CH637119A5 - Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der Formel I
X CO-NH-Y -f V S02NH-C0-NH-R
Sie besitzen als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.
In der Formel I bedeuten
R'* Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder di--substituiert ist durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls im Phenylkern durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
X und X1 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, Y Alkylen mit 2-3 C-Atomen,
R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl mit jeweils insgesamt 5 bis 9 C-Atomen, Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclo-hexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicyclo-heptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl.
Das Brückenglied Y bedeutet vorzugsweise die -CH2--CH2-Gruppe. X und X1 können gleich oder verschieden sein. Verbindungen, in denen X und X1 Wasserstoff oder einer der beiden Substituenten Wasserstoff und der andere Halogen, vorzugsweise Chlor oder Methyl darstellt, und Verbindungen, worin einer der beiden Substituenten Chlor und der andere Methyl bedeutet, sind besonders bevorzugt. Falls R1 Alkyl bedeutet, so hat der Alkylrest vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
Die Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe sind in den Ansprüchen 3 bis 9 angegeben.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen hetero-cyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluss auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N-R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens nach Anspruch 3 infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl-oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bisbenzolsulfonylharnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten z B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit R-substituierten Aminen behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temeraturen, insbesondere solche oberhalb 100°C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R-substituierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R-substituierten Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind und diese mit der Gruppe der Formel
V1
v X CO-NH-Y-
in 4-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise infrage N-Cyclohexylharnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl, N-Nitro, N'-Cyclohexyl, N,N'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, N',N'-Dicy-clohexylharnstoffe sowie Cyclohexyl-carbamoylimidazole, -pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten Verbindungen, die anstelle des Cyclohexyls einen anderen im Bereich der Definition für R liegenden Substituenten tragen.
Die Spaltung der als Ausgangsstoffe genannten Benzol-sulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoff-äther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmässig durch alkalische Hydrolyse. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg gespalten werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharn-stoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise, zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie z.B. Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden.
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Die Thioharnstoffe können z.B. auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlo-rid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Massnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Die Oxydation von Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenyl-harnstoffen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, vorzugsweise mit Oxydationsmitteln wie Permanganat oder Wasserstoffperoxyd.
Die Einführung des Acylrestes in Benzolsulfonylharnstoffe gemäss dem Verfahren nach Anspruch 8 erfolgt mit Hilfe eines reaktiven funktionellen Derivates einer Säure der Formel
1
cooh
IX..
Als Derivate kommen beispielsweise Halogenide oder gemischte Anhydride in Betracht.
Als Sulfonyl- bzw. Sulfinylhalogenide welche gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 eingesetzt werden können, eignen sich insbesondere die Chloride. Als saures Kondensationsmittel kann man beispielsweise Thionylchlorid oder Polyphosphorsäure einsetzen.
Die Ausführungsformen der Verfahren gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
5 Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharn-stoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig sello ten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mit alkalischen Mitteln nach allgemein bekannten Verfahren in 15 physiologisch unbedenkliche Salze überführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Basen, Carbonaten oder Aminen. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie dienen daher 20 vorzugsweise zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kanin-25 chen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen, mit einem Autoanalyzer oder der Hexokinasemethode über eine längere Zeitdauer ermittelt.
In den nachfolgenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung beobachteten Blutzuckersenkungen in % nach oraler Verabreichung von einigen erfindungsgemässen Verbindungen zusammengestellt:
TABELLE
Verbindung
1
Blutzuckersenkung in % nach 3 6 24 Stunden
48/72
1.
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyI)-benzol-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
40
48
52
54
0
2.
N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyl-oxynicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-methyl-harnstoff
44
55
45
0
3.
N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyl-oxy-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-propyl-harnstoff
42
37
33
39
0
4.
N-|4-[2-<2-(4-Methoxyphenoxy)-nicotinamido>-äthyl]--benzolsulfonoyl}-N'-(4'methylcyclohexyl)-harnstoff
32
30
39
21
13/0
5.
N-{4-[2-<2-(4-Methyl-phenoxy)-nicotinamido>-äthyl]--benzolsulfonyl}-N'-butyl-harnstoff
17
24
36
8
0
6.
N-[4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfo-nyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
19
14
26
40
0
7.
N-[4-{2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfo-nyl] -N'-cyclohexyl-harnstof f
57
61
60
55
23/0
8.
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
16
22
24
22
0
9.
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-harnstoff
19
19
24
12
0
10.
N-{4-[2-<5-Chlor-2-(4-methyl-cyclohexyloxy)-nicotin-amido>-äthyl)-benzolsulfonyl}-N'-butyl-harnstoff
5
10
22
21
10/0
11.
