byc przez specjaliste latwo ustalone i nie stwarza to zadnej trudnosci w skutecznym zasto¬ sowaniu w takich przypadkach innej z opisanych dróg syntezy.Dzialanie opisanych pochodnych benzenosulfony- lomoczników obnizajace zawartosc cukru we krwi mozna stwierdzic w ten sposób, ze daje sie je np. w postaci ich soli sodowej do spozycia w dawkach mg/kg normalnie karmionym królikom i ozna¬ cza poziom cukru we krwi przez dluzszy okres czasu znana metoda Hagedorna-Jensena lub za po¬ moca autoanalizatora.Tak np. okreslono, ze 10 mg/kg N-{4-[beta-/2- metoksy-5-metylo-benzamido/-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhydroindanylo- -5/-mocznik po uplywie 3 godzin powoduje obni¬ zenie zawartosci cukru we krwi o 24%. W równej mierze 10 mg/kg N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chloro- benzamido/-etylo]-benzienosulfonylo} -N'-/4,7-endo- metyleno-perhydroindanylo-5/-mocznik powoduje po uplywie 6 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 23%.Okreslono dalej, ze 10 mg/kg N-{4-[beta-/2-me- toksy^benzamMoZ-etylol-lbenzenoisulifonylo}^'-/ 4,7-enometyleno-perhydro-indanylo-d/-moczaid!ka po¬ woduje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 40%.Opisane benzenosulfonylomoczniki stosuje sie korzystnie do wytwarzania doustnych preparatów o dzialaniu obnizajacym zawartosc cukru we krwi do leczenia cukrzycy (diabetes mellitus) i mozna je aplikowac same lub w postaci ich Boli, albo w obecnosci substancji prowadzacych do wy¬ tworzenia sie sold. W celu wytworzenia soli moz¬ na np. stosowac srodki alkaliczne takie jak wo¬ dorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Jako preparaty lecznicze stosuje sie korzystnie tabletki, które obok produktów wykonanych we¬ dlug wynalazku zawieraja znane substancje po¬ mocnicze i nosniki, takie jak talk, skrobie, cukier mlekowy, tragakant lub stearynian magnezu.Preparat, który zawiera opisane benzenosulfo¬ nylomoczniki jako substancje czynna, np. tablet¬ ke lub proszek z wymienionymi dodatkami lub bez nich, przeprowadza sie celowo w forme odpo- 80 wiednio dozowana. Jako dawke nalezy wybrac przy tym taka, która jest dostosowana do aktyw¬ nosci uzytego benzenosulfonylomocznika i do po¬ zadanego efektu. Celowo dawka ta wynosi na jed¬ nostke okolo 0,5—100 mg, korzystnie 2—10 mg, jednakze mozna równiez stosowac znacznie wiek¬ sze lub znacznie mniejsze jednostki dawkowane, które ewentualnie przed aplikowaniem mozna zmniejszac lub zwielokrotniac.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-{beta-/me- 40 toksy-5-chloro-benzamido/-etylo]-benzenosulfony¬ lo}-N^^jT-endometyleno-perhydroindan-S-ylo/- -mocznika. 8,5 g N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chloro- benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-metyloureta- nu o temperaturze topnienia 189—191°C, zawie- 45 sza sie w 100 ml ksylenu i po dodaniu 3,3 g 5-ami- no-/4,7-endometylenoperhydroindanu), o tempera¬ turze wrzenia 96—98°C pod cisnieniem 8 mm Hg, otrzymanego przez uwodornienie dwucyklopenta- dieno-bis-nitrozochlorku w obecnosci niklu Ra- 50 ney'a w temperaturze 100°C pod cisnieniem 100 atm Hi, rozpuszczonego w 50 ml ksylenu, ogrze¬ wa w ciagu okolo 2 godzin w temperaturze 130°C, przy czym oddestylowuje wytworzony