DE1793072C3 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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X-C=N-Y
• V
SO2NHCONH-R1
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der allgemeinen Formel
X-C=N-Y
// V
SO1NH-C = N-
wobei U jeweils eine der Gruppen — O— niedermolekulares Alkyl, — S— niedermolekulares
Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift, oder
m) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im J0
Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
40
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
X-CONH
-v J/ X
45
SO7-NH-CO-NH-R1
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke
und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeutet R1
4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl
4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl
^,e-Endomethylen-cycloheptyl,
4,4-Dimethyl-2l2-cyclohexenyl,
i42-Cyclopentenyl,42-Cycloheplenyl,
<d2-Cyclooctenyl,
Norcaran-7-yl
Bicyclo[5,l,0]octyl-{8)
Bicyclo[6,l ,0]nonyl-(9)
2,5-Endo-cyclobutylen-(l,2)-cyclohexy!
Methyl-cyclopentyl,
3,3-Dimethyl-cyclopentyl-,
3-Äthyl-cyclopentyl-,
3-tert-Butyl-cyclopentyl,
2-Chloi -cyclopentyl,
zP-Cyclopentenyl-methyl,
Spiro-(2-cyclopropan-pentyl)
Spiro-(2-cyclobutan-pentyl)
Spiro-(2-cyclopentan-pentyl)
Cyclopropyl, Cyclobutyl,
5-Methyl-42-cyclohexenyl,
Bicyclo[3,l,0]hexyl
55 X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und TJ trägt, wobei Z und Z'
gleich oder verschieden sein können, Z Wasserstoff; Halogen; niedermolekulares Alkyl; Alkoxy; Alkenoxy;
Alkoxy-alkoxy; Phenalkoxy; niedermolekulares Acyl; Benzoyl; Trifluormethyl; Hydroxy; Z' —CN; -NO2;
Wasserstoff; Halogen; niedermolekulares Alkyl; Alkoxy; Alkoxyalkoxy; oder Hydroxy;
(b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy,
Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, wobei die unter (a) genannte
iedeutung von X bevorzugt ist, Y eine der Gruppierung
-CH2-CH2- —CH-CH-
CH3
—CH-CH2—
CH3
IO
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht »niedermolekulares Alkyl« stets für ein solches mit
1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette. »Niedermolekulares Acyl« bedeutet einen Acylrest
(organischen Säurerest) mit bis zu 4 C-Atomen, ι s vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten
Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
Cl
q-
C2H5
ICH3J2CH
OC,H7(n)
20
40
55
60
OCH2OCH3
OCH7CH2OCH3
OCH2CH2OC2H5
OCH3
OC2H5
OCH2CH2OCH3
CH3O
// V
o-
OCH,
COCHj
Q7
NO2
CF3
OH
Cl
Cl·
OCII7CH CH, Cl
C1I
CHj< >
(Ί
Cl·
OCH,
Cl
Cl
OC,H7(n)
Cl
'5
Br
OC2H5
Cl
H3C
OH CH3 /V
CH3
OCH3
OCH1CH-CH,
OCH2CH2OCH,
35
40
45
CH3 OCH3
OCH3
CH3
OCH3
OCH1
OC2H5
Br
OCH3
55
6o
OCH,
(CHO2CH
OCH3
CH,
OCH,
CH,
(ΊΙ.,Ο
OC., 1Ί7(η)
ClI.,
OCH1CH --CH,
CH.,
OH
CHxO
OCH,
OCH.,
OCH.,
OCH3
CH3O-<Γ >
OC2H5
(Ή,Ο
OC2H5
CH3O
OCH2CH=CH2
CH3O
OCH2CH2OCH3
'5
OCH2CH2OCH., ίο
35
40
45
55
6ο OH
O2N
NC
OCH3
OCH,
CH3CO
OCH,
CH,
CH3
H3C
Cl
Cl
OCH,
OCH,
OC3H7(Ii)
OCH2CH=CH2
OCH2OCH,
f) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert,
g) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
H2N-Y
NH-CO—NH-R1
C5X
H3C
OCHj
H3C
OC, H
2' »5
H3C
OCH2CH2OCH,
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe. Das
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
X-CO-NH-Y-
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide,
-harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R1-substituierten Aminen oder
gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel
X—CO-Ν—
SO2-NH2
oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten,
Carbaminsäureestern, ThiolcarbanunsSureesiern,
Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isoraioharnstoffäther, -isoharnstoffester, -pairabansäurederivate oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzoisulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,
durch Acylierung den Rest X —CO-, gegebenenfalls
stufenweise einführt,
h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen, zweckmäßigerweise
deren Alkalisalzen umsetzt,
i) entsprechend substituierte Benzolsulfinsäurehalogenide
oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln auch entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren
oder deren Alkalisalze, mit Hydroxyharnstoffen, deren NH2-Gruppe durch R1 substituiert
ist, umsetzt,
k) in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen
bzw. -thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome austauscht,
1) Verbindungen der allgemeinen Formel
X-C- N -Y-
-SO2NHCONH-R1
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der allgemeinen Formel
X — C =
SO2NH-C = N-R1
wobei U jeweils eine der Gruppen —O— niedermolekulares Alkyl, —S— niedermolekulares
Alkyl oder Halogen (vorzugsweise) bedeutet, verseift oder
m) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, gegebenenfalls
hydriert
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt
Je nach der Natur der Ausgangsstoffe, insbesondere des Gliedes X, wird in einzelnen Fällen das eine oder
andere der genannten Verfahren für die Herstellung der
unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen
zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende
Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen
einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyi-isocya
naten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyro-
lactam, ferner mit schwachbasischen Aminen wie
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäoreester
bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkohol· 6S komponente einen niedrigmolekularen Alkyirest oder
einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gut für die R'-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der
der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere
zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr
Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten
Benzolsulfonylharnstoffen, wie Benzolsulfonylcarbamoyl-imidazole,
-pyrazole und -triazole, kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die gegebenenfalls noch
an einem der Stickstoffatome einen weiteren Substituenten, z.B. Methyl, tragen, verwenden. Man kann
beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit
Aminen der allgemeinen Formel R1NH2 behandeln und
die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der allgemeinen Formel R1—NH-CO-NH2 oder von
solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind,
auszugehen und diese mit X —CO —NH-Y — substituierten
Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe eignen sich beispielsweise am N-Stickstoffatom
mit R'-substituierte N'-acetyl oder N'-nitroharnstoffe, Ν',Ν'· Diphenylharnstoffe, wobei die beiden
Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder über ein Brückenglied wie -CH2-, -NH-, —O- oder —S—
miteinander verbunden sein können, N'-methyl-N'-phenyl-
oder Ν',Ν'-Dicyclohexyl-harnstoffe sowie entsprechende
Carbamoyl-imidazole oder -triazole, endlich auch Harnstoffe der allgemeinen Formel R1 —NH-CO-NH-R1.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther,
-isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem
Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg
hydrolysiert werden.
Die Umsetzung der Benzolsulfohalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen erfolgt zweckmäßig unter
Verwendung von starkbasischen Konkensationsmitteln, wie Alkalimetallen, Alkaliamiden oder vorzugsweise
-hydriden in indifferenten Lösungsmitteln.
Die Umsetzung der Sulfinsäuren oder Sulfinsäurechloride mit Hydroxyharnstoffen kann zweckmäßig in
indifferenten Lösungsmitteln erfolgen; wählt man die Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze als Ausgangssubstanzen, so sind saure Kondensationsmittel, wie
beispielsweise Thionylchlorid, Polyphosphorsäuren, wasserfreie Phosphorsäure oder Schwefelsäure erfor derlich. Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein
Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in bekannter Weise z.B. mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von
SchwermetaHen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, Kaliurnpermanganat oder salpetriger Säure
durchgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden
durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von
Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Entsprechend substituierte Benzolsulfonyiharnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten,
z.B.
