DE2413514B2 - N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

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Description

a) Acylaminoäthylbenzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureesteir, -thiolcarbaminsäureester.
15
20
-harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit Methylamin oder dessen Salzen umsetzt oder Acylaminoäthyl-benzolsulfonamide oder deren Salze mit Methylisocyanat, Methylcarbaminsäureestern, Methylcarbaminsäurethiolestern, Methylcarbaminsäurehalogeniden oder Methylharnstoff umsetzt; b) N-Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-i-1 -methylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine oder Verbindungen der allgemeinen Formel
R-C = N-CH2-CH2-X
in der R einen organischen Rest und X S-niedermolekulares Alkyl, O-niedermolekuIares Alkyl oder Hallogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, spaltet;
c) in N-AcylaminoäthylbenzolsuIfonyl-N'-methylthioharnstoffen oder N-Thioacylaminoäthylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffen das
Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom er-
30
35 -SO2-NH-C-NH-CH3
Il ο
setzt;
d) an N-Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-N'-methylcarbodiimide Wasser anlagert;
e) N-Acylaminoäthylbenzolsulfinyl· oder -sulfenyl-N'-methylharnstoffe oxydiert;
f) Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
NH2-CH2-CH2-
-SO2-NH-C-NH-CH3
Il ο
acyiiert oder
g) Acylaminoäthylbenzolsulfonylhalogenide mit Methylharnstoff oder dessen Alkalisalzen umsetzt oder Alkylaminoäthylbenzolsulfidinsäurehalogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze mit N-Methyl-N'-hydroxyhamstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt
3. Verwendung von Acylaminoalkylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffen der im Anspruch 1 ange gebenen allgemeinen Formel oder von deren Salzen bei der Bekämpfung von erhöhtem Blutzuckerspiegel.
Sulfonylharnstoffe haben bei der Behandlung des Diabetes mellitus eine große Bedeutung erlangt, da sie vielen Diabetikern die Insulininjektion ersparen und durch eine wesentlich angenehmere Tabletteneinnahme ersetzen.
Bei der Anwendung von Sulfonylharnstoffen, verwandten Verbindungen und Insulin kommt es aber gelegentlich zu Hypoglykärnien (H. S. Seltzer, Diabetes 21, 955 [1972]), d. h., zu einem Absinken des Blutzucker- bi spiegeis unter den Normwert. Dieses kann sich in Schwitzen. Heißhunger. Zittern und auch Beeinträchtigung des Bewußtseins äußern. Solche Hypoglykärnien können durch verschiedene Umstände hervorgerufen werden, wie unregelmäßige Nahrungsaufnahme, gleichzeitiges Auftreten einer anderen Erkrankung, gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel oder Überdosierung.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß gewisse Sulfonylharnstoffe in der Lage sind, bei oraler Applikation einen erhöhter- Blutzuckerspiegel zu senken, einen normalen Blutzuckerspiegel aber nicht zu beeinflussen. Diese Eigenschaft kommt insbesondere solchen Benzolsulfony'harnstoffen zu. die auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmole-
küls eine Methylgruppe tragen. Als besonders wirksam haben sich N-Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe erwiesen, in denen als Acylgruppe die nachstehend definierten Carbonsäurereste auftreten.
R-C-NH-CH1-CH,-
Il ο
In der Formel bedeutet R=Ci-C4-AlRyI oder einen to in 2-Stellung durch Ci-C4-AIkOXy, Phenoxy oder Dimethyl&mino und in 5-Stellung durch H, CH3, Cl oder Br substituierten Phenylrest
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Acylaminoäthylbenzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harn-Gegenstand der Erfindung sind demgemäß N-Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe der allgemeinen Formel
-SO2-NH-C-NH-CH3
Il ο
stoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit Methylamin oder dessen Salzen umsetzt oder Acylaminoäthylbenzolsulfonamide oder deren Salze mit Methylisocyanat, Methylcarbaminsäureestern, Methylcarbaminsäurethiolestern, Methylcarbaminsäucehalogeniden oder Methylharnstoff umsetzt;
b) N-AcylaminoäthylbenzolsuIfonyl-N'-methyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine oder Verbindungen der allgemeinen Formel
R—C=N- CH2- CH2-S X-SO2-NK- C-NH-CH3
in der R einen organischen Rest und X S-niedermolekulares Alkyl, O-niedermolpkulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, spaltet;
c) in N-Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-N'-methylthioharastoffen oder N-Thioacylaminoäthylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sau;-stoffatom ersetzt;
d) an N-Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-N'-methylcarbodiimide Wasser anlagert;
e) N-Acylaminoäthy ibenzolsulfinyl- oder -sulfenyl-N'-methylharnstoff e oxydiert;
f) AminoäthylbenzoIsulfonyl-N'-methylharnstoffe der allgemeinen Formel
NH2-CH2-CH2-
acyliert oder
g) Acylaminoäthylbenzolsulfonylhalogenide mit Methylharnstoff oder dessen Alkalisalzen umsetzt oder Alkylaminoäthylbenzolsulfinsäurehalogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze mit N-Methyl-N'-hydroxyharnstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die Methylcarbaminsäureester und die Methylthiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogcnide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Hainstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sein. Da diese Substiluenten bei der Reaktion mit Methylamin abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben substituierten Benzolsiilfonylharnstoffen kann man auch -NH-C-NH-CH3
Benzolsulfonvlcarbamoyl-imidazole und ähnliche Verbindungen oder Bisbenzolsulfonylharnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten z. B. Methyl tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Methylamin behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Methylharnstoffen auszugehen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit
so Acylaminoalkylbenzolsulfonamiden oder deren Salzen umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-N'-Dimethylharnstoff sowie N-Methyl-substituierte N'-Acetyl, N'-Nitro, N'.N'-Diphenyl (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH2-, -NH-, —O— oder —S- miteinander verbunden sein können) oder Ν',Ν'-Dimethylharnstoffe sowie Methylcarbamoyl-imidazole, -pyrazole oder -triazole.
