Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengasell^chaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe fe- nyloalkilowa lub korzystnie atom wodoru, R1 ozna¬ cza grupe cykloheksylowa, która jest jednoczesnie podstawiona grupa metylowa i alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, albo grupe chlorocykloheksylowa, albo grupe spiro-(5,5/-undecyl-3)-owa o wzorze 2, albo grupe egzo-trójcykio (3,2,1,024)-oktanowa o wzorze 3, albo grupe 4-metylocykloheksenylowa, X oznacza grupe fenylowa, która w dowolnych po¬ zycjach zawiera podstawniki Z i Z', które moga byc jednakowe lub rózne, przy czym Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilo¬ wa, grupe alkenylowa, alkoksylowa, alkenoksylowa, chlorowooalkoksylowa, alkdksyalkoksylowa, feny- loalkoksylowa lub fenyloalkilowa, cykloalkoksylo- wa, fenylowa, fenoksylowa, nizsza grupe acylowa, grupe benzoilowa, trójfluorometylowa, hydroksylo¬ wa, nizsza grupe acyloksylowa, cyjanowa lub nitro¬ wa, Z' — oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkoksyalko- ksylowa lub acyloksylowa, hydroksylowa, albo X oznacza grupe naftylowa, która ewentualnie moze byc jedno lub dwupodstawiona atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa hydroksylowa albo X oznacza grupe czterowodoronaftylowa lub indanylowa, albo grupe tienylowa, która ewentualnie moze byc jedno lub dwupodstawiona nizsza grupa alkilowa, fenyloalki- 20 25 Iowa, alkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkenoksy¬ lowa, fenyloalkoksylowa, acylowa lub atomem chlorowca, albo grupe czaterometylenotenylowa lub trójmetylenotenylowa, przy czym X korzystnie oznacza wyzej podana grupe fenylowa, zawierajaca podstawniki Z i Z' p wyzej podanym znaczeniu, Y oznacza lancuch weglowodorowy o 1—3 atomach wegla, korzystnie ugrupowanie -CH-CH2-.Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza reszte o 1—4 atomaoh wegla o lancuchu prostyim lub rozgalezionym. Okreslenie nizsza grupa acylowa oznacza grupe acylowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie prostolancuchowa lub rozgaleziona gru¬ pe alkanoilowa.Odpowiednio do wyzej podanych okreslen R moze oznaczac np. grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, butylowa, benzylowa, beta-fenyloetylowa.Korzystne sa zwiazki, w których R oznacza atom wodoru.Podstawnik X we wzorze 1 oznacza np. podane na rysunku uklady pierscieniowe o wzorach 4—100.Podstawnik Y oznacza np. grupy o wzorach -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, przy czym korzys¬ tne sa te, które rdzen benzenowy lacza z grupa karbonamidowa poprzez 2 atomy wegla.Podstawnik R1 oznacza np. nastepujace grupy: 2-, 3- lub 4-chlorocykloheksylowa, 3-metoksy-4- -metylocykloheksylowa, 3-etóksy-4-metylocyklohe- 82 74782 747 3 ksylowa, 3-metylo-4-metoksycykloheksylowa, 2-me- toksy-4-metylocykloheksylowa, 2-etoksy-4-metylocy- kloheksylowa, 2-metoksy-5-metylocykloheksylowa.Wystepujacy we wzorze 1 rodnik „fenyleno" jest korzystnie niepodstawiony. Moze byc jednak rów¬ niez podstawiony jednym lub dwoma podstawni¬ kami takimi jak: atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa. Podstawnik „fenyleno" laczy pozostale czesci czasteczki we wzajemnym polozeniu orto, meta, lub para, przy czym korzystna jest pozycja para.Substancje te ewentualnie w postaci ich soli maja wlasciwosci silnego i dlugotrwalego obniza¬ nia zawartosci cujpru we krwi.[Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y, R i R1 maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie, poddajac reakcji podstawione grupa o wzorze X-CO-N(R)-Y-, w którym X, R i Y niaja wyzej podane znaczenie, benzenosulfonyloizocyjaniany, estry kwasów ben- zenosulfonylokarbaminowych, estry kwasów ben- zenosulfonylotiolokarbaminowych, halogenki kwa¬ sów benzenosulfonylokarbaminowych lub benzeno- sulfonylomoczniki, benzenosulfonylosemikarbazydy lub benzenosulfonylosemikarbazony z podstawiony¬ mi podstawnikiem R1, o wyzej podanym znaczeniu, aminami lub ewentualnie ich solami, albo poddajac reakcji benzenosulfonamidy o wzorze 101, w któ¬ rym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, lub ich sole z podstawionymi podstawnikiem R1 o wy¬ zej podanym znaczeniu, izocyjanianami, estrami kwasów karbaminowych, estrami kwasów tiolokar- baminowych, halogenkami kwasów karbaminowych lub mocznikami, albo poddajac hydrolizie odpo¬ wiednio podstawione etery benzenosulfonyloizo- mocznikowe, etery benzenosulfonyloizotiomoczniko- we, estry benzenosulfonyloizomocznikowe, kwasy benzenosulfonyloparabanowe lub amidy kwasów benzenosulfonylochlorowcomrówkowych, albo wy¬ mieniajac w odpowiednio podstawionych benzeno- ' sulfonylotiomocznikach atom siarki na atom tlenu, albo przylaczajac wode do odpowiednio podstawio¬ nych karbodwuimidów, albo utleniajac odpowied¬ nio podstawione benzenosulfinylomoczniki lub ben- zenosulfenylomoczniki, albo wprowadzajac do ben- zenosulfonylomoczników o wzorze 102, w którym Y, R i R1 maja wyzej podane znaczenie, przez acylowanie, ewentualnie etapowe, reszte X-CO-, w której X ma wyzej podane znaczenie, albo pod¬ dajac odpowiednio podstawione halogenki benzeno- sulfonylowe reakcji z mocznikami podstawionymi podstawnikiem R1 o wyzej podanym znaczeniu, albo wymieniajac w odpowiednio podstawionych tioamidoalkilobenzenosulfonylomocznikach lub tio- amidoalkilobenzenosulfonylotiomocznikach atom siarki lub atomy siarki na atom tlenu lub atomy tlenu, albo w przypadku gdy R oznacza atom wodoru, poddajac zmydlaniu zwiazki o wzorze 103 lub ich pochodne z kwasem panabanowym albo zwiazki o wzorze 104, przy czym w zwiazkach tych X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie i U oznacza kazdorazowo nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe tioalkilowa lub atom chlorowca, ko¬ rzystnie atom chloru, lub w przypadkach gdy R1 nie oznacza grupy metylocykloheksenylowej poddajac 4 uwodornieniu odpowiednie benzenosulfonylomoez- niki, które zawieraja w czasteczce wiazania niena¬ sycone, po\ czym ewentualnie produkty reakcji traktuje sie srodkami alkalicznymi w. celu wytwo- 5 rzenia soli.W zaleznosci od rodzaju materialów wyjscio¬ wych, w szczególnosci czlonu X, dobiera sie odpo¬ wiedni typ reakcji przedstawiony powyzej.Zamiast benzenosulfonyloizocyjanianów mozna io równiez stosowac produkty reakcji benzenosulfony¬ loizocyjanianów z amidami kwasowymi, jak np, z kaprolaktamem lub butyrolaktamem, ponadto ze slabo zasadowymi aminami, jak np. z karbazo- lami. 15 Wymienione estry kwasów benzenosulfonylokar¬ baminowych lub estry kwasów benzenosulfonylo- tiolokarbaminowych moga zawierac w skladniku alkoholowym nizsz~a grupe alkilowa lub grupe fe- nylowa. To samo dotyczy podstawionych podstaw- 20 nikiem R1 o wyzej podanym znaczeniu estrów kwasów karbaminowych lub odpowiednich estrów kwasów tiolokarbaminowych.Jako halogenki kwasów karbaminowych stosuje sie przede wszystkim chlorki. 25 Stosowane w procesie jako substancje wyjsciowe benzenosulfonylomoczniki moga byc niepodstawio- ne albo jedna lub korzystnie dwupodstawione po stronie przeciwleglej do grupy sulfonylowej czaste¬ czki mocznika. Poniewaz podstawniki te podczas 30 reakcji z aminami zostaja odszczepione, ich cha¬ rakter moze byc zmieniany w szerokich granicach.Obok benzenosulfonylomoczników podstawionych grupa alkilowa, arylowa, acylowa lub heterocyklicz¬ na mozna równiez stosowac bis-(benzenosulfonylo)- 35 -moczniki, które ewentualnie zawieraja jeszcze przy atomie azotu dalszy podstawnik, np. grupe metylo¬ wa. Mozna np. tego rodzaju bis-(benzenosulfonylo)- -moczniki lub takze N-benzenosulfonylo-N'-acylo- -moczniki potraktowac aminami o wzorze R^Ha, 40- w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, i otrzy¬ mane sole ogrzac do podwyzszonej temperatury, . w szczególnosci powyzej 100°C.Mozna równiez stosowac jako substancje wyjscio¬ we moczniki o wzorze R1-NH-CO-NH2, lub takie moczniki, które sa j)rzy wolnym atomie azotu jed- 45 no, korzystnie dwupodstawione i poddac je reakcji * z benzenosulfonamidami podstawionymi grupa X-CO-N(R)-Y-, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. Jako tego rodzaju substancje 50 wyjsciowe stosuje sie np. podstawione przy atomie azotu podstawnikiem R1 o wyzej podanym znacze¬ niu N'-acetylomoczniki lub N'-nitromoczniki, N',N'- -dwufenylomoczniki, przy czym obie grupy feny- lowe moga byc równiez podstawione jak równiez 55 polaczone ze soba bezposrednio, lub tez przez czlon mostkowy -CH2-, -NH-, -O- lub -S-, N'-me- tylo-N'-fenylomoczniki lub N',N'-dwucykloheksylo- moczniki, jak równiez odpowiednie karbamoilo- imidazole lub karbamoilotriazole, wreszcie takze 60 moczniki o wzorze R^NH-CO-NH-R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.