X-CO NH-CH-CH
SO2 NH-CO-NH-R1
können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators
in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Die Acylierung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen
kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Säurehalogenide
erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten durchgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen
Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen
mit 2-Methoxybenzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der
Benzamido-Gruppe genannt. Die Oxydation entsprechender Benzolsulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe läßt
sich besonders vorteilhaft mit Permanganat durchführen.
Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen
oder -thioharnstoffen durch Sauerstoffatome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln wie
Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder anderen Peroxidverbindungen ausgeführt werden.
Anstelle der Thioamidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe
können auch entsprechende Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-isothioharnstoffäther, -isoharnstoffäther bzw.
-ester, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem
oder alkalischem Milieu unter gleichzeitiger hydrolytischer Freisetzung der Sulfonylharnstoffgruppierung zu
Amidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen entschwefelt werden.
Gleichermaßen können anstelle der Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-thioharnstoffe
Verbindungen der allgemeinen Formel
X—C = N-Y—<>— SO2NHC=N-R1
1 X=/ ι
in der U die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit
Oxydationsmitteln in saurem oder alkalischem Medium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse in
Amidoalkylbenzolsulfonylharnstoffe umgewandelt werden.
Die Durchführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder
Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen BenzolsulfonyDiarnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie, z.B. in Form des
Natriumsalzes, in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert
nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen
oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg N-^-i/^-Methoxy-S-chlor-benzamido^äthyO-benzolaulfonyl]-N'-norcaran-7-yl-harnsloff
nach 3 Stunden eine B-'utzuckersenkung von 34% bewirken, die nach 24
Stunden sogar auf 42% gestiegen ist, nach 48 Stunden noch 29% beträgt und erst nach 72 Stunden wieder auf
Null zurückgegangen ist, und daß 10 mg des N-{4-(j3-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-norcaran(7)-yl-harnstoffs
nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% bewirkt, die nach 24
Stunden sogar 38% beträgt und erst nach 48 Stunden auf Null zurückgegangen ist, während der bekannte
N-[4-Methylbenzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen
keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die
Dosis weiter verringert. Verabreicht man die beiden obigen erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe in einer
Dosierung von nur 0,15 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer
außerordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren
Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können
als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert
werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide,
-carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen
die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat
enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder
ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs
und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg,
vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten
verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydro-
indanyl-2)-harnstoff
60
8,5 g N-[4-(/3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(Schmelzpunkt 189 bis 1910C) werden in 100 ml Xylol suspendiert und nach
Zugabe von 3,3 g 2-Amino-4,7-endo-methylen-perhydro-indan in 50 ml Xylol gelöst, etwa 2 Stunden auf
130°C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert Man dest das Xylol in Vakuum
ab; dabei fällt der gebildete N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydro-indanyl(2)-harnstoff
in kristalliner Form aus. Er wird aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 177 bis 179° C.