podczas reakcji metanol.Nastepnie oddestylowuje sie ksylen pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przy czym utworzony N-{4- -[-beta^/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-ben- zenosulfonylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhydroin- dan-5-ylo/-mocznik wytraca sie w postaci krysta- licznej. Przekrystalizowuje sie go z metanolu. Pro¬ dukt ma temperature topnienia 196—198°G.W analogicziny sposób otrzymuje sie: Z N-{4-[beta-/4-chlorobenzamido/-etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia M 212—215°C.84 736 8 N*{4-[beta-/4-dikrobenzamido/-etylo]-ben2eno- sulfonylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhydroindan-5- -ytio/-mocznik o temperaturze topnienia 206—208°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dioksanu, z N-{4-[beta^/2-metoksybenzamido/-etylo]-benze- noaultfonyloj^metyflouretanti o temperaturze top¬ nienia 174—176°C N-{4-fbeta-/2-metoksybenzamidQ/-etylo]-benze- nosuMonylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhydroindan- -5-ylo/-mocznik o temperaturze topnienia 195— 197°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-/2-metoksy-5-metylobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo}-meitylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 175—177°C, N-{4-[beta-/Zi-metoksy-5-metylobenzamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhy- drokidan-5-ylo/-«iocznik o temperaturze topnienia 208—810°C po krystalizacji z rozcienczonego dio¬ ksanu, z N-(4-/beta-benzamido-etylo/-benzenosulfonylo] - -metylouretanu o temperaturze topnienia 177— 179°C, N-t4*/beta-benzamido-etylo/-benzenosulfonylo]- -N'-/4,7-endometyleno-perhydroindan-5-ylo/-mocz- nik o temperaturze topnienia 212—220°C (z roz¬ kladem).Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[betaV2- -metoksy-5-chloro-benzamido/-etylo]-benzenosulfo- nyio}-N'-/4,7-endometyleno-perhydroindanH5-ylo/- -mocznika. Mieszanine 10,3 g N-{4-lbeta-/2-meto- ksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}- -mocznika, 300 ml toluenu, 30 ml jednomatylowe- go eteru glikolu* 1,65 g lodowatego kwasu octowe¬ go i 4,2 g 4,7-metanoperhydroindanylo-5-aminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc zadaje sie alkoholem i otrzy¬ mane krysztaly N-{4-{beta-/2-metoksy-5-chloroben- zaimdo/^tylo]4jenzenoi&ultfonylo}-iN'-/4,7-en leno-perhydroindan-5-ylo/-mocznika przekrystalizo- wuje sie z metanolu. Produkt ma temperature topnienia 196—198°C.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2- -metoksy-5^hloro-benzamido/-etylo]4einzenoisulfo- nylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhydroindan-5-ylo- -mocznika. 8,2 g N-[4-/beta-acetamidQ-etylo/-ben- zenosulfonylo]-N'-/4,7-endometyleno-perhydroindan- -5-ylo/-mocznika ogrzewa sie z roztworem 1,6 g wodorotlenku sodowego w 30 ml wody w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie do ochlodzenia do tempe¬ ratury pokojowej, zadaje 20 ml acetonu i 1,3 g kwasu octowego lodowatego i dodaje porcjami 4,1 g chlorku 2-metoksy-5-chlorobenzoilu.Po dalszym dwugodzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej odsacza sie, osad zadaje roz¬ tworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie ponow¬ nie wytraca z rozcienczonego amoniaku i kwa¬ su solnego. Otrzymany N-{4-[beta-/2-metoksy-5- -chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- /4,7-endometyleno-perhydroindan-5-ylo/-mocznik topi sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny me¬ tanolu i dwumetyloformamidu w temperaturze 196—198°C.Przyklad IV. Wytwarzanie N-{4-[beta«-y»- -metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfo- nyloJ-N^M^-endometyleno-e-chloroperhydróindan^ -5-ylo/-mocznika. 