• Hydrolize wymienionych jako substancje wyjs¬ ciowe kwasów benzenosulfonyloparabanowych, ete¬ rów benzenosulfonyloizomocznikowych, eterów ben- 65 zenosulfonyloizotiomocznikowych, estrów benzeno-82 747 5 sulfomyloilzomoicznilkowych lub amiidyn kwasów benzenosulfonylochlorowcomrówkowych prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkalicznym. Etery izomocznikowe i estry izomocznikowe mozna rów¬ niez hydrolizowac z dobrym wynikiem w srodo¬ wisku kwasnym.Wymiane atomu siarki na atom tlenu w odpo¬ wiednio podstawionych benzenosulfonylotiomoczni- kach mozna przeprowadzic* w znany sposób, np. za pomoca tlenków lub soli metali ciezkich lub przez zastosowanie srodków utleniajacych, jak np. nadtlenku wodoru, nadtlenku sodu lub kwasu azo¬ tawego.Tiomoczniki mozna równiez odsiarczyc przez traktowanie fosgenem lub pieciochlorkiem fosforu.Otrzymane jako produkt posrednio amidyny kwasu ehloromrówkowego lub karbodwuimidy kwasu chloromrówkowego mozna przez zastosowanie od¬ powiednich zabiegów, jak np. zmydlanie lub przy¬ laczenie wody, przeprowadzic w benzenosulfonylo- moczniki.Odpowiednio podstawiane benzenosulfonylomocz- niki, które zawieraja w czasteczce wiazanie niena¬ sycone, np .o wzorze X-CO-NR-CH=CH-(fenylen)- -SOa-NH-CO-NH-R1, w którym X, R i R1 maja wyzej podane znaczenie, mozna przeprowadzic w benzenosulfonylomoczniki wedlug wynalazku przez uwodornienie np. molekularnym wodorem w obec¬ nosci znanego katalizatora reakcji uwodorniania.Acylowanie aminoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków mozna przeprowadzic albo w jednym etapie, np. przez reakcje odpowiednio podstawionych ha- .logenków kwasowych, albo w kilku etapach. Jako przyklad licznych mozliwosci etapowego acylowa- nia nalezy wymienic reakcje aminoalkilobenzeno- sulfonylomoczników z chlorkiem 2-metoksybenzoilu i nastepne wprowadzenie atomu chlorowca do pierscienia benzenowego grupy benzamidowej.Wymiane atomów siarki w odpowiednio podsta¬ wionych tioamidoalkilobenzenosulfonylomocznikach lub tioamidoalkilobenzenosulfonylotiomocznikach na atomy tlenu mozna przeprowadzic np. za pomoca srodków utleniajacych jak nadtlenek wodoru, nad¬ tlenek sodu lub inne zwiazki nadtlenowe.Zamiast tioamidoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków mozna równiez odsiarczac do amidoalkiloben- zenosulfonylomoczników odpowiednie etery tioami- doalkilobenzenosulfonyloizotiomocznikowe, etery tioamidoalkilobenzenosulfonyloizomocznikowe lub estry tioamidoalkilobenzenosulfonyloizomocznikowe, kwasy tioamidoalkilobenzenosulfonyloparabanowe lub amidy kwasów tioamidoalkilobenzenosulfonylo- chlorowcomrówkowych przez traktowanie srodka¬ mi utleniajacymi w kwasnym lub alkalicznym srodowisku z jednoczesnym hydrolitycznym uwol¬ nieniem ugrupowania sulfonylomocznikowego.W ten sam sposób zamiast tioamidoalkilobenze- nosulfonylotiomoczników mozna przeksztalcic w amidoalkilobenzenosulfonylomoczniki zwiazki o wzorze 105, w których X, Y, R1 i U maja wyzej podane znaczenie, przez traktowanie ich srodkami utleniajacymi w kwasnym lub alkalicznym srodo¬ wisku z jednoczesnym odsiarczeniem i hydroliza.Warunki przeprowadzenia reakcji sposobem we- 6 dlug wynalazku mozna zmieniac w szerokich gra¬ nicach i dostosowac do kazdorazowych okolicznosci.Mozna np. prowadzic reakcje w nieobecnosci lub w obecnosci rozpuszczalników, w temperaturze 5 pokojowej lub podwyzszonej.Dzialanie opisanych pochodnych benzenosulfo- nylomocznika obnizajace zawartosc cukru we krwi mozna stwierdzic, stosujac je np. w postaci soli sodowej, w dawkach 10 mg/kg do karmienia nor¬ malnie odzywianych królików i oznaczajac przez dluzszy okres czasu poziom cukru we krwi znana metoda Hagedorna-Jensena lub za pomoca auto- analizatora.W ten sposób np. ustalono, ze 10 mg/kg N-{4- - [beta-(2-etoksy-5-fluorobenzamido) -etylo] -benzeno¬ sulfonylo} -N'-(4-chlorocykloheksylo)-mocznika wy¬ woluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 39%, które po 24 godzinach wy¬ nosi jeszcze 28%, po 48 godzinach jeszcze 16% i dopiero po uplywie 72 godzin*spada do war¬ tosci zerowej, a 10 mg/kg N-{4-[beta-(2-etoksy- -5-fluoro-benzamidu)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- - (3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznika wywo¬ luje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cu¬ kru we krwi o 32%, które po uplywie 24 godzin wynosi jeszcze 21% i dopiero po 48 godzinach spada do wartosci zerowej. W taki sam sposób 10 mg/kg N-{4- [beta-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-i(4-chlorocyklohe- ksylo)-mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 25%, które po 24 godzinach wynosi nawet 33%, a po 48 godzi¬ nach 25%; 10 mg-kg N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlo- ro-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- (egzo- -trójcyklo-[3,2,l,024]-oktanó-3-anti) -mocznika wy¬ woluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 21%, które po 24 godzinach wy¬ nosi 33%, a po 48 godzinach jeszcze 17%. 10 mg/kg N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido) -etylo]- benzenosulfQnylo}-N'-'(3-metoksy-4-metylo-cyklohe- ksylo)-mocznika wywoluje po 3 godzinach obnize¬ nie zawartosci cukru we krwi o 25%, które po 24 godzinach wynosi 25%, a po 48 godzinach stale jeszcze 12%, podczas gdy np. znany N-{4-[|3-(3- -chloro-4-metylo-benzamido)-etylo]-benzenosulfony- lo}-N'^(4-metylocykloheksylo)-mocznik w dawce 10 mg/kg nie wywoluje u królików zadnego obni¬ zenia poziomu cukru we krwi. Nowe zwiazki maja znacznie dluzsze dzialanie obnizajace poziom cu¬ kru we krwi, niz zwiazki znane z belgijskiego opisu patentowego nr 654 561.Silne dzialanie opisanych benzenosulfonylomocz- ników staje sie szczególnie wyrazne przy dalszym zmniejszeniu dawki. Jesli zaaplikuje sie królikom N-{4-[beta-(2-metoksybenzamido)-etylo]-benzenosul¬ fonylo}-^-(4-chlorocykloheksylo)-mocznik w dawce 0,04 mg/kg N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chloro-benza- mido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik w dawce 0,04 mg/kg, N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-(4-chlorocykloheksylo) -mocznik w dawce 0,02 mg/kg, N-{4-[beta-2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-(3-metoksy-4-mety- locykloheksyló) -mocznik w dawce 0,1 mg/kg, N- - {4-[beta-i(2-metoksy-5-metylo-benzamido)-etylo]- * 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082747 7 -benzenosulfonylo}-N'-(spiro<5,5-undecylo<3- -mocznik w dawce 0*06 mg/kg lub N-{4-[beta-(2- -mctoksy-5-metylo-benzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'- (3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik w dawce 0,0(1 mg/kg, to stale jeszcze mozna stwier¬ dzic wyrazne obnizenie zawartosci cukru we krwi.Odnosnie toksycznosci tych zwiazków otrzymuje sie wartosci, których rzad wielkosci odpowiada N-(4-metylo-benzenosulfonylo)-N'-n-butylomoczni- kowj i N(4-metylobenzenosulfonylo)-N'-cyklohe- ksylomocznikowi, dla których wartosc LD50 przy aplikacji doustnej wynosi odpowiednio 2,5 i 4,8 g/kg.Produkty wedlug wynalazku wykazuja zatem bardzo silne