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Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz
zu Patent ...... (Patentanmeldung P 16 68 001.6) Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe
der Formel
* die als Substanz in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen
und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
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In der Formel bedeuten: R1 4, 7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl
2,6-Endomethylen-cycloheptyl, 4,4-Dimethyl-#2-cyclohexenyl, * oder
| 2-Cyclopentenyl A2-Cycloheptenyl, 42-Cyciooctenyl, |
| Norcaran-7-yl, |
| Bicyclo 1, 07 octyl-(8) ¼ |
| Bicyclo 1, 07 nonyl-(9) |
| Bicyclo 2, 07 octyl-(7) |
| 2 ,5-Endo-cyclobutylen-(1 ,2)-cyclohexyl y) |
Methyl-cyclopentyl, 3,3-Dimethyl-cyclopentyl-, 3-Äthyl-cyclopentyl, 3-tert.-Butyl-cyclopentyl,
2-Chlor-cyclopentyl, #2-Cyclopentenyl-methyl,
| Bicyclo /2,1,17 pentyl-(2) |
| Spiro-(2-cyclopropan-pentyl) |
| SViro-(2-cyclobuean-pentyl) d0 |
| Spiroc(2-cyclopeta-pentyl) 0$7 |
| Cyclopropyl, Cyclobutyl, |
| 5-Methy- 2-cyclohexenyl, |
| Bicyclo /3,1,07 hexyl |
X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden
Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können,
Z Wasserstoff Halogen; niedermolekulares Alkyl1 Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy,
Phenalkoxy; niedermolekulares Acyl; Benzoyl; Trifluormethyl ; Hydroxyl Z' -CN; -NO2;
Wasserstoff; Halogen; niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Hydroxy,
(b) einen Thiophenrest der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares
Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halogen substituiert sein
kann, wobei die unter (a) genannte Bedeutung von X bevorzugt ist, Y eine der Gruppierung
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niedermolekulares Alkyl
stets für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette Niedermolekulares
Acyl" bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) ait bis zu 4 C-Atomen, Torzugsweise
einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.
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Als Glied X in der obigen Formel infragekommende Ringsysteme sind
beispielsweise folgende:
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) nit der Gruppe X - CO - NH
- Y -substituierte Benzolsulfonlisocyanate, -carbaminsäur@@ster, -thioicarbaminsäureester,
-carbaminsäurehalogenide, -harnstoff@, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R1-substituierten
Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide
teer Formel
oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern1 Thiolcarbaminsäureestern,
Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, c) entsprechend substituierte
Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffätherZ-isoharnstoffester,-parabansäuren
oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten
Benzolsulfonyl-thiohanstoffen das Schwefelaton durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert, f) entsprechende
Benzolsulfinyl bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert, g) in Benzolsulfonylharnstoffe
der Formel
durch Acylierung den Rest X - CO., gegebenenfalls stufenweise einführt, h) entsprechend
substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R-substituierten Harnstoffen oder deren
Alkalisalzen umsetzt, i) entsprechend substituierte Benzolsulfinsäurehalogenide
oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln auch entsprechend substituierte
Benzolsulfinsauren oder deren Alkalisalze, mit Hydroxyharnstoffen, deren NH2-Gruppe
durch R1 substituiert ist, umsetzt, k) in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen
bzw. -thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom
bzw. Sauerstoffatome austauscht,
lp Verbindungen der Formel
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
wobei U jeweils eine der Gruppen .0- niedermolekulares Alkyls -S- niedermolekulares
Alkyl oder Halogen (vorzugsweise) bedeutet, verseift oder m) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe,'
die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert und die Reaktionsprodukte
gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkAlischen Mitteln behandelt.
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Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbesondere des Gliedes
X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die
Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen
ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig
machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann
unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen
einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
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Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzung produkte
von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam,
ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
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Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw-thiolcArbaminsäureester
können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest
tutweisen Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die
entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
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Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
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Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe
können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmdeküls unsubstituiert
oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substiuenten bei
der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen
variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Denzolsulfonylharnstoffen
kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die gegebenenfalls noch an einem
der Stickstoffatome einen weiteren Substituenten, z.B. Methyl, tragen, verwenden.
Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe
mit Aninen der Formel R1NH behandeln und die erhaltenen Salze auf 2 erhöhte Temperaturen,
insbesondere solche oberhalb 100°C, erhitzen.
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1 Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R-NH-CO-NH@
oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch eine oder insbesondere
zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit X-Co-NH-Y- substituierten Benzolsulfonamiden
umzusetzen Als solche Ausgangsstoffe eignen sich beispielsweise am N-Stickstoffatom
mit R'-substituierte N'-acetyl oder N'-nitroharnstoffe, N',N'-diphenylharnstoffe,
wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder über ein Brückenglied
wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können, N'-methyl-N'-phenyl-
oder N',N'-dicyclohexyl-harnstoffe sowie entsprechende Carbamoyl-imidazole oder
-triazole, endlich auch Harnstoff. der Formel R 1-NH-CO-NH-R1.
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Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren,
-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder - halogenameisensäureamidine
erfolgt zweckmänsig in aikalischeu Mediurn, Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester
Können auch in einem sauron Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
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Die Umsetzung der Benzolsulfohalogenide mit Rl-substituierten Harnstoffen
erfolgt zweckmäßig unter Verwendung von stark basischen Konkensationsmitteln, wie
Alkalimetallen, Alkaliamiden oder vorzugsweise hydriden in indifferenten Lösungsmitteln.
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Die Umsetzung der Sulfinsäuren oder Sulfinsäurechloride mit Hydroxyharnstoffen
kann zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln erfolgen, wählt man die Sulfinsäuren
oder deren Alkalisalze als Ausgangssubstanzen, so sind saure Kondensationsmittel,
wie beispielsweise Thionylchlorid, Polyphosphorsäuren, wasserfreie Phosphorsäure
oder Schwefelsäure erforderlich.
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Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend
substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in bekannter Weise zum Beispiel
mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von
Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriuperoxyd oder salpetriger Säure ausgoftihrt
werden.
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Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung
mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chloraisisensäureamidine
bzw-carbodiiide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von
Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
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Entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die im Holekül
eine ungesättigte Bindung enthalten, z.B.
können durch Hydrierung, z.B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten
Hydrierungskatalysators in die erfindungsge:aässen Benzolßulfonylharnstoffe überführt
werden.
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Die Acylierung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen kann entweder
in eines Schritt, z.B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Säurehalogenide
erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für
die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acy'ierung sei
die
Umsetzung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen mit 2-Methoxybenzoylchlorid und
die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe
genannt.
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Die Oxydation entsprechender Benzolsulfinyl- oder sulfenylharnstoffe
lässt sich besonders vorteilhaft mit Permanganat durchführen.
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Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen
oder -thioharnstoffen durch Sauerstoffatome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln
wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder andere Peroxydverbindungen ausgeführt
werden.
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Anstelle der Thioanidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe können auch
entsprechende Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-isothioharnstoffäther, -isoharnstoffäther
bzw. -ester1 -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine durch Behandlung mit
Oxydationsmitteln in saurem oder alka;ischem Milieu unter gleichzeitiger hydrolytischer
Freisetzung der Sulfonyltharnstoffgruppierung zu Amidoalkylbenzol sulfonylharnstoffen
entschwefelt werden.
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Gleichermaßen können anstelle der Thioamidoalkyl-benzolsulfonyl thioharnstoffe
Verbindungen der Formel
in der U die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem
oder alkalischem Medium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse in Amidoalkylbenzolsulfonylharnstoffe
umgewandelt werden.
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Die Ausführungsformen des Verfahren semäss der Erfindung können im
allgemeinen hinsichtlich der ReaktionsbedinQungen weitgehend variiert und den Jeweiligen
Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit
oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur
durchgeführt werden.
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate
konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie, z.B. in Form des Natriumsalzes,
in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert
nach der bekannten Methode von'Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über
eine längere Zeitdauer ermittelte.