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido>--äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff
13
38
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25
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Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acyl-rest einen 2-Methoxy- oder 2-Äthoxy-nicotinsäurerest haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DE-OS 2 419 198), doch zeigten diese Verbindungen keine so starke oder langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemässen Verbindungen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können alkalische Mittel, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette, eine Kapsel oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemässen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-bi-guanid oder das Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemässen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsge-gegenstandes darstellen.
Beispiel 1
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfo-nyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
6,1 g 4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonamid (Schmp. 168-169°C, hergestellt aus 4-(2-Amino-äthyl)-benzolsulfonamid und 2-Butoxy-5-chlor-nicotinsäure-chlorid) werden in 70 ml Aceton und 7,5 ml 2 n Natronlauge gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0°C tropft man 1,9 g Cyclohexylisocyanat in 5 ml Aceton zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Danach verdünnt man mit Wasser auf das doppelte Volumen, filtriert und säuert die Lösung mit verdünnter Essigsäure an. Der Niederschlag wird aus verdünnter Ammoniak-Lösung mit verdünnter Essigsäure umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N-[4-(2-<2--Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cy-clohexyl-harnstoff schmilzt bei 154-155°C.
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfo-nyl]-N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 185-186°C (aus Methanol)
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzolsul-fonyl]-N'-benzyl-harnstoff vom Schmp. 156-159°C (aus Methanol)
N-[4-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl>-benzolsulfonyl]-
-N'-propyl-harnstoff vom Schmp. 126-128°C (aus Essigsäureäthylester) N-[4-<2-(2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl]-benzolsul-
f onyl] -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 161-163°C (aus Essigsäureäthylester)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-<5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfon-
amid (Schmp. 170-171°C) den N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 181-183°C (aus Äthanol)
N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-propyl-harnstoff vom Schmp. 150-151°C (aus Methanol-Dioxan) N-[4-(2-<5-ChIor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-äthyl-harnstoff vom Schmp. 112-114°C (aus Äthanol)
N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 155-156°C (aus Methanol-Dioxan) N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 141-143°C (aus Äthanol)
N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-(4-äthyicyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 134-136°C (aus Äthanol)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-<2-Propoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 168-169°C) den N-[4-(2-<2-Propoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 151-152°C (aus Methanol) N-[4-(2-<2-Propoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-methyl-hamstoff vom Schmp. 200-201°C (aus Me-thanol-Dimethylformamid)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-<5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfon-
amid (Schmp. 206-207°C) den N-[4-2-<5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsul-fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 156-157°C (aus Methanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsul-fonylJ-N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 190-191°C (aus Methanol-Dimethylformamid)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-<2-Butoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonamid vom
Schmp. 151-152°C den N-[4-(2-<2-Butoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'--methyl-harnstoff vom Schmp. 191-192°C (aus Methanol) In analoger Weise erhält man aus 4-(2-<5-Chlor-2-octyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfon-
amid vom Schmp. 124-125°C den N-[4-(2-<5-Chlor-2-octyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 151-152°C (aus Äthanol)
N-[4-(2-<-Butoxy-5-chIor-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfo-nyl] -N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmp. 130-132°C (aus verd. Methanol) N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyI)-benzol-sul-fonyl]-N'-(bicyclo[2,2,l]hept-2-yl)-harnstoff vom Schmp. 177-179°C (aus verd. Isopropanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 152-153°C (aus Äthanol)
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aus der 2-(4-Chlor-phenoxy)-nicotinsäure vom Schmp. 159-160°C
über das 4-[4-(2-<4-Chlor-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-