dzialanie obnizajace zawartosc cukru We krwi przy nadzwyczaj dobrej tolerancji.Opisane benzenosulfonylomoczniki moga sluzyc przede wszystkim do wytwarzania aplikowanych doustnie preparatów o dzialaniu obnizajacym za¬ wartosc cukru we krwi do leczenia schorzenia diabetes mellitus i moga byc aplikowane same lub w postaci ich soli lub tez w obecnosci substancji, które prowadza do utworzenia soli. Do wytwarza¬ nia soli mozna stosowac np. srodki alkaliczne jak wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych...Jako preparaty medyczne stosuje* sie korzystnie tabletki, które obok produktów otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku moga zawierac znane srodki pomocnicze i nosniki takie jak np. talk, skrobie, cukier mlekowy, tragakant lub stearynian magnezu.Preparat, który zawiera opisane benzenosulfony¬ lomoczniki jako substancje czynna, np. tabletki lub proszek zawierajacy lub niezawierajacy wymienio¬ nych dodatków, przygotowuje sie korzystnie w po¬ staci nadajacej sie do dozowania, przy czym daw¬ ke dobiera sie taka, aby dzialanie uzytego benze- nosulfonylomocznika bylo przystosowane do zada¬ nego efektu. Dawkowanie na jednostke wagi wynosi okolo 0,5—100 mg, korzystnie 2—10 mg, jednak mozna stosowac równiez jednostki dawkowane znacznie wyzsze lub nizsze, które ewentualnie przed podaniem moga byc zmniejszone lub zwielo¬ krotnione.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido) -etylo]-benzenosulfonylo} - -N'-(3-metok5y-4-metylocykloheksylo)-mocznika. 4,2 g N- {4- [beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu, o temperaturze topnienia 189—191°C dysperguje sie w 50 ml diok¬ sanu i po dodaniu 2 g octanu 3-metoksy-4-metylo- cykloheksyloaminy, o temperaturze topnienia 134— 136°C, otrzymanego przez uwodornienie w rdzeniu benzenowym 3-metoksy-4-metyloaniliny na katali¬ zatorze Co2Os w temperaturze 260°C pod cisnieniem wodoru 250 atm i rozpuszczonego w 60 ml dioksa¬ nu, ogrzewa sie w ciagu okolo 1 godziny w tempe¬ raturze 110°C, przy czym utworzony podczas reak¬ cji metanol oddestylowuje. Po ochlodzeniu dodaje sie niewielka ilosc wody, po czym wytraca sie utworzony N-{4-[beta-(E-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-metoksy-4-mety- locykloheksylo)-mocznik w postaci krystalicznej, 8 który przekrystalizowuje sie z metanolu. Tempe-. ratura topnienia wynosi 179—Hdl°C.W analogiczny sposób z N-{4-[beta-(3-trójflu6rtH metylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-metylo- 5 uretanu o temperaturze topnienia 178—180°C otrzy¬ muje sie N-{4-[beta-(3-trójfluorometylobenzamido)^ -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-metoksy-4-metyl0- cykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 159—161°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4- [beta-(3,4-dwuchlorobenzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 198—200°C otrzymuje sie N-{4-[beta-i(3,4- -dwuchlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N*- -,(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 190—19il°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(3-benzyloksytiofenokarbonamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 163—464°C otrzymuje sie N-{4- - [beta-(3-benzyloksytiofeno-2-karboksy-amido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-metoksy-4-metylocyklo- heksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 177— 178°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta- (3-etoksytiofeno-2-karboksyamido)- -etylo]-benzenosulforiylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 163—165°C otrzymuje sie N-{4- - [beta- (3-etoksytiofeno-2-karboksyamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-N'-(3-metoksy-4-metylocykloheksy- lo)-mocznik o temperaturze topnienia 154—156°C po krystalizacji z metanolu, z N-(4-[beta- (2-metoksybenzamido)-etylo]-benze¬ nosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnie¬ nia 174^176°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-meto¬ ksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-me- toksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 184—185°C po krystalizacji z meta¬ nolu, z N-{4-[beta- (2-metoksy-4-chlorobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy-4-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosul- fonylo} -N'- (3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocz¬ nik o temperaturze topnienia 191—193°C po krysta¬ lizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-metoksy-5-metylobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 175—177°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-metylobenzaifiido) -etylo]-benzenosul- fonylo}-N%(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocz¬ nik o temperaturze topnienia 177—179°C po krysta¬ lizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloforma- midu» z . N- {4- [beta- (2-metoksy-5-bromobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 197—il99°C otrzymuje si£ N-{4-[beta- - (2-metoksy-5-bromobenzamidó)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocz¬ nik o temperaturze topnienia 181—183°C po krysta¬ lizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloforma- midu, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 747 9 z N- {4- [beta-(3,5-dwumetylobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 223~225°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3,5- -^drwiimetylobemaimido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- -(3^meWksy-4-me1ylocyi^ o tem¬ peraturze topnienia 181—183°C po krystalizacji z metanolu, z N- {4- [beta- (2-alliloksy-5-chlorobenzamido)-ety¬ lo] -benzenosulfonylolHmetylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 167—169°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-alliloksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo} -N'- (3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocz¬ nik o temperaturze topnienia 146—148°C po kry¬ stalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-etoksy-5-fluorobenzamido) -etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 193—195°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2- -etoksy-5-fluorobaMamido)-etylo]-benzenosulfony¬ lo}-N'-^3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 173—174°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tem¬ peraturze topnienia 166—168°C otrzymuje sie N-{4- - [beta^(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzamido) -ety¬ lo]-benzenosulfonylo} -N'-(3-metoksy-4-metylocyklo- heksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 171— 173°C po krystalizacji z metanolu, z N-[4-(beta-tetralino-/2/-karbamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo-metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 176°C otrzymuje sie N-[4-beta-tetralino-/2/- -karbamidoetylo)-benzenosulfonylo]-N*-(3-etoksy-4- -metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 138°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i wody.Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-metylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'^(3-etoksy-4-metylocykloheksylo/-mocznika. 4 g N- {4- [beta-i(2-metoksy-5-metylobenzamido)-etylo] - -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 175^177°C dysperguje sie w 75 ml diok¬ sanu i zadaje 11,7 g 3-etoksy-4-metylocykloheksylo- aminy o temperaturze wrzenia 80°C/10 mm Hg, otrzymanej przez uwodornienie w rdzeniu benze¬ nowym 3-etoksy-4-metyloaniliny na katalizatorze C0208 w temperaturze 260°C pod cisnieniem wodoru 250 atm. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 110°C. Nastepnie wytraca sie woda N- {4-[beta-(2-metoksy-5-metylobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-(3-etoksy-4-metylocyklohe- ksylo)-mocznik. Krysztaly topia sie po przekrysta- lizowaniu z metanolu w temperaturze 172—174°C.W analogiczny sposób z N-{4-[beta-(3-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze topnienia 173—175°C otrzymuje sie N- {4- [beta- (3-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(3-etoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 178—180°C, ie z N-{4-[beta-(3-metoksytkfeno-2-karboksyamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 226^-228° otrzymuje sie N-{4-{be- ta-(3-metoksytiofeno-2-karboksyamido)-etylo]-ben- 5 zenosulfonylo}-N'-(3-etoksy-4-metylocykloheksylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 157—159°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-metoksybenzamido)-etylo]^benze¬ nosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnie¬ nia .174—176°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-meto- ksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-Nf- (3-eto- ksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 168^169°C (z metanolu), z N-{4-[beta-(2-n-butoksybenzamido) -etylo}-ben- zenosulfonylo} -metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 160—162°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n-bu- toksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-eto- ksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 140—142°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 189—191°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy-5-chlorobenzamido) -etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocz¬ nik o temperaturze topnienia 173—175°C po kry¬ stalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-<2-metoksy-5-benzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 197—199°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-meto- . ksy-5-bromo-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(3-etoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 178—180°C po krystalizacji z metanolu, z N- {4- [beta-(3,5-dwumetylobenzamido)-etylo)- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 223—225°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3,5- -dwumetylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N*- -(3-etoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 190—192°C po krystalizacji z me¬ tanolu, z N- {4- [beta- (2-etoksy-5-acetylobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 164—168°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2- -etoksy-5-acetylobenzamido)-etylo] -benzenosulfony¬ lo}-N'-(3-etoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 155—157°C po krystalizacji z metanolu. z N-{4-[beta- (3-chlorobenzamido)-etylo]-benzeno¬ sulfonylo}7inetylouretanu o temperaturze topnienia 173—175°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(spiro[5,5]-un- decylo-/3/)-mocznik o temperaturze topnienia 211— 212°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, z N-{4- [beta- (3-metoksytiofeno-2-karboksyamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 226—228°C otrzymuje sie N-{4- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 747 !1 - [beta-(3-metoksytiofeno-3-karboksyamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'- {spiro[5,5]-undecylo- (3)}- -mocznik o temperaturze topnienia 182—183°C po krystalizacji z metanolu* z N-{4- [beta- (2-metoksy-5-metylobenzamido)-ety- lol-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 175—177°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2^metoksy-5-metylobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'- {spiro-[5,5] -undecylo- (3)- }-mocznik o temperaturze topnienia 172—173°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-metoksy-5-bromobenzamido) *-ety¬ lo]-benzenosulfonylo} -metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 197—199°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy-5-bromobenzamido) -etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-{spiro[5,5]-undecylOH(3)-}-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 194—196°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, z N-{4-[beta-(2-fenofksybenzamido)-etylo]-benze¬ nosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnie¬ nia 167—169°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-fenoksy- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-{spiro[5,5]- -undecylo-(3)-}-mocznik o temperaturze topnienia 166—167^C po krystalizacji z metanolu, z N- {4-[beta-(2-metoksy-4-chlorobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C otrzymuje sie N-{4-[beta- H(2-metoksy-4-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-{spiro-[5,5]-undecylo- (3)-}-mocznika o temperaturze topnienia 213—215°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, z N-{4-[beta-(2-metoksy-5-metylobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 175—177°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -i(2-metoksy-5-metylobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo} -N'^(3-metylo-4-metoksycykloheksylo) -mocz¬ nik o temperaturze topnienia 110—112°C po krysta¬ lizacji z metanolu, z N- {4- [beta-(2-metoksy-5-bromobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 197—199°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy-5-bromobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-»N'-(3-metylo-4-metoksycykloheksylo)-mocz¬ nik o temperaturze topnienia 113°C (rozklad) po krystalizacji z metanolu, \ z N- {4-[beta-(:2-metoksy-5-chlorobenzaimddo)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 189—191°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo} -N'H(3-metylo-4-metoksycykloheksylo) -mocznik o temperaturze topnienia 112—114°C (rozklad) po krystalizacji z metanolu, z N- {4-[beta-(3-chlorobenzamido)-etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 173—185°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-metylo-4- -metoksycykloheksylo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 166—168°C po krystalizacji z metanolu. 18 Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta- - (3-metoksymetoksytiofeho-2-karbonamido)-etylol- -benzenosulfonylo}-N'- (3-metoksy-4-metylocyklohe- ksylo)-moczniika. 5 g 4-[beta-(3-inetokBymetoikisytio- 5 feno-2-karbonamido) -etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 160—162°C rozpuszcza sie w 7 ml 2 n lugu sodowego i 50 ml acetonu i zadaje w temperaturze 0—5°C kroplami, 2,4 g izocyjanianu 3-metoksy-4-metylocykloheksylu o temperaturze wrzenia 90°C/10 mm Hg. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin, rozciencza woda, przesacza w celu oddzielenia od czesci nierozpuszczalnych i zakwa¬ sza przesacz rozcienczonym kwasem solnym. Wy¬ tracony w postaci krystalicznej N- {4-[beta-(3-meto¬ ksymetoksytiofeno-2-karbonamido) -etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-N'-(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)- -mocznik topi sie, po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu, w temperaturze 125—127°C.W analogiczny sposób z 4-[beta-i(4-chlorobenza- mido)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 225—226°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(4- -chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(3- -metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 209—210°C po krystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i dwumetyloformamidu, z 4-[beta-(3-metylobenzamido)-etylo] -benzenosul- fonamidu o temperaturze topnienia 197—199°C otrzymuje sie N- {4- [beta-"(3-metylobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-metoksy-4-metylocyklo- heksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 167— 169°C po krystalizacji z metanolu, z 4- [beta- (3,4-czterometylenotiofeno-2-karboksy- amido)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 173—174°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3,4- -czterometylenptiofeno-3-karboksyamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-i(3-metoksy-4-metylocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 187—188°C po krystalizacji z metanolu, z 4-[beta-(2-metoksy-5-fenylobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 213— 214°C otrzymuje sie N-{4-[beta-i(2-metoksy-5-feny- lobenzamido)-etylo]-benzenosulfonyló}-N'-(3-meto- ksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 143—145°C po krystalizacji z metanolu, z 4- [beta- (2-fenoksybenzamido)-etylo]-benzenosul¬ fonamidu o temperaturze topnienia 187—188°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-fenoksybenzamido)-ety lo]-benzenosulfonylo}-N'- (3-metoksy-4-metylocyklo- heksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 170— 172°C po krystalizacji z metanolu, z 4-[beta-(2-metoksy-5-acetylobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 206—208°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -acetylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3- -metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 174—176°C po krystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i dwumetyloformamidu, Przyklad IV. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 747 13 -N'-{spiro[5,5]-undecylo- (3) -} -mocznika. Mieszanine 10,3 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika, 300 ml toluenu, 30 ml eteru jednometylowego glikolu, 1,65 g kwa¬ su octowego i 4,2 g{spiro[5»5]-undecylo-(3)-}-aminy o temperaturze wrzenia 120^122°C/10 mm Hg, ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie zateza sie pod próznia, pozostalosc za¬ daje alkoholem, a otrzymane krysztaly N-{4-[beta- - (2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosul- fonylo}-N'-{spiro-[5,5] -undecylo- (3)-}-mocznika prze- krystalizowuje z metanolu. Temperatura topnienia wynosi 190°C.W analogiczny sposób z N-{4-[beta-(2-metoksy- -benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika o temperaturze topnienia 183—185°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksybenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'- {spiro-[5,5] -undecylo- (3)-}-mocznik o temperaturze topnienia ^207—209°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznika. 3,9 g 4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonamidu sodowego i 6,7 g N,N-dwufenyio- -N'-i(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznika o temperaturze topnienia 125—126°C, ogrzewa sie w 100 ml dwumetyloformamidu w ciagu 45 minut w temperaturze 110°C. Ochladza sie, wlewa do wody i zadaje sie 1%-wym amoniakiem. Nastepnie saczy sie, przesacz zakwasza, a otrzymany osad ponownie oczyszcza przez rozpuszczenie w amonia¬ ku i wytracenie kwasem solnym. Wytracony w po¬ staci krystalicznej N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chloro- benzamido) -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3-metoksy- -4-metylocykloheksylo) -mocznik topi sie, po prze¬ krystalizowaniu z metanolu, w temperaturze 179— 181°C.Przyklad VI. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-'(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznika. 8,2 g N- [4-i(beta-acetamidoetylo)-benzenosulfonylo]-N'- -(3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocznika, o tem¬ peraturze topnienia 151—153°C, ogrzewa sie z roz¬ tworem 1,6 g wodorotlenku sodowego w 30 ml wody w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna.Ochladza sie do temperatury pokojowej. Zadaje 20 ml acetonu i 1,2 g kwasu octowego i dodaje porcjami 4,1 g chlorku 2-metoksy-5-chlorobenzoilu.Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej odsacza sie, osad zadaje roztworem dwu¬ weglanu, a nastepnie wytraca z rozcienczonego amoniaku kwasem solnym. Otrzymany N-{4-[beta- - (2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosul- fonylo}-N'- (3-metoksy-4-metylocykloheksylo)-mocz¬ nik topi sie, po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, w temperaturze 179—180°C.Przyklad VII. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido) -etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-(4-chlorocykloheksylo-mocznika. 8,5 g N- - {4-[beta-(2-metoksy-5-chlorabenzamido) -etylo]- 14 -benzenosulfonylo}-metylouretanu, o temperaturzie topnienia 189—191°C dysperguje sie w 100 ml diokr sanu i zadaje 7,8 g 4-chlorocykloheksyloaminy, o temperaturze wrzenia 82—84°C/7 mm Hg, otrzy- 5 manej przez reakcje 4-aminocykloheksanolu z pie- ciochlórkiem fosforu. Mieszanine rekcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 110°C, przy czym oddestylowuje wytworzony w czasie reakcji metanol. Po ochlodzeniu dodaje sie niewielka ilosc wody, wskutek czego wytraca sie wytworzony N-? - {4-[beta-((2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben^ zenosulfonylo}-N'-i(4-chlorocykloheksylo)-mocznik.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z dwumetyloformamidem topi sie on w temperaturze 177—178°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(2-chlorocykloheksylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 194—195°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, z N- {4- [beta-(3-chlorobenzamido) -etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 173—175°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-chlorobenza¬ mido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 179—180^ po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-metoksybenzamido)-etylo]-benze¬ nosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnie¬ nia 174—176°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-meto¬ ksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-chlo- rocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 157—158°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta- - (2-metoksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- -2-chlorocykloheksylo-mocznik o temperaturze top¬ nienia 198—199°C po krystalizacji z mieszaniny me¬ tanolu i dwumetyloformamiidu, z N- {4- [beta-(2-n-propoksybenzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 159—161°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n- -propoksybenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'- -(2-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 100—102°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta- (2-n-butoksybenzamido) -etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 160—162°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n-buto¬ ksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2-chlo- rocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 131—133°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-metoksy-4-chlorobenzamido) -ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy-4-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(4-chlorocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 181—182°C po krystalizacji z me¬ tanolu, z N-{4-[betaH(2-etoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 203—205°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2- -etoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfony- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 747 15 lo}-N'-(2-chlorocykloheksylo)-mocznik o tempera¬ turze topnienia 162^164°C po krystalizacji z meta¬ nolu, - 16 nosulfonylo} -N'- (2-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 200^201°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4- [beta- (2-metoksy-5-bromobenzamido)-ety- loj-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 197—199°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -i(2-metoksy-5-bromobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-{4-chlorocykloheksylo) -mocznik o tempe¬ raturze topnienia 180—I82°C po krystalizacji z me¬ tanolu, i N-{4-[beta-(2-metoksy-5-bromobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'- (2-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 198— 199°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwu- metylóformamidu, z N-{4-[beta- (2-etoksy-5-fluorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 193—195°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2- -etoksy-5-fluorobenzamido)-etylo]-benzenosulfony¬ lo} -N'-(4-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 159—161°C po krystalizacji z miesza¬ niny metandai i diwumetylofoirmamidu, z N-{4-[beta-(2-metoksy-5-metylobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 175—177°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy-5-metylobenzamido)-etylo]-benzenosul- . fonylo}-N'-(4-chlorocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 110—112°C po krystalizacji z me¬ tanolu . i N-{4-[beta-'(2-metoksy-5-metylobenzami- dp)retylo] -benzenosulfonylo}-N'-(2-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 206—207°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwume- tyloformamidu, z N-{4-[beta-(2,5-dwumetoksybenzamido)-etylo] - -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 173—175°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2,5- -dwumetoksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(2-chlofpcykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 143—145°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(3,5-dwumetylobenzamido)-etylo] - -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 223—225°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3,5- -dwumetylobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'- -(4-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 179—181°C po krystalizacji z metanolu i N-{4- [beta-(3,-5-dwumetylobenzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-N'- (2-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 202—204°C po krystalizacji z metanolu, , * z N-{4-[beta-(2-fenoksybenzamido)-etylo] -benze¬ nosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnie¬ nia 167—169°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-fenoksy¬ benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2-chloro¬ cykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 147—149°C po krystalizacji z metanolu, z N- {4-[beta-(3-metoksytiofeno-2-karboksyamido)- etylo] benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempera¬ turze topnienia 226—228°C otrzymuje sie N-{4-[be- ta-(3-metoksytiofeno-2-arboksyamido)-etylo]-benze- 5 z N-[4-(beta-benzamido-etylo)-benzenosulfonylo]- -metylouretanu o temperaturze topnienia 185—187°C otrzymuje sie N-[4-(beta-benzamido-etylo)-benzeno- sulfonylo]-N'-(2-chlorocykloheksylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 186—187°C po krystalizacji z 10 metanolu, z N- {4- [beta- (3-metylobenzamido) -etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 200—202°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-metyloben- 15 zamido) -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(2-chlorocyklo- heksylo)-mocznik p temperaturze topnienia 179— 181°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-<3-trójfluorometylobenzamido)-ety- 20 lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C otrzymuje Sie N-{4-[beta- -(3-trójfluorometylobenzamido) -etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'- (2-chlorocykloheksylo)-mocznik o tempera¬ turze topnienia 177—179°C po krystalizacji z meta- 25 nolu, z N-{4-[beta-(3-chlorobenzamido)-etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 173—175°C otrzymuje sie N-{4-[beta^(3-chlorobenza- 30 mido) -etylo]rbenzenosulfonylo}-N'- (4-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 173—175°C po krystalizacji z metanolu, 35 40 45 50 z N-{4-[beta-(3-metoksytiofeno-2-karbonamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 226—228°C otrzymuje sie N-{4- -[beta-(3-metoksytiofeno-2-karbonamido)-etylo] -ben¬ zenosulfonylo}-N%(4-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 196—197°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu, z N- {4- [beta- (2-metoksy-5-chlorobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 189—191°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(3-chlorocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 144—146°C po krystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i dwumetyloformamidu, z N- {4- [gamma-*(2-metoksy-5-chlorobenzamido) - -propylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tem¬ peraturze topnienia 160°C otrzymuje sie N-{4-[gam- ma-i(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-propylo]-benze¬ nosulfonylo}-N'-(2-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 93°C (rozklad) po krystali¬ zacji z mieszaniny metanolu i wody, z N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido]-pro- 60 pylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempera¬ turze topnienia 197°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido) -propylo]-benzenosul- fonylo}-N'- (2-chlorocykloheksylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 78°C (rozklad) po krystalizacji 65 z mieszaniny metanolu i wody,^7 82 747 18 , z N-{4-[b©1a-(3^hl<^benzamid6)-e1ylo]-beinzeno- sulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 173-rl75°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-chlorobenza- mido) -etyld]-benzenosulfonylo}-N'-(3-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 151—153°C po krystalizacji z metanolu, z N- {4- [beta- (2-metoksy-5-metylobenzamido)-ety~ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze 175—177°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy- -5-metylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- -(3-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 146—148°C po krystalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(3-etoksytiofeno-2-karboksyamido) - -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 163—165°C otrzymuje sie N-{4- - [beta-(3-etoksytiofeno-2-karboksyamido)-etylo]- -benzenosulfonylo} -N'^(2-chlorocykloheksylo)-mocz¬ nik o temperaturze topnienia 176—177°C po kry¬ stalizacji z metanolu, z N-{4-[beta-(2-alliloksy-5-chlorobenzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 167—169°C otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-alliloksy-5-chlorobenzamidó)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(2-chlorocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 145—147°C po krystalizacji z me¬ tanolu, Przyklad VIII. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfony¬ lo}-N'-(4-chlorocykloheksylo) -mocznika. 4,26 g N- - {4- [beta- (2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu ogrzewa sie z 2 g octanu 4-chlorocykloheksyloaminy w 100 ml diok¬ sanu w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica destyla¬ cyjna. Po dodaniu wody i przekrystalizowaniu wy¬ traconego produktu z mieszaniny metanolu z dwu- metyloformamidem otrzymuje sde z bairdzo dobra wydajnoscia N-{4- [beta-(2-metoksy-5-chlorobenza- mido) -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(4-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 177—178°C.Przyklad IX. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'- (2-chlorocykloheksylo)-mocznika. Mieszanine- 10,3 g N- {4- [beta- (2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika o temperaturze topnienia 171—173°C, 300 ml toluenu, 30 ml eteru jednometylowego glikolu, 1,65 g kwasu octowego i 3,3 g 2^chlorocykloheksyloaminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc traktuje alkoholem. Otrzymany jako suro¬ wy produkt N-{4-[be,ta-(2-metoksy-5-chlorobenza- mido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(2-chlorocyklohe¬ ksylo)-mocznik topi sie, po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z dwumetyloformamidem, w temperaturze 194—195°C.Przyklad X. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-meto- ksy-5-chlorobenzaimidjo)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(4-chlorocykloheksylo)-mocznika. 