Verfahren zur Herstellung von Benzosulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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und von deren physiologisch verträglichen Salzen, die igenschaften besitzen und die in blutzuckersenkende R ihrer Wirkung den bekannten N-(4-Methyl-benzol-sulfo- nyl)-N'-n-butyl-harnstoff unrein Vielfaches übertreffen.
In der Formel bedeutet R Wasserstoff, Halogen, einen Alkoxy- oder Acylrest Mitteln mit 1 - 4 Kohlenstaffatomen, oder einen gesättigten oder mi- ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, eins no-oder Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen Rl einen der für R genannten Reste oder eine Amino- oder niedermolekulare Acylaminogruppe. können beispielsweise bedeuten: R und R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isabutyl, sec.
Butyl; Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl und Halogenalkylreste mit 1-4 Kohlen- Jod oder stoffatamen,die als Substituenten Fluor, vorzugsweise Chlor tragen, z.B. Chlormethyl, Bromme thyl, ss-Chlorpropyl, γ-Chloropyl. Weiterin seien Bei- CWeiterhin seien Bei spiele für R und R1 erwähnt: Halogene wie Fluor, Brom, Jod oder vorzugsweise Chlor, niedere Alkoxyreste wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butaxy und Acylreste wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl. R kann ausser- dem bedeuten: Aminomethyl, a- oder ss-Aminoäthyl, Aminoalkyle mit 3 oder 4 Kohlenstaffatomen sowie die den genannten. Aminoalkylen entsprechden Hydroxy alkyle.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonyl- harnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man entspre S-substituierten chende Nortricyclylderivate von R, Benzolsulfonylisoharnstoffäthern, -isothioharnstoffäthern -guanidinen oder -parabansäuren hydrolysiert, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit behandelt.
alkalischen Die Ausgangsstoffe für das Verfahren lassen sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umset zung von Benzolsulfochlarid mit Nortricyclyl-isoharn- stoffäthern, isothioharnstoffäthern guanidin oder-para- bansäure herstellen. Als Beispiel für die Reaktion soll die Umsetzung eines Nortricyclyl-isoharnstoff-alkyläthers mit einem Benzolsulfonsäurechlorid erwähnt werden. Der er haltene Benzolsulfonylisoharnstoffäther kann dann, z.B.
durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, zu einem Alkylhalogenid und dem gewünschten Benzolsul- fonylharnstoff gespalten werden. Die Umwandlung eines Guanidins in den gewünschten Sulfonylharnstoff kann z.B. durch alkalische Hydrolyse erfolgen.
Die Ausführungsfarmen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak- tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel sind z.B. indiffe- rente aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, ferner gewisse polare Lö sungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Aceton, ferner Glykolmonomethyläther oder de ren Gemische geeignet. Um die nach dem Verfahren ge- mäss der Erfindung hergestellten Verbindungen in mög lichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine Umfällung aus Ammoniak-Salzsäure vor, indem man die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak auf löst, von evtl. im Verlauf der Reaktion entstandenen Ben zolsulfonamiden abfiltriert und das Filtrat ansäuert.
Die Verfahrenserzeugnisse können aus geeigneten Lö sungsmitteln wie verdünnten Alkoholen umkristallisiert werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhal tenen Verbindungen zeichnen sich durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Zur Prüfung auf blut zuckersenkende Wirkung wurde ein Verfahrensprodukt, und zwar der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)- N'-nortricyclyl- harnstoff an nüchternen, stoffwechselnormalen Hunden in der angegebenen Dosierung als Traganth-Aufschläm- mung mittels Schlundsonde verabreicht. Die erste Blutent nahme erfolgte kurz vor der Applikation zur Bestimmung des Nüchternblutzuckers, die weiteren Blutproben wur den stündlich aus der Beinvene der Hunde entnommen. Die Blutzuckerbestimmungen wurden nach der Methode von Hagedorn-Jensen durchgeführt.
In der beiliegenden Tabelle sind die Blutzuckersenkun gen in Prozent des Ausgangswertes angegeben und zum Vergleich die unter gleichen Versuchsbedingungen mit N- -(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff erhaltenen Senkungen mitaufgeführt.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise als oral verabreichbare Präparate mit blutzuckersenkender Wir kung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können sowohl als solche als auch in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können bei spielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicar- bonate,Ammoniak, ferner physiologisch verträgliche or ganische Basen.
Als Zubereitungen kommen vorzugswei se Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat enthal ten.
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TABELLE
<tb> Blutzuckersenkungen <SEP> bei <SEP> nüchternen, <SEP> sto <SEP> f <SEP> f <SEP> wechselnormalen <SEP> Hundert
<tb> Tier <SEP> Nr.