-benzolsulfonamid vom Schmp. 192-194°C den N-{4-[2-(2-<4-Chlor-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-benzol-sulfonyl} -N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 175-177°C aus verd. Ähanol N-{4-[2-(2-<4-ChIor-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-benzol-sulf ony I} -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 120-122°C (aus verd. Äthanol) N-{4-[2-(2-<4-Chlor-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-benzol-sulfonyl}-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 175-177°C (aus Isopropanol)
aus der 2-(4-Methyl-phenoxy)-nicotinsäure vom Schmp. 146-148°C
über das 4-[2-(2-<4-Methyl-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-
-benzolsulfonamid vom Schmp. 163-165°C den N-{4-[2-(2-<4-Methyl-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-benzol-sulfonyl} -N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 167-169°C (aus verd. Äthanol) N-{4-[2-(2-<4-Methyl-phenoxy>-nicotinamido)-äthyI]-benzol--sulfonyl}-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 162-164°C (aus verd. Äthanol) N-{4-[2-(2-<4-Methyl-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-ben-zolsulfonyl} -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 152-154°C (aus Methanol)
aus der 2-(4-Methoxy-phenoxy)-nicotinsäure vom Schmp. 179-180°C
über das 4-[2-(2-<4-Methoxy-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-
-benzolsulfonamid vom Schmp. 135-137°C den N-{4-[2-(2-<4-Methoxy-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-ben-zolsuIfonyl}-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 167-169°C (aus verd. Äthanol) N-{4-[2-(2-<4-Methoxy-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-ben-zolsulfonyl}-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 130-132°C (aus verd. Äthanol) N-{4-[2-(2-<4-Methoxy-phenoxy>-nicotinamido)-äthyl]-ben-zolsulfonyl}-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 162-164°C (aus Isopropanol)
aus der 2-Phenoxy-nicotinsäure (Schmp. 182-184°C)
über das 4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfon-
amid vom Schmp. 159-161°C den N-[4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-benzyl-harnstoff vom Schmp. 177-179°C (aus verd. Äthanol)
N-[4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 158°C (aus verd. Äthanol) N-[4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 155-156°C (aus verd. Äthanol)
aus der 5-Chlor-2-isobutoxy-nicotinsäure vom Schmp. 121-123°C
über das 4-(2-<5-Chlor-2-isobutoxy-nicotinamido>-äthyl)-ben-
zolsulfonamid vom Schmp. 193-195°C den N-[4-(2-<5-Chlor-2-isobutoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 174-176°C (aus Methanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-isobutoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 172-174°C (aus Methanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-isobutoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] -N'-äthyl-harnstof f vom Schmp. 172-174°C (aus Methanol)
aus der 5-Chlor-2-cyclopentyloxy-nicotinsäure vom Schmp. 102-104°C
über das 4-(2-<5-Chlor-2-cyclopentyloxy-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonamid vom Schmp. 219-221°C den
N-[4-(2-<5-Chlor-2-cyclopentyloxy-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 179-181°C (aus verd. Äthanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-cyclopentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-ben-5 zolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 173-175°C (aus verd. Äthanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-cyclopentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolsulfonyl J -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 168-170°C (aus verd. Äthanol)
io aus der 5-Chlor-2-cyclohexylmethoxy-nicotinsäure vom Schmp. 150-151°C über das 4-(2-<5-Chlor-2-cyclohexyImethoxy-nicotinamido>-
äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 170-172°C den N-[4-(2-<5-Chlor-2-cyclohexylmethoxy-nicotinamido>-äthyl)-15 -benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 168-170°C (aus Methanol)
aus der 5-Chlor-2-(4-methyl-cyclohexyloxy)-nicotinsäure vom Schmp. 93-95°
über der 4-[2-(5-Chlor-2-<4-methyl-cyclohexyloxy>-nicotin-20 amido)-äthyl]-benzolsulfonamid vom Schmp. 223-225°C den
N-{4-[2-(5-Chlor-2-<4-methyl-cyclohexyloxy>-nicotinamido)--äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 125-127°C (aus Methanol) 25 N-{4-[2-(5-Chlor-2-<4-methyl-cyclohexyloxy>-nicotinamido)--äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 164-165° (aus verd. Methanol) N-[4-(2-<5-ChIor-2-cyclohexylmethoxy-nicotinamido>-äthyl)--benzoylsulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff 30 vom Schmp. 167-169°C (aus verdünntem Methanol) aus der 2-Butoxy-6-methyl-nicotinsäure (Schmp. 52-54°C, hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-nicotinsäure und Na-triumbutylat)
über das 4-(2-<2-Butoxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-ben-35 zolsulfonamid vom Schmp. 165-166°C den
N-[4-(2-<2-Butoxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 118-121°C aus verd. Methanol)
aus der 2-Butoxy-6-methyl-nicotinsäure durch Chlorierung 40 die 2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinsäure vom Schmp. 95-97 %C und aus dieser über das 4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-benzoI-