3,9 g 4-[beta- - (2-metoksy-5-chlorobenzamido) -etylo]-benzenosul- fonamidu sodowego, 6,5 g N,N-dwufenylo-N'-(4- -chlorocykloheksylo)-mocznika o temperaturze top¬ nienia 115—116°C, i 100 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w ciagu 45 minut w temperaturze 5 110°C. Ochladza sie, wlewa do wody i zadaje 1%-wym amoniakiem. Nastepnie saczy sie, przesacz zakwasza, a otrzymany osad oczyszcza przez po¬ nowne rozpuszczenie w amoniaku i wytracenie kwasem solnym. Wytracajacy sie w postaci krysta- 10 licznej N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo} -N'^(4-chlorocykloheksylo)- -mocznik topi sie, po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanolu z dwumetyloformamidem, w temperaturze 178—179°C. 15 * . Przyklad XI. - Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-rchlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfo- nylo}-N'-(4-chlorocykloheksylo)-mocznika. 7,8 g N- - [4-(beta-acetamido-etylo)-benzenosulfonylo]-N'-i(4- 20 -chlorocykloheksylo)-mocznika o temperaturze top¬ nienia 151—153°C ogrzewa sie z 1,6 g wodorotlen¬ ku sodowego i 30 ml wody w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Ochladza sie do temperatury pokojowej, dodaje 50 ml acetonu i 1,2 g kwasu m octowego, wprowadza porcjami 4,1 g chlorku 2-me- toksy-5-chlorobenzoilu i miesza dalej w ciagu 1 godziny. Osad odsacza, sie, miesza z roztworem wodoroweglanu i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu z dwumetyloformamidem. Temperatura 30 topnienia otrzymanego N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-i(4- -chlorocykloheksylo)-mocznika wynosi 178—179°C.Przyklad XII. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- 36 -metoksy-4-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-(2-chlorocykloheksylo)-mocznika. 5 g 4- - {beta-[2-metoksy-5-chlorobenzamido]-etylo}-ben- zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 185— 186°C rozpuszcza sie w 7 ml 2 n lugu sodowego 40 i 50 ml acetonu i zadaje kroplami w temperaturze 0—5°C, mieszajac, 2,3 g izocyjanianu 2-chlorocyklo- heksylu. Miesza sie nadal w ciagu 2 godzin, roz¬ ciencza woda i metanolem, odsacza czesci nieroz¬ puszczalne, a przesacz zakwasza rozcienczonym 45 kwasem solnym. Wytracajacy sie N-{4-[beta-(2-me- toksy-4-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- TN,-i(2-chlorocykloheksylo)-mocznik topi sie, po przekrystalizowaniu z metanolu, w temperaturze 174—176°C. 50 W analogiczny sposób z 4-[beta-(4-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 225—226°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(4-chlo- robenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2-chloro¬ cykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 55 180—181°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-etoksybenzamido) -etylo]-benzenosul- fonamidu o temperaturze topnienia 148—150°C otrzymuje sie N-{4-[beta-*(2-etoksybenzamido)-ety- 60 lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2-chlorocykloheksylo)- mocznik o temperautrze topnienia 147—148°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(3,5-dwumetylotiofeno-2-karboksyami-* m do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top-19 82 747 20 nienia 176—177°C otrzymuje sie N- {4- [beta-(3,5- -dwumetylotiofeno-2-karboksyamido)-etylo]-benze- nosulfonylo} -N'-(2-chlorocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 177—179°C po krystalizacji z metanolu.Przyklad XIII. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido) -etylo]-benzenosulfo- nyló}-N'-i(4-chlorocykloheksylo)-mocznika. a) 2,3 g kwasu 4-chlorocykloheksyloparabanowe- go, o temperaturze topnienia 222—223°C, dyspergu¬ jecie w 50 ml benzenu i ogrzewa z 3,9 g 4-[beta- - (2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fochlorku i 1 g trójetyloaminy w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik dekantuje sie, pozostaly olej zadaje woda, a nierozpuszczalna pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu. Tempe¬ ratura topnienia otrzymanego kwasu 1-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfor nylo}-3-(4-chlorocykloheksylo)-parabanowego wyno¬ si 179^181°C. b) 0,9 g powyzszego zwiazku ogrzewa sie w 5 ml dioksanu i 10 mL 1 n lugu sodowego w ciagu 45 minut na lazni parowej. Nastepnie zadaje sie woda, zakwasza i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzy¬ muje sie N-{4-[beta-<(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-chlorocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 179— 181°C. _ Przyklad XIV. Wytwarzanie N-(4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo} -N'-f(2-chlorocykloheksylo)-mocznika. a) 1 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-i(2-chlorocyklohe- ksylo)-tiomocznika, o temperaturze topnienia 173— 175°C, rozpuszcza sie w 100 ml metanolu* do które¬ go dodano 10 ml dioksanu. Do roztworu dodaje sie 1,1 g tlenku rteciowego i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 50—60°C. Po odsaczeniu od siarcz¬ ku rteciowego zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Tak otrzymany eter metylowy N-{4-[beta- -«(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo} -N'-(2-chlorocykloheksylo)-izomocznika topi sie, po wykrystalizowaniu z rozcienczonego meta¬ nolu, w temperaturze 125—127°C. b) 0,1 g otrzymanego w przykladzie XIVa pro¬ duktu dysperguje sie w 2 ml dioksanu i 10 ml stezonego kwasu solnego. Ogrzewa sie w ciagu 5 minut na lazni parowej, wlewa do wody, odsacza osad i przekrystalizowuje go z metanolu. Otrzy¬ many N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2-chlorocykloheksy¬ lo)-mocznik topi sie w temperaturze 192—194°C.Przyklad XV. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-i(2-chlorocykloheksylo)-mocznika. 0,5 g N-{4- - [beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido) -etylo]-benze¬ nosulfonylo} -N'- (2-chlorocykloheksylo)-tiomocznika, o temperaturze topnienia 173—175°C, rozpuszcza sie w 30 ml 2 n lugu sodowego i zadaje 10 ml 30%-go nadtlenku wodoru. Ogrzewa sie w ciagu 20 minut na lazni parowej, ochladza i zakwasza. Otrzymuje sie osad, który odsacza sie i zadaje silnie rozcien¬ czonym amoniakiem. Po przesaczeniu zakwasza sie. Tak otrzymany N-{4-[beta^(2-metoksy-5-chlo- robenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'h(2-chloro¬ cykloheksylo)-mocznik topi sie po przekrystalizowa- niu z metanolu, w temperaturze 192—194°C.N-{4-[beta-(2-metoksy-5-metylobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-(egzo-trójcyklo[3,2,l,024]-ok- 30 tano-3-anti)-mocznik o temperaturze topnienia 175— 177°C z rozkladem, N-{4-[beta-(4-chloro-benzamido) -etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-NMegzo-trójcyklo[3,2,1,02.4]oktano-3-anti)- -mocznik o temperaturze topnienia 202—204°C z rozkladem. z 4-[beta-(2-metoksy-benzamido)-etylo]-benzeno- sulfonamidu o temperaturze topnienia 178—180°C Przyklad XVI. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-egzo-trójcyklo-[3,2,l,02,4]oktano-3-anti)- io -mocznika. 18,5 g 4-[beta-(2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonamidu rozpuszcza sie w 250 ml dioksanu, clodaje 13,8 g zmielonego weg¬ lanu potasowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin, mie¬ szajac, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wkrapla w sie roztwór egzo-trójcyklo{3,2,l,024]-oktano-3-anti- izocyjanianu w benzenie, otrzymanego przez ter¬ miczne przegrupowanie odpowiedniego azydku kwasowego i miesza w ciagu 5,5 godzin w tempe¬ raturze wrzenia. Ochlodzony roztwór wlewa sie do 20 wody, zakwasza, osad odsacza i dwukrotnie prze¬ krystalizowuje z mieszaniny dioksanu z woda. Tem¬ peratura topnienia wynosi 188—190°C z rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie N-{4-[beta- -(2-metoksy-benzamido) -etylo]-benzenosulfonylo}- 25 -^-((eigzo-ftrójcyklotS^^^^-oktano-S-antU-mocz- nik o temperaturze topnienia 163—165°C, 40 45 50 55 60 Przyklad XVII. Wytwarzanie N-[4-(beta- -benzamido-etylo)-benzenosulfonylo]-N'-(4-metylo- 40 -cykloheksen-3-ylo)-mocznika. 