In analoger Weise erhält man
In analoger Weise erhält man
aus dem N-[4-(/J-(3-Trifluormethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 178 bis 1800C)
den N-[4-(/?-(-Trifluormethyrbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-
perhydroindan(2)-yl)-harnstoff vom
F. 175 bis 177° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(j3-{3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyij-methylmethan
(F. 173 bis 175°C)
denN-[4-(|J-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-
perhydroindan(2)-yl)-harnstoff vom F.191 bis 1920C (aus Methanol);
denN-[4-(0-<3-C.aorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylen-
cycloheptyl)-harnstoff vom
F. 186 bis 187°C (aus Methanol); denN-[4-(j3-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten(2)-yl-harnstoff
vom F. 195 bis 196°C (aus Methanol); denN-[4-(jS-(3-Chlorbenzamtdo)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl-
cyclohexen(2)-yl)-harnstoff vom
F. 188 bis 190° C (aus Methanol); denN-[4-(0-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yl-harnstoff
vom F. 170 bis 172° C (aus Methanol) und
denN-[4-(0-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten(2)-yl-harnstoff
vom F. 179 bis 181°C(aus Methanol);
aus dem N-[4-(j3-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 226 bis 228° C) den N-[4-(j?-{3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan(2)-yl)-harnstoff
vom F. 199 bis 2000C
(aus Methanol/Dimethylformamid); den N-[4-(j3-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten(2)-yl-harnstoff
vom F. 204 bis 205° C (aus Methanol);
aus dem N-[4(j3-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-
methylurethan(F. 163 bis 165° C)
denN-[4-(0-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamido)-
äthyl)-benzolsulfonylj-
N'-(4,4-dimethylcyclohexen(2)-yl)-harnstoff vom F. 140bis 1420C(aus Methanol);
aus dem N-[4-(j3-(2Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 174 bis 176° C)
denN-[4-(j3-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-
perhydroindan(2)-yl)-harnstoff vom
AO
F. 187 bis 189° C (aus Methanol/Dimethylformamid),
denN-[4-(/?-(2-Methoxybenzamido)-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylencycloheptyl)-harnstoffvom
5
F. 170 bis 172°C (aus Methanol),
denN-{4-(j3-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten(2)-ylharnstoffvom
denN-{4-(j3-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten(2)-ylharnstoffvom
F. 170 bis 172°C (aus Methanol), io
denN-[4-(0-<2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen(2)-yl)-harnstoff
vom
F, 178 bis 179°C(aus Methanol),
den N-[4-(0-<2-Methoxybenzamido)-äthyl)- , 5
F, 178 bis 179°C(aus Methanol),
den N-[4-(0-<2-Methoxybenzamido)-äthyl)- , 5
benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-ylharnstoffvom
F. 174 bis 176°C(aus Methanol) und denN-[4-(/?-{2-Methoxy-benzamido)äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten(2)-yl-harnstoff
2o
vom F. 168 bis 170° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(0-{2-Äthoxybenzamido)-äthyi)-benzolsulfonyl]methylurethan(F.
172 bis 174° C)
den N-[4-(0-(2-Äthoxybenzamido)äthyl)-benzol- 25
tulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen(2)-yl)-harnstoff
vom F. 141 bis 142°C(aus Methanol)
denN-[4-(^-(2-Äthoxybenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yl- 30
harnstoff vom F. 162 bis 164° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/?-(3-Methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyiurethan
(F. 200 bis 2020C)
denN-[4-(/?-(3-Methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-
perhydroindan(2)-yl-harnstoffvom
F. 175 bis 177°C (aus Methanol);
35
40
aus dem N-[4-(0-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 189 bis 1910C)
denN-[4-(/3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N '-(2,6-endomethylen- 45
cycloheptylj-harnstoff vom
F. 140 bis 1420C (aus Methanol);
denN-[4-(/3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten(2)-yl-
harnstoff vom F. 188bis 189° C (aus Methanol); 50
denN-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsuir"onyl]-N'-(4,4-dimethyl-
cyclohexen(2)-yl)-harnstoff vom
F. 170 bis 172° C (aus Methanol)
den N-[4-(jS-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)- 55
äthy!)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-ylharnstoff vom
F. 142 bis 144° C (aus Methanol) und
denN-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten(2)-yl- 60
harnstoff vom
F. 171 bis 172° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(0-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 175bis 177°C)
denN-[4-(^-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-
denN-[4-(^-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-
65 perhydroindan(2)-yl-hamstoff vom F. 204 bis 206° C
(aus Methanol/Dimethylformamid),
den N-[4-(JJ-{2-Methoxy-5-methy!benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-2,6-endomethylen-
cycloheptyl)-harnstoff vom F. 189 bis 191°C (aus Methanol/Dimethylformamid),
denN-[4-(J?-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten(2)-yl-.