Die Spaltung der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsuifonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isoihioharnstoffäther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse; Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium
h'i mit gutem Erfolg gespalten werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in an
sich bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Permanganaten, durchgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsuifonylharnstoffe überführt werden.
Carbodiimide, an die entsprechend Verfahren d) Wasser angelagert wird, können beispielsweise aus entsprechend substituierten Thioharnstoffen erhalten werden.
Die Durchführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das
R-C=N-CH2-CH2-X
eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Ben^olsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe erforderlichen Ausgangsstoffe sind überwiegend bekannte Verbindungen — das gilt insbesondere für die Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante (a) — oder sie können nach an sich bekannten Verfahren vom Fachmann ohne Schwierigkeiten hergestellt werden. So
is können die in Verfahrensvariante (b) zur Anwendung kommenden Sulfonylisoharnst of father oder Fsothioharnstoffäther durch Umsetzung der Sulfochloride mit Methyl)so(thio)harnstoffätherri, die Parabansäuren durch Umsetzung der entsprechenden substituierten Ben^oIsuIfonylchJoride mit Methylparabansäuren and die Halogenameisensäureanv iine durch Behandlung von Sulfonyllhioharnsluffcn uii» Phosgen erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel
-SO2- NH- C — NH- CH,
erhält man beispielsweise, in dem ein Thioamid der allgemeinen Formel
R-C-NH-CH2-CH2
mit Methyljodid behandelt
Die in Verfahrensvariante (c) erwähnten Thioharnstoffe werden entsprechend den analogen Harnstoffen z. B. durch Umsetzung des Acylaminoäthylsulfonamids mit Methylisothiocyanat gewonnen. Die Thioacylamidoäthylbenzolsulfonylharnstoffe erhält man z. B. durch Schwfelung der Acylaminoäthylbenzolsulfonamide mit P2S2 und Umsetzung der Reaktionsprodukte mit Methylisocyanat
Die Carbodiimide können beispielsweise durch Behandlung der Thioharnstoffe mit Quecksilberoxid erhalten werden. Die Benzolsulfinyl- oder -sulfonylharnstoffe, die entsprechen.! Verfahrensvariante (e) weiterverarbeitet werden, erhält man z. B. durch Umsetzung entsprechender Sulfinyl- bzw. Sulfenylhalogenide mit Methylharnstoff.
Die Aminoäthy'benzolsulfonylharnstoffe der Verfahrensvariante (f) erhält man analog den entsprechenden acyüerten Verbindungen. Hierbei ist in der Regel bei den erforderlichen Syntheseschritten (z. B. Umsetzung der Sulfonamide mit Methylcarbaminsäureestern oder Methylharr.jtoff) die freje Aminogruppe durch geeignete Maßnahmen wie Acylierung, vorzugsweise Acetylierung, zu schützen. Die Benzolsulfonylhalogenide der Verfahrensvariante (g) erhält man durch Sulfochlorierungder entsprechend acylierten Phenyläthylamine. Die erhaltenen Sulfochloride können durch Behandlung mit Natriumsulfit in die entsprechenden Sulfinsäuren überführt werden.