7,8 g N-{4-[beta-/2-metoksy-&- -chloro-benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-mety¬ louretanu, o temperaturze topnienia 189—191°C, saj- wiesza sie w 50 ml ksylenu i zadaje 2,7 g 4,7- -metano-6-chloro-perhydroindan-5-ylo-aminy o temperaturze wrzenia 134—138°C pod cisnieniem 8 mm Hg. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia, przy czym oddestylowuje utworzony w reakcji metanol.Po oddestylowaniu ksylenu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc zadaje sie silnie rozcienczo- nym lugiem sodowym. Odsacza sie od nieroz¬ puszczalnych czesci i zakwasza przesacz. Utwo¬ rzony N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chloro-benzamido/- etylo]-benzenosulfonylo}-N'^4,7-endometyleno-6- -chloro-perhydroindan-5-ylo/-mocznik odsacza sie i przekrystalizowuje z wodnego roztworu dioksa¬ nu. Produkt topi sie w temperaturze 189—191°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: z N-{4-[beta-/3-metoksytiofeno-2-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu, o tempe- 21 raturze topnienia 226—228°C, N-{4-[beta-/metoksytiofeno-2-karbonamido/-ety- lo] -benzenosulfonylo} -N'-/4,7-endometyleno-perhy- droindan-5-ylo/-mocznik o temperaturze topnienia 163—165°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-/5-chlorotiofeno-2-karbonamido/- etylo]-benzenosulfonylo}-metyloaretanu, o tempe¬ raturze topnienia 174—176°C, N-{4-[beta-/5-chlorotiofeno-2-karbonamido/-ety- * lo]-benzenosulfonylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhy- w droindan-5-ylo/-mocznik o temperaturze topnienia 190—192°C po krystalizacji z mieszaniny metano¬ lu z dwu-metyloformamidem.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2-me- tokisy-5-<3hlorolbenzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}- 40 -N/-/4,7-endometyleno-perhydroindan-5-ylo/-mocz- nika. 5 g 4-[beta-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/- -etylo]-.benzenosulfonamidu rozpuszcza sie w 7 ml 2 n lugu sodowego i 50 ml acetonu i zadaje w temperaturze 0—5°C kroplami, mieszajac 2,7 g 4,7- 45 -endometyleno-perhydroin-danylo-5-izocyjaninu.Miesza sie w ciagu dalszych 3 godzin, rozciencza sie woda i metanolem, odsacza od czesci nieroz¬ puszczalnych i przesacz zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wytracajacy sie N-{4-[beta-/2- -metoksy-6-chlorolbenzamido/-etylo]^benzenosulfo- nylo}-NV4,7-endometyleno-perhydroindan-5-ylo/- -mocznik topi sie po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu w temperaturze 196—198°C.Przyklad VI. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2- -metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-/4,7-endometyleno-perhydroindan-5-ylo/- -mocznika. 