sulfonamid vom Schmp. 183-184°C den N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-45 -benzolsuIfonyl]-N'-cycIohexyl-harnstoff vom Schmp. 136-138°C (aus verd. Methanol) N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 153-155°C (aus Essigester) 50 N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-äthyl-harnstoff vom Schmp. 155-157°C (aus verd. Methanol)
aus der 2-Cyclohexyloxy-6-methyl-nicotinsäure (Schmp. 96-98°C, hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-nicotinsäure und 55 Cyclohexanol-Natrium) über das
4-(2-<2-Cyclohexyloxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-ben-
zolsulfonamid vom Schmp. 170-172°C den N-[4-(2-<2-CycIohexyloxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyll-N'-äthyl-harnstoff vom Schmp. 156-60 158°C (aus verd. Methanol)
N-[4-(2-<2-Cyclohexyloxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl] -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 140-143°C (aus verd. Methanol)
aus der 2-Cyclohexyloxy-nicotinsäure (Schmp. 57-58°C) 65 durch Chlorierung die 5-Chlor-2-cyclohexyloxy-nicotin-säure vom Schmp. 65-67°C und aus dieser über das 4-(2-<5-ChIor-2-cyclohexyloxy-nicotinamido>-äthyI)-benzol-sulfonamid vom Schmp. 159-161°C den
7
637119
N-[4-(2-<5-Chlor-2-cyclohexyloxy-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 190-191°C (aus Äthanol) N-[4-(2-<5-ChIor-2-cycIohexyloxy-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolsulfonyl]-N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 186-188°C (aus Methanol-Dioxan)
aus 2-Benzyloxy-nicotinsäure vom Schmp. 104-106°C
über das 4-(2-<2-Benzyloxy-nicotinamido>-äthyI)-benzolsul-fonamid vom Schmp. 167-168°Cden
N-[4-(2-<2-Benzyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyI]--N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 160-162°C (aus Äthanol) N-[4-(2-<2-Benzyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 192-194°C (aus Äthanol) N-[4-(2-<2-BenzyIoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 154-156°C (aus Äthanol) N-[4-(2-<2-Benzyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'butylharnstoff vom Schmp. 145-147°C (aus Äthanol)
aus der 2-Isobutyloxy-6-methyl-nicotinsäure (Schmp. 84-86°, hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-nicotinsäure und Na-trium-isobutylat)
über das 4-(2-<2-IsobutyIoxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-
-benzolsulfonamid vom Schmp. 174-176°C den N-[4-(2-<2-Isobutyloxy-6-methyI-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolfulfonyl] -N'-äthyl-harnstoff vom Schmp. 172-174°C (aus verdünntem Methanol) N-[4-(2-<2-Isobutyloxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-ben-zoIsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 120-123°C (aus verdünntem Methanol) N-[4-(2-<2-Isobutyloxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 167-169°C (aus verdünntem Methanol) aus der 5-Chlor-2-isobutyloxy-6-methylnicotinsäure (Schmp. 114-116°C, hergestellt aus der 2-Isobutyloxy-6-methyl-ni-cotinsäure durch Chlorierung) über das 4-(2-<5-Chlor-2--isobutyloxy-6-methyl-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfon-amid vom Schmp. 191-193°C den N-[4-(2-<5-Chlor-2-isobutyloxy-6-methyl-nicotinamido>--äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-äthyl-harnstoff vom Schmp. 169-172°C (aus verdünntem Methanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-isobutyloxy-6-methyI-nicotinamido>--äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 170-173°C (aus verdünntem Methanol) aus der 5-Chlor-2-cyclohexylmethoxy-6-methyl-nicotinsäure (Schmp. 137-140°C, hergestellt aus der 2-Cyclohexyl-methoxy-6-methylnicotinsäure vom Schmp. 100-103°C durch Chlorieren)
über das 4-(2-<5-Chlor-2-cyclohexyImethoxy-6-methyl-nico-tinamido>-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 197-199°C den N-[4-(2-<5-Chlor-2-cyclohexylmethoxy-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-äthyl-harnstoff vom Schmp. 167-169°C (aus verdünntem Methanol) N-[4-(2-<5-Chlor-2-cyclohexylmethoxy-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 137-139°C (aus verdünntem Methanol) aus der 6-Methyl-2-phenoxy-nicotinsäure (Schmp. 154-156°C, hergestellt aus der 2-Chlor-6-methyl-nicotinsäure und Na-Phenolat)
über das 4-(2-<6-Methyl-2-phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-ben-
zolsulfonamid vom Schmp. 180-182°C den N-r4-(2-<6-Methyl-2-phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] -N'-äthyl-harnstoff vom Schmp. 149-152°C (aus verdünntem Methanol)
N-[4-(2-<6-Methyl-2-phenoxy-nicotinamido>-äthyl-benzol-sulf onyl] -N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 155-157°C (aus verdünntem Methanol)
5 Beispiel 2
N-[4-(2-<2-Buioxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'--cyclohexylharnstoff
3,9 g 2-Butoxy-nicotinsäure werden zusammen mit 8,4 ml io Triäthylamin in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0°C tropft man unter Rühren langsam 2,0 ml Chlorameisensäuremethylester zu. Man rührt 30 Minuten bei 0°C nach, trägt dann portionsweise 6,3 g N-[4-(2-Ami-noäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff ein und 15 rührt 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Danach engt man die Suspension im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert und säuert die Lösung mit verdünnter Essigsäure an.