Die Wirkung der beschriebenen Sulfonylharnstoffe auf den erhöhten Blutzuckerspiegel kann folgendermaßen festgestellt werden:
Zunächst ·-··. irtl das Präparat am gesunden, normal ernährten Vurs1 ichstier geprüft, indem man die freie SO2—NH-C — NH-CH3
Verbindung oder das Natriumsalz beispielsweise an Kaninchen p. o. verfuttert und den Blutzuckerspiegel über eine längere Zeitdauer nach der Methode von Hagendorn-Jensen oder mit dem Autoanalyzer bestimmt. In dieser Versuchsanordnung wird von den beschriebenen Sulfonylharnstoffen der Blutzuckerspiegel nicht gesenkt. Anschließend wird das Präparat an Kaninchen oder auch an andere Versuchstiere verabreicht, bei denen experimentell, beispielsweise durch Glucosegabe, ein erhöhter Blutzuckerspiegel erzeugt j wird und die Veränderung des Blutzuckerspiegels über eine längere Zeitdauer verfolgt. Beide Veraichsgruppen werden mit gleichartig behandelten Kontrolltieren, die jedoch kein Präparat erhalten haben, verglichen.
Die beschriebenen Benzolsuifonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit Wirkung auf den erhöhten Blutzuckerspiegel dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zj einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsuifonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder
h'j ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem ge-
wünschten F.ffekt angepaßt ist.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe können für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden, und zwar sowohl allein als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid. Die Sulfonylharnstoffe können auch ' mit anderen Heilmitteln kombiniert angewandt werden, beispielsweise mit Lipidsenkern.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können.
Beispiel 1
benzolsulfony!]-N'-methyl-harnstoff
7,4 g (0,02 Mol) 4-[0-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsu!fonamid werden in 150 ml Aceton suspendiert und nach Zugabe von 10 ml 2 n-Natronlauge auf 0 bis 50C abgekühlt. Unter Rühren und weiterem Kühlen tropft man eine Lösung von 1,3 g Methylisocyanat in 5 ml Aceton zu.
Man läßt unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Danach verdünnt man auf das dreifache Volumen mit Wasser, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat unter Rühren mit 2 η-Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 0,2 I 0,25 n-Ammoniak-Lösung gelöst, vom Ungelösten abfiitriert und das Produkt mit 2 n-Sa!zsäure ausgefällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser kristallisiert man den noch etwas feuchten Filterkuchen aus Dimethylformamid um.
' Der erhaltene N-[3-(/?-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff schmilzt bei 206 bis 208° C.
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(0-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 180 bis 182° C (aus Äthanol -Dimethylformamid)
N-[4-(0-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylhamstoff vom
F. 188 bis 190°C(aus Äthanol-Wasser)
N-[4-(0-5-Chlor-2-älhoxybenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 213bis 2140C(aus Methanol-Dioxan) N-[4-(0-5-Brom-2-äthoxybenzamidoäthy!)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 208 bis 210°C(aus Methanol-DMF) N-[4-(/>-2-Dimethylaminobenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 160 bis 162° C (aus Methanol - Wasser) N-[4-(/?-5-Chlor-2-n-propoxybenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 176 bis 177° C (aus Methanol -DM F) N-[4-(/?-5-Chlor-2-phenoxybenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 159bis l61°C(ausMethanol) N-[4-(/?-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 213 bis 215°C(aus Äthanol- Wasser) N-[4-(/?- Propionamidoäthyl)-benzol sulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 182 bis 184° C (aus Äthanol - Wasser) N-[4-(/}-n-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff vom
F. 189 bis 190° C (aus Methanol) N-[4-(/Msobutyramidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-enethylharnstoff vom
F. 20f bis 206° C (aus Methanol/Dioxan) N-[4-09-Trimethy!acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methyl-harnstoff vom
F. 214 bis 215° C (aus Methanol)
!5 Beispiel 2
N-[4-(0-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonylJ-N'-methyl-harnstoff
17 g N-[4-(/?-^2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsuifonyl]-carbaminsäuremethy!ester werden in ml Dioxan suspendiert Nach der Zugabe von 2,8 g Methylamin-hydrochlorid und 4 g Triethylamin erhitzt man unter Rühren zwei Stunden an einem absteigenden Kühler und destilliert dabei 50 ml Dioxan ab. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser auf das doppelte Volumen. Der dabei auskristallisierende N-[4-(/?-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methyl-harnstoff wird aus Methanol/DMF umkristallisiert
so und schmilzt bei 207 bis 2080C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. N-AcylaminoäthyllaenzoJsulfonyl-N'-methylharnstolTe der allgemeinen Formel
    R—C—NH-CH2-CH1-<f V-SO2-NH-C-NH-
    -CH3
    ir der R eine Ci-Q-Alkylgruppe oder einen in 2-SteUung durch Ci- C1-Alkoxy, Phenoxy oder Dimethylamino und in 5-StelIung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest bedeutet oder deren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von N-Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-N-methylharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
DE2413514A 1974-03-21 1974-03-21 N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung Expired DE2413514C3 (de)

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