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Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung,
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pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft Sulfonylharnstoffe der Formel
die als Substanz oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze blutzuckersenkende
Eigenschaften besitzen, sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen
und daher als Arzneimittel verwendet werden können.
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In der Formel bedeuten: n 1 oder 2 Y Alkylen mit 2 - 3 C-Atomen, R1
Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Phenylalkyl mit 1 - 3 C-Atomen im Alkylteil R² Alkyl mit
3 - 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl
oder Cycloalkenylalkyl mit jeweils 5 - 8 C-Atomen.
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Die bevorzugten Bedeutungen in der allgemeinen Formel sind: für Y
-CH2-CH2-, für R1 Methyl und Benzyl und für R2 Cyclohexyl und 4-Methylcyclohexyl.
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Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe
und ihrer physiologisch verträglichen Salze, pharmazeutische Präparate, die diese
enthalten oder aus ihnen bestehen sowie die Verwendung zur Behandlung des Diabetes.
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Die Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe und ihrer Salze
sind dadurch gekennzeichnet, daß man a) mit der Gruppe
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurederivate mit einem Amin R²-NH2
oder dessen Salzen umsetzt oder Benzolsulfonamide der Formel
oder deren Salze mit einem R2-substituierten Carbaminsäurederivat umsetzt, b) mit
der Gruppe
substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren
oder -halogenameisensäureamidine spaltet, c) in
substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch
Sauerstoff ersetzt, d) entsprechende Benzolsulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe oxydiert,
e) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
gegebenenfalls stufenweise den Rest
einführt.
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f) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R2-substituierten
ilarnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfinsäure-halogenide
oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte
Benzolsulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N-R2-N'-hydroxyharnstoff umsetzt,
erhaltene Salze gegebenenfalls in die freien Verbindungen überführt oder die Reaktionsprodukte
gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
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Die in Verfahren a) erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäurederivate
sind z. B. Benzolsulfonylcarbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe,
-semicarbazide oder -semicarbazone. Vorzugsweise wird die Umsetzung von Benzolsulfonylcarbaminsäureestrn
mit Aminen benutzt.
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Die für die Umsetzung der in 4-Stellung substituierten Benzolsulfonamide
verwendeten R -substituierten Carbaminsäurederivate sind z:B. die entsprechenden
Isocyanate, Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide
oder Harnstoffe. Vorzugsweise verwendet man hiervon die Reaktion der Sulfonamide
mit Isocyanaten bzw.
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Carbaminsäurechloriden.
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Die erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. thiolcarbaminsäurester
weisen in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen
heterocyclischen Rest auf. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat
seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und
kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N-R2-substituierten
Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
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Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe
sind an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert
oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert. Da diese Substituenten bei der
Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert
werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen
eignen sich auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder
Bisbenzolsulfonylharnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren
Substituenten z.B. Methyl, tragen können.
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Man behandelt beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe
oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit R2-substituierten Aminen und erhitzt
die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100
0C.
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Weiterhin eignen sich R2-substituierte Harnstoffe oder solche R2-substituierten
Harnstoffe, die am freien Stlckstoffatom noch ein- oder insbescndere zweifach substituiert
sind
als Ausgangsverbindungen zur Umsetzung mit
in 4-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden. Als solche Ausgangsstoffe kommen
beissielsweise infrage N-Cyclohex.ylharnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl, N'-Nitro,
N'-Cyclohexyl, N',N'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie
direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH2-, -NH-, -0- oder -S- miteinander
verbunden sein können), NjMethy-l-N'-phenyl-, N',N'-Dicyclohexylharnstoffe sowie
Cyclohexyl-carbamoylimidazole, -pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten
Verbindungen, die anstelle des Cyclohexyls einen anderen im Bereich der Definition
für R² liegenden Substituenten tragen.
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Die Spaltung der als Ausgangsstoffe in Verfahren b) genannten Benzolsulfonylparabansäuren,
-isoharnstoffäther, isothioharnstoffäther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt
zweckmäßig in Gegenwart von Basen. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren
Medium mit gutem Erfolg gespalten werden.
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Der Ersatz des Schwefelatoms in der Thioharnstoffgruppierung von entsprechend
substituierten Benzosulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom erfolgt in
bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen
oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid,
salpetriger Säure oder Permanganaten. Auch durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid
werden Thioharnstoffe entschwefelt.