<SEP> verabreichtes <SEP> Präparat <SEP> orale <SEP> Dosis <SEP> Nüchtern- <SEP> /o <SEP> Senkung <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> den <SEP> Ausgangswert <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> mg/kg <SEP> wert <SEP> mg <SEP> 0/o <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> 1 <SEP> N-(4-Methylbenzol)- <SEP> 5 <SEP> 91 <SEP> 19 <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 23 <SEP> 18 <SEP> 19
<tb> -N'-nortricyclylharn stoff
<tb> 2 <SEP> <SEP> 5 <SEP> 88 <SEP> 20 <SEP> 26 <SEP> 30 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 18
<tb> Mittelwerte: <SEP> (19,5) <SEP> (22.5) <SEP> (26,5) <SEP> (24,5) <SEP> (20) <SEP> (18,5)
<tb> 3 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 90 <SEP> 17 <SEP> 26 <SEP> 29 <SEP> 22 <SEP> 9 <SEP> 8
<tb> 4 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 90 <SEP> 20 <SEP> 24 <SEP> 26 <SEP> 19 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Mittelwerte:
<SEP> (18,5) <SEP> (25) <SEP> (27,5) <SEP> (20,5) <SEP> (9,5) <SEP> (9)
<tb> 5 <SEP> N-(4-Methylbenzol)- <SEP> 5 <SEP> 90 <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb> -N'-n-butylharnstoff
<tb> 6 <SEP> <SEP> 5 <SEP> 88 <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> Mittelwerte:
<SEP> (10) <SEP> (12,5) <SEP> (13,5) <SEP> (11,5) <SEP> (7,5) <SEP> (6)
<tb> 7 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 90 <SEP> 9 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 7 <SEP> 9
<tb> 8 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 91 <SEP> 3 <SEP> 11 <SEP> 9 <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> (6) <SEP> (12,5) <SEP> (10,5) <SEP> (9,5) <SEP> (6) <SEP> (7) <I>Beispiel</I> N-[4-(Chlorbenzolsulfonyl )-N'-nortricyclyl-harnstoff] la) 3,3g N-(4-CWorbenzolsulfonyl)-N'-nortricyclyl- -thioharnstoff (hergestellt durch 1stündiges Kochen einer Lösung von N-[4-Chlorbenzolsulfonyl]-N' phenyl-thio- harnstoff und der äquivalenten Menge Nortricyclylamin in Dioxan (Schmp. 175 - 177 nach dem Kristallisieren aus Äthanol)
werden in 100 ml Methanol und 10 ml Di- oxan gelöst. Man gibt 3 ml Methyljodin zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels zuletzt im Vakuum erhält man den N- -(4-Chlorbenzolsulfonyl) - N'-nortricyclylisothioharnstoff methyläther als öl.
b) Zu dem nach a) erhaltenen Produkt gibt man 50 ml Natronlauge und 10 ml Dioxan und erhitzt eine Stunde auf dem Dampfbad. Man verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert an. Der als kristalline Fällung erhaltene N-(4- -Chlorbenzolsulfonyl) -N' -nortricyclylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 214 bis 215 .
2a) 3,3g N-(4-ChlorbenzolsuIfonyl)-N'-nortricyclyl- -thioharnstoff werden in 200 ml Methanol und 20 ml Dioxan gelöst. Man gibt 2,16 g HgO zu und erhitzt unter Rühren 5 'Stunden auf 50 - 60 . Nach Abfiltrieren des ge bildeten Quecksilberoxyds engt man im Vakuum auf die Hälfte des Volumens ein. Nach erneutem Filtrieren wird restlos eingeengt.
Der erhaltene Rückstand von N-(4 -Chlorbenzolsulfonyl)-N'-nortricyclylisoharnstoff-methyl- äther schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 103105 .
b) 0,5 g des nach 2a) erhaltenen Produktes werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure übergossen. Man er wärmt unter gelegentlichem Umrühren mit dem Glasstab 40' auf dem Dampfbad. Die erhaltenen Kristalle von N- -(Chlorbenzo,Isulfonyl) - N' -nortricyclylharnstoff werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol schmilzt die Substanz bei 214 - 215 .
3) 2 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-nortricyclylpara- bansäure (hergestellt durch 2stündiges Kochen äquivalen ter Mengen von 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid und Nortricyclylparabansäure unter Zugabe von 1 Äquivalent Triäthylamin in Benzol.
Schmp. 196 - 198 nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden mit 100 ml 1 n Natronlauge übergos sen. Man erhitzt unter Rühren ca. 10' auf dem Dampf bad, verdünnt mit Wasser und säuert die erhaltene Lö sung an. Die erhaltene kristalline Fällung von N-(4-Chlor- benzolsulfonyl)-N'-nortricyclyhamstoff wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Schmp. 213-2150.