1 g N-{4-[beta-/2-metoksy-5-chloro-benzamido/- eo -etylio]-benzenosulfonylo} -N'-/4,7-endometyleno-per- -hydroindan-5-ylo/-tiomocznika, o temperaturze topnienia 137—139°C, rozpuszcza sie w 100 ml me¬ tanolu, do którego dodano 10 ml dioksanu. Doda¬ je sie 1,1 g tlenku rteci i miesza w ciagu 3 go- 8S dzin w temperaturze 50—60°C. Po odsaczeniu od 50 559 84 736 siarczku rteci roztwór zalteza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Tak otrzymany eter metylowy N-{4-{beta-/2-me- toksy-5-chloro-benzamido/-etylo]-benzenosulfc*iy- lo}-NV4,7-endometyleno-perhydroindan-5-ylo/- -izomocznika zawiesza sie w 20 ml dioksanu i 100 ml stezonego kwasu solnego. Ogrzewa sie w ciagu 10 minut na lazni parowej, wlewa do wo¬ dy, odsacza osad i krystalizuje z metanolu.Otrzymany N-{4-(.beta-/2^metókisy-5-chloiro-ben- zamido/-etylo]4)en!zenosul!fonyio}-N'-/4,7Hendomety- leno-perhydrodflidan-5-ylo/-mocznik topi sie w tem¬ peraturze 196—198°C.P r z y k l a d VII. Wytwarzanie N-{4-[beta-/2- -metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfo- nylo}-NV4,7-endometyaeno-perhydroiindan-5-ylo/- -mocznika. 1 g N-{4-Pbeta-/2-metoksy-5-chloro-ben- zamido/-etylo]-benzenosulfonyio} -N'-/4,7-endomety- leno-perhydroindan-5-ylo/-tiomocznika, o tempera- raturze topnienia 137—139°C, zawiesza sie w 20 ml 2n lugu sodowego i zadaje 5 ml 5V«-go nadtlenku wodoru. Ogrzewa sie w ciagu 15 minut na lazni parowej, oziebia i zakwasza. Otrzymuje sie osad, który odsacza sie a przemywa woda. Tak otrzy¬ many N-{4-fbeta-/2-metoksy-5-chloro-benzamido/- -etylo]-benzenosufljfionylo } -N'-/4,7-endometyleno-per- hydrodndan-5-ylo/-|mocznik po przekrylstalizowaniu z mieszaniny metanolu z dioksanem topi sie w temperaturze 196-^198°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie N-{4-[beta- -/3-metoksy-5-chloro-tiofeno-2-karbonamido/-etylo] -benzenosulfonylol-W-^J-endometyleno-perhydro- indan-5-yloi/-mocznika, 6, 48 g N-{4-[beta-/3-meto- ksy-5-chloro-tiofeno-2-karbonamido/-etylo]-benze- nosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 189—191°C, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia razem z 2,26 g 5-amlno-4,7-endometyleno- -perhydroindan i 300 ml dioksanu w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem za¬ daje sie otrzymana pozostalosc silnie rozcienczo¬ nym amoniakiem, saczy i przesacz zakwasza.Otrzymany osad odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu. Tak otrzymany N-{4-[beta-/3-metoksy- -5-chlorotiofeno-karbonamido/-etylo]-benzenosulfo- nylo}-NV4/7-endometyieno-perhydroindan^5-ylo/- -mocznik topi sie w temperaturze 181—183°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: z N- {4-fbeta-/5-chlorotiofeno-2-karbonamido/-ety- lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu, o tempera¬ turze topnienia 174—176°C.N- {4-{toeta-/5-chloro-tiofeno-2-karbonamido/- -etylo]Hbenzetiosulfonylo}^N'-/4,7-endometyleno- ipeoiiydroinidanylo-5-/moczniik o temperaturze top¬ nienia 190—19B°C po krystalizacji z mieszaniny me¬ tanolu z woda.Przyklad IX. Rozpuszcza sie, ogrzewajac 2,75 tg N-{4-(beta-/2-metolcsy-5-chloro-benzamido/- -etylo]- benzenosulfonylo} -N'-/4, 7-endometyleno- -perhydroindan-5-ylo/-tiomocznika, o temperaturze topnienia 137—139°C i 1,05 g dwucykloheksylo-kar- bodwuimidu w 20 ml dioksanu. Ochladza sie i pozostawia w temperaturze pokojowej. Po kil¬ ku