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Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw.
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Carbodiimide werden durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung
von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt.
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Die Oxidation von Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffen erfolgt
nach an sich bekannter Methode, vorzugsweise mit Oxydationsmitteln wie Permanganat
oder Wasserstoffperoxid.
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Die Acylierung der Sulfonylharnstoffe gemäß Verfahren e) wird mit
reaktiven Derivaten der Säure
wie beispielsweise Halogeniden, gemischten Anhydriden oder Aktive stern durchgeführt.
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Als Sulfonyl- bzw. Sulfinylhalogenide gemäß Verfahren f) eignen sich
insbesondere die Chloride. Als saures Kondensationsmittel setzt man beispielsweise
Thionylchlorid oder Polyphosphorsäure ein.
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Die Herstellung der physiologisch verträglichen Salze erfolgt nach
an sich bekannten Methoden. Zur Salzbildung sind insbesondere geeignet Alkali- und
Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate sowie physiologisch verträgliche
organische Basen.
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im
allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen
Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise werden die Umsetzungen in Abwesenheit
oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raum-
temperatur oder
bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
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Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere
der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen
Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese
wenig geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht
es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen
der beschriebenen Verfahienswege zu synthetisieren.
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Die als Ausgangsstoffe dienenden 1 ,2-Dihydro-2-oxo-pyridin-3-carbonsäuren
sind entweder literaturbekannt oder können nach beschriebenen Methoden hergestellt
werden (J.Amer.
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Chem. Soc. 79, 1402 (1957)).
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Die erhaltenen Verbindungen werden vorzugsweise durch Umfällen und/oder
Umkristallisieren gereinigt. Eine andere Methode zur Reinigung besteht darin, daß
man die Substanz aus einem kristallinen (Alkali)-Salz in einem geeigneten Lösungsmittel
in Freiheit setzt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere blutzuckersenkende, aus. Sie eignen sich daher als Arzneimittel,
insbesondere als Antidiabetika.
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Die blutzuckersenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe
wird beispielsweise dadurch festgestellt, daß man sie als freie Verbindungen oder
in Form der Natriumsalze an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert
nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über
eine längere Zeitdauer ermittelt.
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Die routinemäßige Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirkung erfolgt
z.B. mit Dosierungen von z.B. 10 mg oder 2ma
oder 0,4 mg Wirksubstanz
pro kg Versuchstier nach bekannten Methoden.
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Die Eigenschaften der Verbindungen erlauben es, in der Therapie des
Diabetes mellitus mit so geringen Dosen auszukommen, daß das Präparat nur die verminderte
Ansprechbarkeit des Pankreas auf einen erhöhten Blutzuckerspiegel wieder normalisiert.
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Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe dienen vorzugsweise zur Herstellung
von oral verabreichbaren Präparaten zur Behandlung des Diabetes mellitus. Sie werden
als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer
Salzbildung führen, appliziert. Zur Salzbildung werden beispielsweise alkalische
Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen.
Die Präparate können neben dem Sulfonylharnstoff bzw. dessen Salz auch noch andere
Wirkstoffe enthalten. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in
Betracht, die neben den Sulfonylharnstoffen oder deren Salzen die üblichen Träger-
und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker oder Magnesiumstearat enthalten.
Dabei kann es zweckmäßig sein, den oder die Wirkstoffe in gemahlener oder fein gefällter
Form oder als Gemisch dieser Formen einzusetzen. Ein Präparat, das die erfindungsgemäßen
Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver
mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignete dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs
und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zeckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit
etwa 0,5 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter
liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation
zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
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Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen
Verfahrensvarianten,die
zur Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe geeignet sind. Sie sollen
jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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Beispiel 1: N-(4-<2-(1,2,5,6,7,8-Hexahydro-1-methyl-2-oxo-chinolin
3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl-N*-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 2,91 g
4-(2-<1,2,5,6,7,8-Hexahydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-carboxamido>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 218 - 220°C, hergestellt durch Reaktion von 1,2,5,6,7,8-Hexahydro-1-methyl-2-oxo-chinolin-3-carbonsäure
mit Chlorameisensäuremethylester und Triäthylamin und anschließende Umsetzung mit
4- (2-Aminoäthyl) -benzolsulfonamid) werden in 150 ml Butanon-2- nach Zusatz von
2,07 g gemahlener Pottasche und 1,15 g 4-Methylcyclohexylisocyanat 5 Stunden unter
Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden die Kaliumsalze abgesaugt, in Wasser
suspendiert und das Gemisch mit 2 N Salzsäure angesäuert. Man saugt den Niederschlag
ab und kristallisiert ihn aus ethanol um. Der so erhaltene N-(4- < 2-(1,2,5,6,7,8-Hexahydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
schmilzt bei 174 - 175 C.