7,6 g 4-(beta-benzamido-etylo) -benzenosulfonami¬ du gotuje sie w 150 ml acetonu z 5 g weglanu potasowego w ciagu 3 godzin, mieszajac, pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie dodaje sie 3,5 g izocyjania- 45 nu 4-metylo-cykloheksen-3-ylu, o temperaturze wrzenia 72—74°C/12 mm Hg, wytworzonego przez rozklad azydku kwasu 4-metylo-cyklohekseno-3- -karboksylowego otrzymanego w znany sposób z kwasu 4-metylo-cykloheksen-3-karboksylowego, 50 i miesza w ciagu 8 godzin w temperaturze wrze¬ nia. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozostalosc traktuje woda, przesacza, a przesacz zakwasza. Od¬ saczony 4-[4-(beta-benzamido-etylo]-benzenosulfo- nylo]-N'^(4-metylo-cykloheksen-3-ylo) -mocznik prze- 55 krystalizowuje sie z rozcienczonego etanolu. Topi sie on w temperaturze 195—196°C.W analogiczny sposób z N-[beta-(2-metoksy-5- -chloro-benzamido)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 214—216°C otrzymuje sie 60 N- {4-[beta-i(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo} -N'- (4-metylo-cykloheksen-3-ylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 158—160°C,21 otrzymuje sie N- {4- [beta-(2-metoksy-benzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(4-metylo-cyklohek- sen-3-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 173— 175°C, z N-[beta-i(3-chioro-benzamido) -etylo]-benzenosul- fonamidu o temperaturze topnienia 161—163°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-chloro-benzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-N'- (4-metylo-cyklobeksen-3- -ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 147—149°C, z 4-[beta-(4-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosul- fonamidu o temperaturze topnienia 220—221°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(4-chloro-benzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-metylo-cykloheksen-3- -ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 201—203°C, z 4- [beta-(3-metylo-benzamido)-etylo]-benzenosul¬ fonamidu o temperaturze topnienia 187—189°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-metylo-benzamido) -ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-metylo-cykloheksen-3- -ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 160—162°C, z 4- [beta- (2-metoksy-4-chloro-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 187—188°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-4- -chloro-benzamido) -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4- -metylo-cykloheksen-3-ylo)mocznik o temperaturze topnienia 160—162°C, z 4-[beta-(2,4-dwuchloro-benzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 162— 164°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2,4-dwuchloro-ben¬ zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-metylo-cy- kloheksen-3-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 178—180°C, z 4- [beta-i(2-etoksy-benzamido)-etylo]-benzenosul¬ fonamidu o temperaturze topnienia 148—150°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-benzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-metylo-cykloheksen-3- -ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 158—160°C, z 4-[beta- (2-izoamyloksy-benzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 148°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-izoamyloksy-benzami- du)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-metylo-cyklohek- sen-3-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 140— 142°C, z 4-[beta- (2-alliloksy-benzamido)-etylo] -benzeno¬ sulfonamidu o temperaturze topnienia 129—130°C otrzymuje sie N-{4-[beta^(2-alliloksy-benzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo}-N'-(4-metylo-cykloheksen- -3-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 144— 146°C, z 4- [beta- (2-izoamyloksy-5-chloro-benzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 142—144°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-izoamylok- sy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- - (4-metylo-cykloheksen-3-ylo)-mocznik o tempera¬ turze topnienia 124—126°C, z 4-[beta-(3-fluoro-benzamido)-etylo]-benzenosul¬ fonamidu o temperaturze topnienia 218—219°C 5 747 22 otrzymuje sie N-{4-[beta-3-(fluoro-benzamido)-ety¬ lo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-metylo-cykloheksen-3- -ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 188^190°C, 5 z 4-[beta-i(3-chloro-4-metylo-benzamido-etylo]- ^benzenosulfonamidu o . temperaturze topnienia 184—185°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(3-chloro-4- -metylo-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4- -metylo-cykloheksen-3-ylo)-mocznik o temperaturze io topnienia 185—187°C, z 4-[beta-i(2,5-dwumetylo-benzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 139— 141°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2,5-dwumetylo-ben- 15 zamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- (4-metylo-cy- kloheksen-3-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 173—175°C, z 4-(beto-naftaleno-2-karbonamido-etylo)-benze- 20 nosulfonamidu o temperaturze topnienia 206—208°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(naftaleno-2-karbonami- do) -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-i(4-metylo-cyklohek- sen-3-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 180— 182°C, 25 z 4-[beta-(4-nitro-benzamido)-etylo]-benzenosulfo- namidu o temperaturze topnienia 182—184°C otrzy¬ muje sie N- {4-[betan(4-nitro-benzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo} -N'-(4-metylo-cykloheksen-3-ylo)- 80 -mocznik o temperaturze topnienia 172—174°C, z 4-[beta-(2-metoksy-5-metylo-benzamido) -etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 193— 194°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5-mety- lo-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-mety- lo-cykloheksen-3-ylo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 149—151°C, 40 z 4-[beta-(2-etoksy-5-metylo-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienjsr 151—153°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-5- -metylo-benzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(4- -metylo-cykloheksen-3-ylo)-mocznik o temperaturze 4g topnienia 158—159°C.Przyklad XVIII. Otrzymywanie N-{4-[beta- -(2-metoksy-4-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(4-metylo-cyklohekisen-3-ylio)-mocznika. 50 4,2 g N-{4-[beta-(2-metoksy-4-chlorobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo} -metylouretanu o "tempera¬ turze topnienia 178—180°C ogrzewa sie w 50 ml dioksanu, mieszajac, w temperaturze 110°C, z 4-me- tylo-cykloheksen-3-yloamina, o temperaturze top- 55 nienia 50°C/10 mm Hg, wytworzona z izocyjanianu 4-metylo-cykloheksen-3-ylu przez zmydlenie go. 50%-wym kwasem octowym, przy czym tworzacy sie w czasie reakcji metanol oddestylowuje. Wie¬ ksza czesc dioksanu odparowuje sie pod zmniejszo- 60 nym cisnieniem, a pozostalosc zadaje woda. Wytra¬ cony produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z rozcienczonego etanolu. Otrzymany N-{4-[beta-(2- -metoksy-4-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfo- nylo}-N%(4-metylo-cykloheksen-3-ylo)-mocznik, to- 65 pi sie w temperaturze 160—162°C. f/ 82 747 23 24 P r z y k l a d XIX. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N,-(egzo-trójcyklo[3,2,l,02»4]-oktano-3-anti)- -mocznika. 18,5 *g 4-[beta-(2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonamidu rozpuszcza sie w 250 ml dioksanu, dodaje 13,8 g zmielonego we¬ glanu potasowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin, mieszajac, pod chldonica zwrotna. Nastepnie wkra- pla sie roztwór egzo-trójcyklo[3,2,l,02,4]-oktano-3- antyizocyjanianu w benzenie, wytworzonego przez termiczne przegrupowanie odpowiedniego azydku kwasowego, i miesza w ciagu 5,5 godziny w tem¬ peraturze wrzenia. Ochlodzony roztwór wlewa sie do wody, zakwasza, osad, odsacza i dwukrotnie przekrystalizowuje z mieszaniny dioksanu z woda.Temperatura topnienia wynosi 188—190°C z roz¬ kladem. PL PL