harnstoff vom F. 201 bis 2030C
(aus Methanol/Dimethylformamid), denN-[4-(0-{2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl-
cyclohexen(2)-yl)-harnstoff vom F. 152 bis 154°C(aus Methanol), denN-[4-(/J-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yl-
harnstoff vom F. 177 bis 178° C (aus Methanol) und
denN-[4-(jJ-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten(2)-yl-
harnstoff vom F. 178 bis 180° C
(aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyluretan
(F. 197 bis 199° C)
denN-[4-(^-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endoiTiethylen-
perhydroindan(2)-yl)-harnstoffvom
F. 178 bis 180" C (aus Methanol),
den N -[4-(0-{2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylen-
cyloheptyl)-harnstoff vom
F. 170 his 172° C (aus Methanol),
denN-[4-()J-{2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten(2)
ylharnstoff vom
F. 188 bis 190°C(aus Methanol), denN-[4-(/3-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,4-dimethylcyclo-
hexen(2)-yl)-harnstoff vom
F. 118 bis 120° C (aus Methanol),
denN-[4-(/?-{2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yl-
harnstoff vom
F. 142bis 144° C (aus Methanol) und denN-[4-(j3-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten(2)-yl-
harnstoff vom
F. 175 bis 176° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/3-(2-Methoxyäthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 123 bis 125°C)
den N -[4-(jJ-(2- M ethoxyäthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl-
cyclohexen(2)-yl)-harnstoff vom
F. 153 bis 155° C (aus Methanol) und
denN-[4-(j3-{2-Methoxy-äthoxybenzamido)-äthyl)-benzoIsuIfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yl-
harnstoff vom
F. 166 bis 1680C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(0-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 203 bis 2050C)
denN-[4-(j3-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-
denN-[4-(j3-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylencycloheptyl)-harnstoff
vom
F. 172 bis 174° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(f?-{3-5-Dimethylbenzamido)- 5
äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F.223bis225°C)
denN-[4-(0-<3-5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-
perhydroindan(2)-yl)-harnstoff vom ι ο
F. 190 bis 192°C (aus Methanol) und
denN-[4-{jJ-<3,5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yiharnstoff vom
F. 196 bis 198°C(aus Methanol); ,5
aus dem N^4-(/?-(2-Äthoxy-5-iluorbenzamido}-
Ith>l)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 193 bis 195° C)
den N-[4-(/?-{2-Äthoxy-5-fIuorbenzamido)- 20
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyI-cyclohexen(2)-yl)-harnstoff
vom
F. 140 bis 141°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(jJ-{3-Methoxy-5-chlorthiophen- 25
2-carbonamido)-äthyl)-benzoIsulfonyl]-methylurethan(F. 186 bis 188°C)
denN-[4-(j9-<3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsu:fonyl]-N'-cycIohepten(2)-yl-harnstoff vom 30
denN-[4-(j9-<3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsu:fonyl]-N'-cycIohepten(2)-yl-harnstoff vom 30
F. 164 bis 166°C(aus Methanol);
ausN-[4-(j3-{2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
denN-[4-(j3-{2-Methoxy-5-chlor-benzamido)- 35
äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff.
F. 196bis 198"C(aus Methanol),
denN-[4-(/}-(2-Methoxy-5-chlor-benzaiTiido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(l -methyl- 40
cyclopentylj-harnstoff,
F. 171 bis 173° C (aus Methanol),
den N-[4-(/?-(2-Methoxy-5 chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(cyclobutyl)-
harnstoff, 45
F. 177° C (aus Methanol),
denN-{4-(j3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-iS-methylcyclo-
hexen(2)-yl)-harnstoff,
F. 173 bis 175° C (aus Methanol), 50
denN-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 140 bis 142°C(aus Methanol),
den N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)- 55
äthyl^-benzolsulfonylj-N'-iS-methylcyclopentyl)-harnstoff,
F. 152 bis 153°C (aus Isopropanol) und
denN-[4-(/J-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro- 60
(2-cyclobutan)-cyclopentyl]-harnstoff,
F. 176 bis 1780C
(aus Methanol, Dimethylformamid, H2O), denN-[4-(0-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro- 65
(2-cyclopropan)-cyclopentyl]-harnstoff,
F. 167°C(aus Methanol/Dimethylformamid/H2O),
denN-[4-(0-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-bicyc!o-[5,l,0]-
octyl(8)-harnstoff,
F.150°C(Zers.)