dniowym odstaniu odsacza sie utworzony kry¬ staliczny osad NX^wucykaoheksy^-tiomoiczlnlka o temperaturze topnienia 176—178°C.Otrzymany przesacz, zawierajacy powstaly N- -{4-{beta-/2-metoksy-5-chloro-benzamido/-etylo]- -benzeno-sulfonylo-}N,-/4, 7-endometyleno-perhy- dreindan^5-ylo/-karbodwuimid, zadaje sie okolo 7,5 ml wody.Ogrzewa sie krótko na lazni wodnej i zateza.Otrzymana pozostalosc wprowadza sie, wstrzasa¬ jac, do mieszaniny toluenu, eteru i rozcienczonego, wodnego roztworu amoniaku. Faze wodna oddzie¬ la sie, a faze toluenowo-eterowa wytrzasa sie po¬ nownie z rozcienczonym amoniakiem. Wyciagi wodne laczy sie razem i zakwasza. Otrzymuje sie osad N-{4-fbete-/2-metoksy^5-cMoro-benzamldo/- -etylo]-benzenosuafonylo}^V4,7-endoinetyleiao- -perhydroindan-5-ylo-/-mocznika. Produkt topi sie po przekrystaHizowaniu z metanolu w temperaturze M 196—198°C.Przyklad X. a) 3,5 g /4,7-endometyleno-per- hydroinan-5-ylo/-mocznika rozpuszcza sie w 30 ml pirydyny. Po dodaniu chlorku 4-[beta-/2-metoksy- -5-chloro-benzamido/-etylo]-benzenosulfinylu, wy- tworzonego z 7 g kwasu 4-[beta-/2-metoksy-o- ^hlloTobenzamido/-etylo]-benzeno»ullifinowego i chlorku tionylu, nastepnie lekkie ogrzanie. Kla¬ rowny roztwór wlewa sie po ulplywie 16 minut do mieszaniny wody z lodem i rozcienczonego kwa- su solnego, odsacza powstaly osad i miesza z 1%-owym amoniakiem. Po przekryet^lizowaniiu po¬ zostalosci z metanolu otrzymuje sie N-{4-fbeta-/ /2-metoksy-5-chloro-benzamido/-etyl6/-benzenosul- mdnylo}-N'-/4,7-endometyleno^erhydroindan-5- -ylo/-mocznik. b) 1 g powyzszego mocznika rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie i dodaje w podwyzszonej temperaturze nadmiar wodnego roztworu nadman¬ ganianu potasu. Po odsaczeniu tlenków manganu 40 zadaje sie woda i rozcienczonym kwasem solnym i powstaly osad przefcrystelizowiuje sie z metanolu.Otrzymuje sie N-{4-{beta-/2-metoksy-5-chloro-ben- zamido/-tylb]-benzenosullfonyao}-NV4,7-endomety- leno-perhydroindan-5-ylo/-mocznik o temperatulrze 45 topnienia 196-^198°C. i WZOR 64 X—CO—NH—CH=CH-—SOl—NH—CO—NH—R' WZOR 65 X—C=N Y- I U /w -S02—N K—CS—NH—R" WZOR 6S PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylo- moczników o ogófllnym wzorze 1, w którym R' ozna¬ cza grupe 4,7-endometyleno-i)erhydax)!indan-5-y!kwa 50 o wzorze 2, która ewentualnie w pozycji 6 mo¬ ze byc rJodstawiona chlorem, X oznacza albo reszte fenylowa, która w dowolnych polozeniach zawiera podstawniki Z i Z', przy czym Z i Z' moga byc jednakowe lub rózne i Z oznacza atom 65 wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, albo trójfluorometylowa, Z'— atom wodoru, atom chlorowca nizsza grupe alkilowa lub grupe alkoksylowa albo alkoksy-alkoksylowa, albo X oznacza reszte tiofenowa, która moze byc ewen- 60 tualnie podstawiona jedna lub ó^tfoma nizszymi grupami alkilowymi, alkoksylowymi lub atomem chlorowca, przy czym X oznacza korzystnie poda¬ na wyzej podstawiona reszte fenylowa, Y oznacza u ugrupowanie -^CH2—CH2—, znamienny tym, ze84 736 11 benzenosulfonyloizocyjaniany, estry kwasów ben- zenosulfonyilokarbaminowych lub ibenzenosulfonylo- tiolofearbaminowych, halogenki kwasów benzeno- sulfonylokarbaminowych, 'benzenosulfonylomoczniki, benzenosulfonylosemiikarbazydy lub