CH512452A

CH512452A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH512452A
Application number: CH33771A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Aumueller; Helmut Dr Weber; Karl Dr Muth; Rudi Dr Weyer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1967-08-10
Filing date: 1968-07-16
Publication date: 1971-09-15
Also published as: CH512453A

Description


      Verfahren    zur Herstellung von     Benzolsulfonylharnstoffen       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her  stellung von     Benzolsulfonylharnstoffen    der Formel  
EMI0001.0003     
    die als Substanz oder in Form ihrer Salze     blutzucker-          senkende    Eigenschaften     besitzen    und sich durch eine  starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie  gels auszeichnen.  



  In der Formel bedeuten:       R1        4,7-Endomethylen-perhydroindan-5-yl     
EMI0001.0009     
    das in     6-Stellung    durch Chlor     substituiert    sein kann,       4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl     
EMI0001.0013     
         2,6-Endomethylen-cycloheptyl,          4,4-Dimethy1-42-cyclohexenyl,          O2-Cyclopentenyl,        A2-Cycloheptenyl,        A2-Cycloocte-          nyl,          Norcaran-7-yl,     
EMI0001.0021     
         Bicyclo        15,1,

  0]        octyl-(8)     
EMI0001.0025     
         Bicyclo   <B>[</B>6,1,0]     nonyl-(9)     
EMI0001.0028     
         Bicyclo        t4,2,0]        octyl-(7)     
EMI0001.0032     
         2,5-Endo-cyclobutylen-(1,2)-cyclohexyl     
EMI0001.0034     
         Methyl-cyclopentyl,          3,3-Dimethyl-cyclopentyl-,          3-Äthyl-cyclopentyl,          3-tert.-Butyl-cyclopentyl,          2-Chlor-cyclopentyl,          A2-Cyclopentenyl-methyl,

            Bicyclo        [2,1,1]        hexyl-    (2)  
EMI0001.0044     
           Spiro-(2-cyclopropan-cyclopentyl)     
EMI0002.0001     
         Spiro-(2-cyclobutan-cyclopentyl)     
EMI0002.0003     
         Spiro-(2-cyclopentan-cyclopentyl)     
EMI0002.0005     
         Cyclopropyl,        Cyclobutyl,          5-Methyl-A2-cyclohexenyl,          Bicyclo        13,1,0]        hexyl     
EMI0002.0012     
    X (a) einen     Phenylrest,

      der an beliebigen Stellen     die     folgenden     Substituenten    Z und Z' trägt, wobei Z  und Z' gleich oder verschieden sein können,  Z Wasserstoff, Halogen;     Alkyl,        Alkoxy,        Alken-          oxy,        Alkoxy-alkoxy,        Phenalkoxy    oder     Acyl     mit 1 bis 4     Kohlenstoffatomen    in der     Alkyl-          gruppe;        Benzoyl:        Trifluormethyl;        Hydroxy;     Z'     -CN;

          -N02;     Wasserstoff; Halogen;     Alkyl,        Alkoxy        oder          Alkoxy-alkoxy    mit 1 bis 4     Kohlenstoffato-          men    in der     Alkylgruppe    oder     Hydroxy,     (b) einen     Thiophenrest,    der gegebenenfalls ein- oder  zweifach durch     Alkyl,        Alkoxy,        Alkoxyalkoxy,

            Alkenoxy        oder        Phenylalkoxy    mit 1 bis 4     Koh-          lenstoffatomen    in der     Alkylgruppe    oder Halo  gen substituiert sein kann, wobei die unter (a)  genannte     Bedeutung    von X bevorzugt ist,    Y eine der Gruppierung  
EMI0002.0050     
         Acyl        bedeutet    einen organischen Säurerest,

   vorzugs  weise einen     geradkettigen    oder verzweigten     Alkanoyl-          rest    mit 1 bis 4     Kohlenstoffatomen    in der     Alkylgruppe.     



  Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommen  de Ringsysteme sind beispielsweise folgende:  
EMI0002.0058     
    
EMI0003.0000     
    
EMI0004.0000     
           Das        erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte     Ben-          zolsulfonylisoharnstoffäther,        -isothiohamstoffäther,        -iso-          harnstoffester,

          -parabansäuren    oder     -halogenameisen-          säureamidine    oder Verbindungen der Formel  
EMI0005.0010     
    oder deren     Parabansäurederivate    oder Verbindungen  der Formel  
EMI0005.0012     
    wobei U jeweils eine der     Gruppen    -O-     Alkyl    mit 1 bis  4     Kohlenstoffatomen    in der     Alkylgruppe,    -S-     Alkyl    mit  1 bis 4     Kohlenstoffatomen    in der     Alkylgruppe    oder Ha  logen (vorzugsweise Chlor) bedeutet,

       hydrolysiert    und  die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur     Salzbildung     mit alkalischen Mitteln     behandelt.     



  Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbe  sondere des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine  oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung  der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen  Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkeh  rungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen.  Derartige     verhältnismässig    selten auftretende Fälle kön  nen vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es  bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die ent  sprechenden Massnahmen zu ergreifen.  



  Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten       Benzolsulfonylparabansäuren,        -isoharnstoffäther,        -iso-          thioharnstoffäther,        -isoharnstoffester    oder     -halogenamei-          sensäureamide    erfolgt     zweckmässig    in alkalischem  Medium.     Isoharnstoffäther    und     Isoharnstoffester    kön  nen auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg     hy-          drolysiert    werden.  



  Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der  Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Re  aktionsbedingungen weitgehend variiert und den jewei  ligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön  nen die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit  von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei  erhöhter Temperatur durchgeführt werden.  



  Die     blutzuckersenkende    Wirkung der beschriebenen       Benzolsulfonylharnstoffderivate    konnte dadurch festge  stellt werden, dass man sie,     z.B.    in Form des Natrium  salzes, in Dosen von 10     mg/kg    an normal ernährte Ka  ninchen verfütterte und den     Blutzuckerwert    nach der  bekannten Methode von     Hagedorn    Jensen oder mit  einem     Autoanalyzer    über eine längere Zeitdauer ermit  telte.  



  So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg     N-          -[4    - (ss -  < 2 =     Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)    -     benzol-          sulfonyl]-N'-        (4,7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harn-          stoff    nach 3 Stunden eine     Blutzuckersenkung    von     24%          bewirkt.    Gleichermassen bewirken 10 mg     N-[4-(ss- < 2-          -Methoxy-5-chlorbenzamido>    -     äthyl)    -     benzolsulfonyl]-N'-          -(4,

  7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff    nach 6  Stunden eine     Blutzuckersenkung    von     23%,    während der  bekannte     N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff     bei einer     Dosierung    von weniger als 25     mg/kg    am Ka-         ninchen    keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr  hervorruft.  



  Ferner wurde ermittelt, dass 10 mg     N-[4-(ss- < 2-Meth-          oxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]    -     N'-        (4,7-endome-          thylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff    nach 3 Stunden eine       Blutzuckersenkung    von     40%    bewirken.  



  Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr  starke     blutzuckersenkende    Wirksamkeit bei einer     ausser-          ordentlich    guten Verträglichkeit.  



  Die beschriebenen     Benzolsulfonylharnstoffe    sollen  vorzugsweise zur Herstellung von oral     verabreichbaren     Präparaten     mit        blutzuckersenkender    Wirksamkeit zur  Behandlung des Diabetes     mellitus    dienen und     können     als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart  von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert  werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkali  sche Mittel wie Alkali- oder     Erdalkalihydroxyde,        -car-          bonate    oder     -bicarbonate    herangezogen werden.  



  Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise  Tabletten in Betracht, die     neben    den Verfahrenserzeug  nissen die üblichen     Hilfs-    und Trägerstoffe wie Talkum,  Stärke, Milchzucker,     Tragant    oder     Magnesiumstearat     enthalten.  



  Ein Präparat, das die     beschriebenen        Benzolsulfonyl-          harnstoffe    als Wirkstoff enthält,     z.B.    eine Tablette oder  ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist       zweckmässig    in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als  Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksam  keit des verwendeten     Benzolsulfonylharnstoffs    und dem  gewünschten Effekt angepasst ist.

   Zweckmässig beträgt  die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis     100    mg, vorzugs  weise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich dar  über oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwen  det werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu tei  len bzw. zu vervielfachen sind.

      <I>Beispiel 1</I>         N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol-          sul        fonyn-N'-(4,7-methano-perhydro-indanyl-5)-harnsto   <I>f f</I>  1 g N- [4- (ss-      < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-          -benzolsulfonyl]    -     N'-    (4,7-     methano    -     perhydro-indanyl-5)-          -thioharnstoff    (Schmelzpunkt 137 - 139 C) wird in     100    ml  Methanol gelöst, dem man 10 ml     Dioxan    zugesetzt hat.  Man gibt 1,1 g Quecksilberoxyd zu und rührt 3 Stunden  bei 50 - 60 C.