(ausMethanol/Dimethylharnstoff/HzO);
aus dem N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-methylbenzamidoyäthyl)-benzolsulfonyl]·
methylurethan,
denN-[4-(/?-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlor-
cydopentyl)-harnstoff,
F. 209 bis 210°C(aus Methanol/DMFA),
denN-[4-(^-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(l-methyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 156 bis 158° C (aus Methanol),
denN-[4-(0-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl^benzolsulfonylJ-N'-cyclobutyl-
harnstoff,
F. 209 bis 21Γ C (aus Methanol), denN-[4-(j3-(Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(5-methyl-
cyclohexen(2)-yl)-harnstoff,
F. 171 bis 173° C (aus Methanol), denN-[4-(0-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert-butyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 143 bis 145° C (aus Methanol), denN-[4-(/}-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 151 bis 153° C (aus Methanol) und
den N -[4-(j3-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-
(2-cyclobutan)-cyclopentyl]-harnstoff,
F. 174° C (Methanol/Dimethylformamid/H2O) und
denN-t4-(]J-{2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-
(2-cyclopropan)-cyclopentyl]-harnstoff,
F. 188°C(Methanol/Dimethylformamid/H20);
aus dem N-[4-(/?-(3,5-Dimethyl-benzamido)-äthyl)-
benzolsulfonylj-methylurethan,
denN-[4-(0-{3,5-Dimethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopenlyl)-
harnstoff,
F. 207 bis 209° C (aus Methanol), denN-[4-(0-(3,5-Dimethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylJ-N'-p-terL-butylcyclopentyl)-
harnstoff,
F. 150 bis 152° C (aus Methanol) und
denN-[4-(0-(3,5-Dimethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-
hamstoff,
F. 183 bis 185° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(jJ-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan,
den N -f 4-(j9-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-
harnstoff,
F. 182 bis 183° C (aus Methanol), denN-[4-(j9-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 175 bis 177°C (aus Methanol) und
den N -[4-(/?-(2-Methoxy-benzamido)-äthy!)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-
harnstoff,
F. 164 bis 165°C (aus Methanol),
denN-[4-(0-{2-Methoxy-benzamido}-äthyl)-
benzobulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclobutan)-cyclopentyl]-harnstoff,
F. 175° C
(aus Methanol/Dimethyif ormamid/H2O) und
denN-[4-(/?-{2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-[spiro-v2-cyclopropan)-cyclopentyfj-harnstoff,
F. 165°C(aus MethanoyH2O),
aus dem N-[4-(j3-(2-Äthoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-methylurethan,
denN-[4-(ji-<2-Athoxy-benzamido)-äthyr)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-
harnstoff,
F. 139 bis 14!°C (aus Methanol);
ausN-[4-(jJ-{2-Äthoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
denN-[4-(/?-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 152 bis 153° C (aus Methanol) und
denN-[4-(/i-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 144 bis 146°C(aus Methanol).
Analog Beispiel 1 erhält man
ausN-[4-(j3-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
denN-[4-(ß-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-
harnstoff,
F. 180bisl81°C(aus Methanol).
Analog Beispiel 1 erhält man
auS'N-[4-(j3-(2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
denN-[4-(j3-(2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonyll-N'-p-methylcyclopentyl)-
hamstoff.
F. 147 bis 149°C(aus Methanol).
Analog Beispiel 1 erhält man
ausN-[4-(/?-(3-Trifluormethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
denN-[4-(jJ-(3-Trifluormethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 166 bis 168° C (aus Methanol).
Analog Beispiel 1 erhält man
ausN-[4-(j3-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-
methylurethan
denN-[4-(j3-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff, F. 169 bis 170° C (aus Methanol).