benzenosulfo- nylbsemikarbazony podstawione grujpa X—CO— —NH—Y, w której X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z aminami podstawiony¬ mi grupa R' o wyzej podanym znaczeniu luib ewen- alnie z ich solaimi, albo benzenosulfonamidy o wzo¬ rze 61, w którym Y i X maja wyzej podane znacze¬ nie, lub ich sole poddaje sie reakcji z izocyjania¬ nami, estrami kwasów karbaminowych lub tiolo- karbaminowych, halogenkami kwasów -karbamino¬ wych lub mocznikami, podstawionymi grupa R' o wyzej podanym znaczeniu albo poddaje sie hydroli¬ zie odpowiednio podstawione etery Ibenzenosulfony- loizomoczników lub benzenosulfonyloizotiomoczni- ków, estry benzenosulfonyloizomoczników, kwasy benzenosulfonyloparabanowe lub amidyny kwasów benzenosulfonylo-chlorowcomrówkowych, albo w bdipowiednio podstawionych benzenosuilfoinylotio- mocznikach wymienia sie atom siarki na atom tlenu, albo do odpowiednio podstawionych karbo- 12 15 20 dwuimidów przylacza sie wode, albo utlenia sie odpowiednie benzenosulfinylomoczniki lub benze- nosulfenylomoczniki, albo do benzenosulfonylo- moczników o wzorze 62 wprowadza sie przez acy- lowanie, ewentualnie stopniowe, grupe X—CO, w której X ma wyzej podane znaczenie, albo odpo¬ wiednio podstawione halogenki benzenosulfonylowe poddaje sie reakcji z mocznikami podstawionymi grupa R' o wyzej podanym znaczeniu lub z ich solami metali alkalicznych, albo w odpowiednio podstawionych tioamidoaBkiloberizenosulfonylomocz- nikach lub tioamidoalkilobenzenosulfonylotiomocz- nikach wymienia sie atom siarki lub atomy siarki na atom tlenu lub atomy tlenu, albo zmydla sie zwiazki o wzorze 63 lub ich pochodne z kwasem parabanowym lub zwiazki o wzorze 64, przy czym we wzorach 63 i 64 U oznacza chlorowiec, korzy¬ stnie chlor, grupe —OR2—, —SRg, w których R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R', X, Y maja wyzej podane znaczenie, albo uwadarnia sie od¬ powiednie benzenosulfonylomoczniki, zawierajace W czasteczce wiazania nienasycone, po czym pro¬ dukty reakcji przeprowadza sie ewentualnie w sole dzialaniem substancji alkalicznych. —CO—NH-Y-^ VS0,—NH-CO-NH— S02—NH—CO—NH—R1 WZÓR f F^ WZÓR 2 WZÓR 3 CH, chhO~ WZÓR 6 WZÓR 784 736 (CH3)2CH- f~\ WZÓR 8 WZÓR 9 o- OCHj WZÓR (O O- 0C,H7(„) WZÓR 12 0CH20CH, WZÓR 14 o- 0C,Hs WZÓR II O" 0CH2CH(CHj)t WZÓR 13 OCHACH,OCH, WZÓR 1584 736 o- p- OCHjCHjOCjHj OCHj WZÓR 16 WZÓR 17 O- p- 0C2H, OCHjCHjOCHj WZÓR 18 WZÓR 19 -o p- CF, WZÓR 20 WZÓR 21 ci c* -b- p- ci WZÓR 22 WZÓR 2384 736 C»3^y Cl WZÓR 24 Cl \ b- 0C2Hs WZÓR 26 Cl \ b- 0CH3 WZÓR 28 och3 WZÓR 25 CL \ b- 0C3Hr|n) WZÓR 27 Cl \ b- 0CH,CH,0CH3 WZÓR 29 OCHj WZÓR 3084 736 Br WZÓR 34 OC2Hs WZÓR 33 CH, WZÓR 35 CH3 0CH3 WZÓR 36 0CH3 WZÓR 37 CHn O- OCH, WZÓR 3884 736 C2Hs b- ocH3 WZÓR 39 W b- OC,Hs WZÓR 4t (CH,)CH b- OCH3 WZÓR 40 CHS l 0C3H7(n) WZÓR 42 CH* OCH3 OCH2CH20CH3 WZÓR 43 OCH3 WZÓR 44 pcH3 OCH, WZÓR 4584 736 OCH, *»-Q- WZÓR 46 OCaHs WZÓR 47 och3 CH,CO r\ r\ OCHjCHjOCHa WZÓR 48 OCH3 WZÓR 49 .CHj *$; WZÓR 50 WZORSt CU, Cl WZÓR 52 WZÓR 5384 736 *T^< WZÓR 54 Cs OCH, WZÓR 55 OCH, Cl ^S^ x WZÓR 56 CH, 0C3H7(„) C. WZÓR 57 OCH, H,C S H,C WZÓR 58 WZÓR 59 OC,Hs HjC WZÓR 6084 736 <—CO—N—Y—P y—: S02 NH2 WZÓR 61 H,N—Y—(' \—sa— NH— SOj— NH—CO—NH—R' WZÓR 62 r\ WZÓR 6384 736 X—C^=N—Y U * PL PL PL PL