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So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mgkg N-[4-(ß-#2-Hethoxy-5wnethyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4,
7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung
von 24 % bewirkt. Gleichermaßen bewirken 10 mg N-/W-(ß-<2-lIethoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolSulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff
nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 23 %, während der bekannte N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels
mehr hervorruft.
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Ferner wurde ermittelt, daß 10 mg N-[4-(ß-#2-Methoxy-benzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff
nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 40 % bewirken.
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Die Verfahrensprodukto besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende
Wirksamkeit bei einer ausserordentlich guten Verträglichkeit.
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Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur
Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit
zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer
Salze bzw. in Gegenwartvon Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert
werden. Zur Salzbildung könne beispielsweiso alkalische Mittel wie Alkali- oder
Erdalkalihydroxyde, @-carbonate oder-bicarbonate herangezogen werden.
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Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht,
die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum,
Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
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Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff
enthält, z,B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze,
ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine
solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und
dem gewiinschten Effekt angepasst ist.
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Zweckmässig beträgt die Dosierung Je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg,
vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oer darunter liegende
Dosierungseinheiten verwendet werden1 die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen
bzw. zu vervielfachen sind.
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Beispiel 1 N-[4-(ß-# 2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -äthyl )-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydro-indanyl-2)-harnstoff
8,5 g N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(Schmelzpunkt 189 - 191°C) werden in 100 ml Xylol suspendiert und nach Zugabe von
3,3 g 2-Amino-4, 7-endomethylen-perhydro-indan in 50 ml Xylol gelöst, etwa 2 Stunden
auf 130°C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Elethanol abdestilliert.
Man dest. das Xylol in Vakuum ab, dabei fällt der gebildete N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#
-äthyl)-benzolsulfony-Nt, 7-endomethylen-perhydro-indanyl-2-harnstoff in kristalliner
Form aus. Er wird aus Methanol umkristalli siert, Schmelzpunkt 177 - 17900.
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In analoger Weise erhält man
aus dem N-[4-(ß- # 3-Trifluormethylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl7-methylurethan
(F. 1780 - 1800 C) den N-[4-(ß-#3-Trifluormethylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,
7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-hatnstoff vom F 1750 177° C (aus Methanol); aus
dem N-[4-(ß-#3-(Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylmethan (F. 1730 - 1750
C) den N-/T-(ß- ( 3-Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4, 7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff
vom F. 1910 - 192° C (aus Methanol); den N-[4-(ß-#3-Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff
vom F 186° - 187° C (aus-Methanol); den N-[4-(ß-#3-Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff
vom F 1950 - 1960 C (aus Methanol); den N-[4-(ß-#3-Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4
4-dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F 1880 a 1900 C (aus Methanol); den N-[4-(ß-#
3-Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F 170°
- 172° C (aus Methanol) und den N-/4-(ß- #3-Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo
octen-(2)-yl-harnstoff vom F 1790 - 1810 C (aus Methanol); aus dem N-[4-(ß-#3-Methoxythiophen-2-carbonamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F 2260 - 2280 C) den N-[4-(ß-#3-Methoxythiophen-2-carbonamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff
vom F 1990 - 2000 C (aus Methanol/Dimethylformamid);
den N-[4-(ß-#3-Methoxythiophen-2-carbonamido#-äthyl)
benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-2-yl-harnstoff vom F 204-205° (aus Methanol); aus
dem N-[4(ß-#3-Äthoxythiophen-2-carbonamido# -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan#F.163-165°)
den N-[4-(ß-#3-Äthoxythiophen-2-carbonamido#-äthyl)-benzolsulfonyv-N'-(4, 4-dimethylcyclohexen-2-yl)-harnstoff