   Nach     Abfiltrieren    von Quecksilbersulfid  wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene     N-[4-(ss- < 2-          -Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]    -     N'-          -(4,7    -     methano-perhyd        ro-indanyl    - 5) -     isoharnstoffmethyl-          äther    wird in 20 ml     Dioxan    und     100    ml     konz.    Salzsäure  suspendiert. Man erhitzt 10 Minuten auf dem Dampf  bad, giesst in Wasser, saugt den Niederschlag ab und  kristallisiert aus Methanol um.  



  Der erhaltene     N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzami-          do>-äthyl)-benzolsulfonyl]    - N'-     (4,7-methano-perhydro-in-          danyl-5)-harnstoff    schmilzt bei<B>196</B> -198 C.    <I>Beispiel 2</I>         N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol-          stdf        onya-N'-(3-methylcyclo        pentyl        )-harnsto   <I>f f</I>  4,9 g     1-(3-Methylcyclopentyl)-parabansäure    werden  in 200 ml Benzol suspendiert.

   Dazu gibt man 2,5 g     Tri-          äthylamin    und anschliessend 8,9 g     4-(ss- < 2-Methoxy-5-          -chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfochlorid.    Das Ge  misch wird 3 Stunden am     Rückflusskühler    erhitzt, heiss  filtriert, das gekühlte Filtrat mit     Petroläther        versetzt,         die abgeschiedene Substanz abgesaugt, mit 50 ml     Dioxan     und 100 ml In Natronlauge 30 Min. auf dem     Dampfbad     erhitzt, die Lösung filtriert und mit Wasser und Salz  säure versetzt.

   Der     abgeschiedene    N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5       -chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcy-          clopentyl)-harnstoff    wird aus Methanol     umkristallisiert     und schmilzt bei 156 - 158 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsullonyl- harnstoffen der Formel EMI0006.0008 worin R1 4,7-Endomethylen-perhydroindan-5-yl EMI0006.0012 das in 6-Stellung durch Chlor substituiert sein kann, 4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl EMI0006.0017 2,6-Endomethylen-cycloheptyl, 4,4-Dimethyl-A2-cyclohexenyl, AZ-Cyclopentenyl, AZ-Cycloheptenyl,

AZ-Cycloocte- nyl, Norcaran-7-yl, EMI0006.0025 Bicyclo'[5,1,0] octyl-(8) EMI0006.0028 Bicyclo 16,1,0] nonyl-(9) EMI0006.0032 Bicyclo 14,2,0] octyl-(7) EMI0006.0036 2,5-Endo-cyclobutylen-(1,2)-cyclohexyl EMI0006.0038 Methyl-cyclopentyl, 3,3-Dimethyl-cyclopentyl-, 3-Äthyl-cyclopentyl,

3-tert.-Butyl-cyclopentyl, 2-Chlor-cyclopentyl, AZ-Cyclopentenyl-methyl, Bicyclo [2,1,1] hexyl-(2) EMI0006.0047 Spiro-(2-cyclopropan-cyclopentyl) EMI0006.0049 Spiro-(2-cyclobutan-cyclopentyl) EMI0006.0051 Spiro-(2-cyclopentan-cyclopentyl) EMI0006.0053 Cyclopropyl, Cyclobutyl, 5-Methyl-AZ-cyclohexenyl, Bicyclo {3,1,

0] hexyl EMI0006.0060 X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können, Z Wasserstoff, Halogen;

Alkyl, Alkoxy, Alken- oxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- gruppe; Benzoyl; Trifluormethyl; Hydroxy; Z' -CN; -N02; Wasserstoff;

Halogen; Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men in der Alkylgruppe oder Hydroxy, (b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkoxy,

Alkenoxy oder Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Halo gen substituiert sein kann, Y eine der Gruppierungen -CHZ-CHZ-, -CH(CH3)-CHZ- oder -CH,-CH(CH3)-, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substi tuierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoff- äther, -isoharnstoffester,

-parabansäure oder -halogen- ameisensäureamidine oder Verbindungen der Formel EMI0007.0018 oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel EMI0007.0020 wobei U jeweils eine der Gruppen -O- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, -S- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Ha logen bedeutet, hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der oben angegebenen Formel herstellt, bei denen X die unter (a) genannten Bedeutungen besitzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte durch Be handeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.