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In analoger Weise erhält man aus 4-(2-1-Äthyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-2-oxo-chinolin-3-carboxamido>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 246 - 2480 C) den N-(4-<2-(1-Äthyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-2-oxo-chinolin
3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 208 -
2100C (aus Äthanol) N-(4-<2-(1-Äthyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-2-oxo-chinolin 3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-butyl-harnstoff
vom Schmp. 175 - 177°C (aus Äthanol)
Beispiel 2: N-(4-<2-(1-Methyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-cyclohexyl-harnstoff
2,81 g 4- (2- < 1-Methyl-2-oxo-1 ,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 218 - 220°C, hergestellt durch Reaktion von 1-Methyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carbonsäure
mit Chlorameisensäuremethylester und Triäthylamin und anschließende Umsetzung mit
4- (2-Aminoäthyl) -benzolsulfonamid) werden in 150 ml Butanon-2 nach Zusatz von
2,07 g gemahlener Pottasche und 1,03 g Cyclohexylisocyanat 5 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Nach dem Erkalten saugt man die Kaliumsalze ab, suspendiert sie in Wasser
und säuert die Mischung unter Rühren mit 2 N Salzsäure an.
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Man saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol-i)imethylformamid
um. Der so erhaltene N-(4-< 2-(1-Methyl-2-oxo-1,2,6,7-tetra-hydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-cyclohexylharnstoff
schmilzt bei 226 - 228°C.
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In analoger Weise erhält man den N-(4-<2-(1-Methyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom Schmp. 217 - 2190C (aus Dimethylformamid-Wasser)
Beispiel 3:
N-(4- < 2-(1-Benzyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cxrclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>
-benzolsulfonyl)-N*-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 2,7 g 4-(2-<1-Benzyl-2-oyo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido
>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 192 - 194°C, hergestellt durch Reaktion von
1-Benzyl-2-oXo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carbonsäure mit Chlorameisensäuremethylester
und Triäthylamin und anschließende Umsetzung mit 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid)
werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren aus
Äthanol schmilzt der N-(4-<2-(1-Benzyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
bei 195 - 197°C.
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In analoger Weise erhält man aus 4-(2-< thyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl
) -benzolsulfonamid vom Schmp. 234 - 2360) den N-(4-<2-(1-Äthyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-cyclohexylharnstoff
vom Schmp. 234 - 236 0C (aus Athanol-Dimethylformamid) N-(4- v 2-(1-Athyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-(4-methyl-cyclohexyl)
-harnstoff vom Schmp. 191 - 1930C (aus Athanol) N-(4-<2-(1-Äthyl-2-oxo-1,2,6,7-tetrahydro-5-cyclopenta-(b)-pyridin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-butyl-harnstoff
vom Schmp. 212 - 214 0C (aus Äthanol)
Beispiel 4: N-(4-<2-(1,2,5,6,7,8-Hexahydro-1-methyl-2-oxo-chinolin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N*-cyclohexyl-harnstoff-Kaliumsalz
2,91 g 4-(2-( 1,2,5,6,7,8-Hexahydro-1-methyl-2-oxo-chinolin-3-carboxamido> -äthyl)-benzolsulfonamid
(Herstellung siehe Beispiel 1) werden mit 1,3 g Cyclohexylisocyanat wie in Beispiel
1 umgesetzt. Nach dem Absaugen der Kaliumsalze werden diese in Wasser suspendiert
und die Mischung unter Rühren mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Man saugt den Niederschlag
ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um.
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Das so erhaltene N-(4- ( 2-(1 ,2,5,6,7,8-Hexahydro-1-methyl-2-oxo-chinolin-3-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl-N*-cyclohexyl-harnstoff-Kaliumsalz
schmilzt bei 256 - 258 0C.