vom F 140-142° (aus Methanol); aus dem N-[4-(ß-#2Methoxy-benzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F.174-176°) den N-[4-(ß-#2-Methoxybenzamido# -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)
harnstoff vom F.187-1890 (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-S-(ß-<2-Methoxybenzamido)-äthyl)
~benzolsulfonyS~N' (2,6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom F 170-1720(aus Methanol),
den N-[4-(ß-#2-Methoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-2-yl-harnstoff
vom Schmp. 170-1720(aus Methanol), den N-[4- (ß-#2-Methoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-(4,4-dimethylcyclohexen-2-yl)-harnstoff vom F.178-1790(aus Methanol), den N-[4-(ß-#2-Methoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F 174-1760(aus Methanol) und, den N-[4-(ß-#2-Methoxy-benzamido#äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten-(2)-yl-harnstoff
vom F 168-1700 (aus Methanol); aus dem N-[4-(ß-#2-Äthoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]methylurethan
(F 172-174°) den N-[4-(ß-#2-Äthoxybenzamido#äthyl0-benzolsulfony-N'-(4, 4-dimethylcyclohexeng2pyl)-harnstoff
vom F. F.141-1420(aus Methanol) und den N-[4-(ß-#2-Äthoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff
vom F. 162.1640 (aus Methanol) aus dem nu N-[4-(ß-#3-Methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 200-202°) den N-[4-(ß-#3-Methylbenzamido#-äthyl0-benzolsulfonyl]-N'-harnstoff
vom F. 175-177° (aus Methanol); * (4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)
aus
dem N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido# äthal)-benzolsulfonyl] methylurethan (F.
189-191°) den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido# -äthyl )-benzoisuifony-N' (2,6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff
vom F.1 40-1420 (aus Methanol); den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff
vom F. 188-1890(aus Methanol); den N-[4-(ß-#2-Methoxyl-5-chlorbenzamido# äthyl)-benzolsulfonyN'
(4,4-dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F. 170-172°(aus Methanol) den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff
vom F. 142-144° (aus Methanol)und den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten-(2)-yl-harnstoff
vom F. 171-172° (aus Methanol); aus dem N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 175-177°) den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido# -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl
harnstoff vom F. 204-206°(aus Methanol/Dimethylformamid), den (ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-2,6-endomethylencycloheptyl)-harnstoff
vom F. 189-1910 (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten
-(2)-yl-harnstoff vom F.201-203° (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#
-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen-(2)yl)-harnstoff vom F.152-154
° (aus Methanol), den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)yl-harnstoff
vom F.177-178° (aus Methanol) und den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloocten-(2)-yl-harnstoff
vom F.
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78-180° (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(ß-# 2-Methoxy-5-brombenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyluretan
(F. 197-199° den N-[4-(ß#2-Methoxy-5-brombenzamido# -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylenperhydroindan-2-yl)
-harnstoff vom F. 178-180° (aus Methanol), den N-[4-(ß#2-Methoxy-5-brombenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylencyloheptyl)-harnstoff
vom F. 170-172° (aus Methanol),
den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-brombenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-cyclopenten-(2)yl-harnstoff vom F. 188-190° (aus Methanol), den N-[4- (ß-#2-Methoxy-5-brombenzamido#
äthyi)-benzolsulfonyJl -N'-4,4-dimethylcyclohexen-(2)yl)-harnstoff vom F. 118-12O0(aus
Methanol), den N-[4-(ß-# -2Methoxy-5-brombenzamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)yl-harnstoff
vom F.142-144° bus Mthanol) und den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-brombenzamido#-äthyl)-benzolsulfony-N'-cycloocten
(2)yl-harnstoff vom F. 175-176° (aus Methanol); aus dem N-[4-(ß-#2-Methoxyäthoxybenzamido#-äthyl)-benzaolsulfonyl]
-methylurethan (F. 123-125) den N-[4-(ß-#2-Methoxyäthoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen-(2)yl)-harnstoff
vom F. 153-155° (aus Methanol) und den N-[4-(ß-#2-Methoxyäthoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten
(2)yl-harnstoff vom F. 166-1680(aus Methanol); aus dem N-[4- (ß-#2-Äthoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]
methylurethan (F. 203-205° den N-[4-(ß-#2-Äthoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencycloheptyl)-harnstoff
vom F. 172-174° (aus Methanol); aus dem N-[4-(ß (ß-#3-5-Dimethylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]
-methylurethan (F. 223-225°) den N-[4-(ß-#3-5-Dimethylbenzamido# -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylenperhydroindan-2-yl)
harnstoff vom F.190-1920(aus Methanol) und den N-[4-(ß-#3.5-Dimethylbenzamdio#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten.