Analog Beispiel 1 erhält man
ausN-[4-(j?-<3-MeÜiOxythiophen-2-carbon-
amido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
denN-[4-(^-(3-Methoxythiophen-2-carbon-
amido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff,
F. 178 bis 179° C (aus Methanol);
aus4-(j3-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl-methylurethan denN-[4-(J3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(bicyclo[3,l,0]-
hexyl(6)-hamstoff,
F. 175 bis 177° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-brom-
benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
denN-[4-(ß-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlor-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 191 bis 1930C
(aus Methanol/Dimethylformamid),
denN-[4-(]3-(2-Methoxy-5-brom-benzaniido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclobutylharnstoff,
F. 174 bis 176° C (aus Methanol)
denN-[4-(/?-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-harnstoff,
F. 144 bis 146° C (aus Methanol), denN-[4-(j3-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff,
F. 144 bis 145°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(j3-3-Chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonylj-methylurethan
denN-[4-(]3-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsu!fonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-
harnstoff,
F. 192 bis 193° C (aus Methanol), denN-[4-(0-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(
1 -methylcyclopentyl)-harnstoff,
F. 191 bis 193°C(aus Methanol), den N -[4-(jJ-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butyl-
cyclopentyl)-harnstoff,
F. 174 bis 175° C (aus Methanol) und
denN-[4-(j3-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff,
F. 164 bis 166°C (aus Methanol); denN-[4-(j3-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclobutan)-
cyclopentyl]-harnstoff,
F. 1920C
(aus Methanol/Dimethylformamid/H2O) und
denN-[4-(j9-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclopropan)-
cyclopentyl]-harnstoff,
F. 1870C
(ausMethanol/Dimethylformamid/H2O).
Analog zu Beispiel I wurden hergestellt:
der N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopropylharnstoff,
F. 165°C(aus Methanol/Wasser)und der N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-cyclopropylharnstoff,
F. 188° C
(ausMethanol/Dimethylformamid/Wasser);
F. 188° C
(ausMethanol/Dimethylformamid/Wasser);
ausN-[4-(0-(2-Methoxy-3,5-dich!orbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyl-
urethan
denN-[4-(|S-(2-Methoxy-3,5-dichlor-
benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-penhydroindan(2)-yl)-
harnstoff,
F. 177 bis 179°C(aus Methanol).
Analog zu Beispiel 1 wurden hergestellt:
derN-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyO-benzolsulfonylJ-N'-cyclopropylharnstoff
vom F. 1650C
(M ethanol/Wasser) und
derN-[4-(j9-(2-Methoxy-5-methylbenzamido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopropylharnstoffvomF. 188°C
(ausMethanol/Dimethylformamid/Wasser).
(M ethanol/Wasser) und
derN-[4-(j9-(2-Methoxy-5-methylbenzamido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopropylharnstoffvomF. 188°C
(ausMethanol/Dimethylformamid/Wasser).
N-[4-(/3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-norcaran-7-yl-hamstoff
g 4-(jS-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
werden in 7 ml 2 η-Natronlauge und ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise
unter Rühren mit 2,4 g Narcaran-7-yl-isocyanat (K.p.13:
86° C, hergestellt aus dem Norcaran-7-carbonsäurechlorid
über das Azid) versetzt Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert
vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-norcaran-7-yl-hamstoff
schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 1580C
In analoger Weise erhält man
35
denN-[4-0?-{2-methoxy-5-chlorbenzamido)-äthylJ-benzolsulfonylj-N'-ibicyclo-fö.l.O]-
nonyl(9)-harnstoff vom F. 110° C
(aus Methanol/Dimethylformamid/Wasser) und
55 aus dem 4-(/}-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid(F.
171 bis 172° C) denN-[4-(j3-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-ylharnstoff
vom F. 197 bis 199°C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-(/?-(3,5-Dimethylthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(F. 176bisl77°C)
denN-[4-(0-(3,5-Dimethylthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-cycloheplen(2)-yl-harnstoffvom
F. 184 bis 185° C (aus Methanol);
aus dem 4-(j3-(3-Chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzo!sulfonamid
(F. 190bisl91°C)
denN-[4-(ß-(3-Chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-Benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yl-
hamstoff vom F. 190 bis 1910C
(aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-(jS-(2-Methoxymethoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(F. 169 bis 1700C)
den N -[4-(/?-(2-Methoxymethoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-yl-
harnstoff vom F. 163 bis 164° C
(aus Methanol);
aus dem 4-(/?-(2-Methoxy-5-fluorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid(F.