Der dabei entstehende Niederschlag wird abgesaugt aus 20 verdünnter Ammoniak-Lösung mit verdünnter Essigsäure umgefällt.
Der so erhaltene N-[4-(2-<2-Butoxy-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 141-142°C.
25
In analoger Weise erhält man aus 2-Phenoxy-nicotin-säure den
N-[4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'--cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 124-125°C (aus Essig-30 säure-äthylester-Methanol)
In analoger Weise erhält man aus der 2-Pentyloxy-nico-tinsäure den
N-[4-(2-<2-Pentyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-35 -N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 154-155°C (aus verd. Äthanol)
aus der 2-Cyclohexyloxy-nicotinsäure (Schmp. 57-58°C, hergestellt aus 2-Chlor-nicotinsäure und Cyclohexanol-Na-trium) den
40 N- [4-(2- <2-Cyclohexyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulf o-nyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 116-120°C (aus Essigester- Diisopropyläther umgefällt).
Beispiel 3
45 N-[4-(2-<2-Biitoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzolsu.lfo-nyl]-N'-hexyl-harnstoff
4,7 g 4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl-carbaminsäuremethylester (Schmp. 164-166°C, her-50 gestellt aus 4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-ben-zolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester) werden mit 1,0 g n-Hexylamin in 50 ml Dioxan am absteigenden Kühler 2 Stunden zum leichten Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der 55 Rückstand aus verdünnter Ammoniak-Lösung mit verdünnter Essigsäure umgefällt und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert.
Der so hergestellte N-[4-(2-<2-Butoxy>5-chlor-nicotin-amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-hexyl-harnstoff schmilzt 60 bei 134-136°C.
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(2-<2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfo-nyl]-N'-3-methyl-cyclopentyl-harnstoff 65 vom Schmp. 110-111°C (aus verd. Äthanol)
aus dem 5-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfo-nyl-carbaminsäuremethylester (Schmp. 176-178°C, hergestellt
637119
8
aus dem 4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfon-
amid und Chlorameisensäuremethylester) den N- [4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulf onyl] --N'-cyclopentyl-harnstoff vom Schmp. 179-181°C (aus verd. Äthanol)
N-[4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-(3-methyl-cyclopentyl)-harnstoff vom Schmp. 158-160°C (aus verd. Äthanol) N-[4-(2-<2-Phenoxy-nicotinamido>-äthyI)-benzolsulfonyl]-j -N'-cyclopentylmethyl-harnstoff vom Schmp. 142-144°C (aus verd. Methanol).
Claims (10)
1
OR
in welcher bedeuten:
R1 Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls im Phenylkern durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
X und X1 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, Y Alkylen mit 2-3 C-Atomen,
R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl mit jeweils insgesamt 5 bis 9 C-Atomen, Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclo-hexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicy-cloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Ben-zyl,
und deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Benzoylsulfonylharnstoffe der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, worin Y die -CH2-CH2-Gruppe bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Benzolsulfonylharnstoffe der Formel I
CO-NH-y —
S02-NH-C0-NHR
(I)
3
637119
COOH
or einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit der Gruppe der Formel
A
"ccr worin R1, X, X1 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe-, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R-NH2, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder dessen Salzen umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze mit alkalischen Mitteln behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel so2nh.
setzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze mit alkalischen Mitteln behandelt.
5. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
10
15
co-nh-y-^^-so2-b-i V^or1
worin R, R1, X, X1 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B eine Isoharnstoffäther-, Isothio-harnstoffäther-, Parabansäure- oder Halogenameisensäure-amidin-Gruppierung darstellt, spaltet und die Reaktionspro-20 dukte gegebenenfalls zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze mit alkalischen Mitteln behandelt.
6. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 25 in co-nh-y-
30
substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen, worin: R1, X, X1 35 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze mit alkalischen Mitteln behandelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-40 Stoffen der Formel I und deren physiologisch verträglichen
Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Benzolsulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe oxydiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze mit alkalischen Mit-45 teln behandelt.
8. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
50
H.
s02-nh-c0-nh-r
55
worin R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, den Rest
60
worin R1, X, X1 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäure-estern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen, um-
worin R1, X und X1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem reaktiven funktionellen Derivat der Säure
9. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfinsäure-halo-genide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N-R-N'-hydroxy-harnstoff umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze mit alkalischen Mitteln behandelt.
10. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen Benzol-sufonyl-harnstoff der Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1.
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