(2)yl-harnstoff vom F. 196-198° (aus Methanol); aus dem N-[4-(ß-#2-Äthoxy-5-fluorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]
-methylurethan (F. 195-196°) den N-[4-(ß-#2-Äthoxy-5-fluorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-
(4, 4-dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F. 140-141@ (aus Methanol); aus dem
N-[4-(ß-#3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(F. 186-188°) den N-[4-(ß-#3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten
(2)yl-harnstoff. vom F. 164-166° (aus Methanol);
Analog zu Beispiel
1 wurden hergestellt: der N[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-cyclopropylharnstoff ,yom Schmp 1650 (Methanol/Wasser) und der N [4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopropylharnstoff
vom Schmp 1880 (aus Methanol/Dimethylformamid/Wasser).
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Beispiel 2 N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-norcaran-7-yl-harnstoff
5 g 4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido# -äthyl)-benzolsulfonamid werden in 7 m1 2n
Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 - 5°C tropfenweise unter Rühren mit
2,4 g Narcaran-7-ylisocyanat (Sdp13 860C, hergestellt aus dem Norcaran-7-carbonsäurechlorid
über das Azid) versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und
Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure
an.
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Der ausfallende N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-norcaran-7-yl-harnstoff
schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 15800.
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In analoger Weise erhält man: aus dem 4-(ß 3. 4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(F.
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171-172 0) den N-[4-(ß-#3.4-Dichlorbenzamido#-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-cyclohepten(2)yl-harnstoff
vom F. 197 - 1990 (aus Methanol/Dimethylformamid) aus dem 4-(ß-#3,5-Dimethylthiophen-2-carbonamido#-äthyl)-benzolsulfonamid
(F. 176-177°) den N-[4-(ß-#3.5-Dimethylthiophen-2-carbonamido#-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten
2 yl-harnstoff vom F. 184-185° (aus Methanol); aus dem 4- (-(3-Chlorthiophen-2-carbonamido)
hthyl)-benzolsulfon amid (F. 190-191°) den N-[4-(ß-#3-Chlorthiophen-2-carbonamido#
-äthyl)-Benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten 2 yl-harnstoff vom F. 190 -191 0(aus Methanol/Dimethylformamid);
aus
dem 4- (ß-#2-Methoxymethoxybenzamido#-äthyl)-benzolsulfonamid (F. 169 - 1700) den
N-[4-(ß-#2-Methoxymethoxybenzamido# -äthyl)-benzolsulfony-N'-cyclohepten (2) yl-harnstoff
vom F.
-
163 - 1640 (aus Methanol); aus dem 4-(B-#2-Methoxy-5-fluorbenzamido#
-äthyl )-benzolsulfonamid (F. 167 - 1690) den N-[4-(ß-#2-Methoxy-5-fluorbenzamido#
-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2) yl-harnstoff vom F.
-
157 - 159° (aus Methanol); aus dem 4-(ß-#2-Äthoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonamid
(F. 147 - 148°) den N-[4-(ß-#2-Äthoxy-5-methylbenzamido# -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten(2)yl-harnstoff
vom F.
-
164 - 166 ° (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schinpkt 197°) der N[4-(ß-#2-Methoxy-5-methylbenzamido#-Äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-norcaran-7-yl-harnstoff
vom Schmpkt 183° (aus Methanol/Wasser); aus dem 4(ß-#4-Chlorbenzamido#- äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmpkt 2250) der N[4-(ß-#4-Chlorbenzamido#-äthyl)-benzolsulfonnyl]-N'-norcaran-7-yl-harnstoff
vom Schmpkt 137° (aus Methanol/Wasser).