167 bis 169° C) denN-[4-(/J-{2-Methoxy-5-fluorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-ylharnstoff
vom F. 157 bis 159° C
(aus Methanol);
aus dem 4-(j3-(2-Ätnoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid(F.
147 bis 148° C) denN-[4-(/?-{2-Äthoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)-ylharnstof
f vom F. 164 bis 166° C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-(^-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(F. 197"C) denN-[4-(J?-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-norcaran(7)-yl-
harnstoffvomF.183°C
(aus Methanol/Wasser);
aus dem 4-(0-(4-CWorbenzainido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(F. 225°C) den N^4-{^-(4-Chlorbenzatnido)-äthyl)-benzolsuIfonyrj-hr-norcaraniFj-yl-harnstoff
vom F. 137° C (aus Methanol/Wasser).
.709609/72
Claims (2)
- Patentansprüche:
Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen For-sicher bedeutet R1
4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl2,6-Endomethylen-cydoheptyl,4,4-Dimethyl-22-cydohexenyl,d2-Cyclopentenyl,42-Cycloheptenyl, /l^Cyclooctenyl,Norcaran-7-yl,Bicyclo[5,l,0]octyl-(8)Bicyclo[6,l,0]nonyl-(9)2,5-Endo-cyclobutylen-(l,2)-cyclohexylMethyl-cyclopentyl,S^-Dimethyl-cyclopentyl-,S-Äthyl-cyclopentyl,ß-tert-Butyl-cyclopentyl,2-Chlor-cyclopentyl,42-Cyclopentenyl-methyl,Spiro-(2-cyclopropan-pentyl)Spiro-(2-cyclobutan-pentyl)Spiro-^-cyclopentan-pentyl)Cyclopropyl, Cyclobutyl,S-Methyl-d^cyclohexenyl,Bicyclo[3,l,0]hexylX (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können: Z Wasserstoff; Halogen; niedermolekulares Alkyl; Alkoxy; Alkenoxy; Alkoxy-alkoxy; Phenalkoxy; niedermolekulares Acyl; Benzoyl; Trifluormethyl; Hydroxy; Z' —CN; —NO2; Wasserstoff; Halogen; niedermolekulares Alkyl; Alkoxy; Alkoxyalkoxy oder Hydroxy; (b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, wobei die unter (a) genannte Bedeutung von X bevorzugt ist, Y eine der Gruppierungen-CH2-CH2-. -CH(CHj)-CH2- -CH2-CH(CH3)-. - 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) mit der GruppeX-CO-NH-Y-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide, -harnstoffe, -semicarbezide oder -semicarbazone mit R'-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,b) Benzolsulfonamide der allgemeinen FormelX —CO —N-Y-SO2-NH2oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester, -parabansäuren oder -Halogenameisensäureamidine hydrolysiert,d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,e) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,f) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert,g) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeiner FormelH2N-YSO2-NH- CO—NH-R1durch Acylierung den Rest X—CO-, gegebe nenfalls stufenweise, einführt, h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalo genide mit R'-substituierten Harnstoffen ode deren Alkalisalzen umsetzt,i) entsprechend substituierte Benzolsulfinsäurehalogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln auch entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren oder deren Alkalisalze, mit Hydroxyharnstoffen, deren NH2-Gruppe durch R1 substituiert ist, umsetzt,
k) in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen bzw. -thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome austauscht,1) Verbindungen der allgemeinen Formel
Priority Applications (3)
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| DE19681793072 DE1793072C3 (de) | 1968-07-30 | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1793072A1 DE1793072A1 (de) | 1971-07-15 |
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