CH407126A - Verfahren zur Herstellung von epimeren a-Amino-benzylpenicillinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von epimeren a-Amino-benzylpenicillinenInfo
- Publication number
- CH407126A CH407126A CH638961A CH638961A CH407126A CH 407126 A CH407126 A CH 407126A CH 638961 A CH638961 A CH 638961A CH 638961 A CH638961 A CH 638961A CH 407126 A CH407126 A CH 407126A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- sep
- acid
- amino
- solution
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 8
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 3
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDJWBVOZVJJOS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLDJWBVOZVJJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 6 - [D () a - aminophenylacetamido] - penicillanic acid monohydrate Chemical class 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von epimeren a-Amino-benzylpenicillinen Im Hauptpatent Nr. 387 63.5 sind Penicillin- derivate mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften beschrieben, welche erhalten wurden durch Ein führung einer Aminoacyl-Substituentengruppe in die
EMI0001.0008
worin Ph einen Phenylrest bedeutet.
Das Vorkommen eines asymmetrischen Kohlen stoffatoms (gekennzeichnet durch den Stern) in der Seitenkette dieser Verbindung zeigt an, dass sie in zwei optisch aktiven isomeren Formen vorkommen kann. Diese isomeren Formen sind Epimere und nicht enantiomorph im Hinblick auf die Tatsache, dass die bei der Synthese verwendete 6-Amino-penicillansäure ihrerseits eine optisch aktive Verbindung ist.
Der Ausgangsstoff, der zur Herstellung von a-Amino- benzylpenicillin bisher verwendet worden ist, war die optisch inaktive DL-Form der a-Amino-phenylessig- säure mit dem Ergebnis, d'ass das erhaltene Penicillin aus einem Gemisch der beiden Epimeren bestund. Die Isolierung, Reinigung und Prüfung eines solchen Pro duktes stellen schwierige Probleme und es ist als Handelspräparat wenig erwünscht, insofern als seine Zusammensetzung von Ansatz zu Ansatz variieren kann.
Die DL-a-Amino-phenylessigsäure wurde nun mehr zerlegt und ausgehend von den Zerlegungspro dukten zwei epimere Formen eines a-Amino-benzyl- penicillins hergestellt.
Das Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-[D()a - Amino - phenylacetamido] - penicillan- Aminogruppe von 6-Amino-penicillansäure. Eine dieser Verbindungen ist ein a-Amino-benzylpenicillin mit der Strukturformel säure und 6-[L(-i-)a-Amino-phenylacetamido]-peni- cillansäure, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass 6-Amino-penicillansäure gekuppelt wird mit der D- oder L-Form einer a-Amino-phenylessigsäure, deren Aminogruppe geschützt ist, bzw. einem Salz einer sol chen Säure, worauf die schützende Gruppe unter mil den Reaktionsbedingungen abgespalten wird.
Die DL-a-Amino-phenylessigsäure wurde nach bekannten Verfahren zerlegt [Betei and Meyer, Ber. (l908) 41,<B>2073:</B> Ingersoll und Adams, J. Amer. Chem. Soc. (1925) 47, 1168]. Die beiden epimeren Formen wurden aus der D- und L-Form der Säure hergestellt (vg1. Schweizer Patent Nr. 387 635).
Zur Vermeidung einer Racemisi'erung werden zweckmässig während des ganzen Verfahrens milde Reaktionsbedingungen angewendet. Bei der Abspal tung der schützenden Gruppe müssen milde Reak tionsbedingungen eingehalten werden, damit eine Zer störung des Penicillin-Kerns unterbleibt. Die beiden verschiedenen Formen des a-Amino-benzylpenicillins wurden isoliert und in analytisch reiner Form erhal ten.
Die 6-[D(-)a-Amino-phenylacetamido]-penicil- lansäure erwies sich sowohl als besser wasserlöslich beim iso-elektrischen Punkt, wie auch als stärker aktiv gegenüber verschiedenen Arten von Bakterien in vitro als die 6-[L(--,)a-Amino-phenylacetamido]- penicillansäure.
<I>Beispiel 1</I> D(-)a - (Carbobenzyloxyamino)-phenylessigsäure Smp. 130-130,5 [a]D = 119,4 (C=3 in Äthanol) wurde hergestellt durch Einwirkung von Benzyl- chlorcarbonat auf eine eiskalte Lösung von D(-)a- Amino-phenylessigsäure in einem Äquivalent norma ler wässriger Natronlauge, wobei weitere Natronlauge zugesetzt wurde, um während der Dauer der Reak tion den pH-Wert zwischen 8 und 9 zuhalten.
4,8 ml Äthyl-chlorcarbonat wurden zu einer eis kalten Lösung von 14,3 g des vorstehend erwähnten Ca'rbobenzyloxy-derivats und 8,3 ml Triäthylamin in 420 ml trockenem Aceton hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 0 5 Minuten lang gerührt, wobei Triäthyl- amin-hydrochlorid ausfiel und sich in der Lösung ein Mischanhydrid bildete.
Die Suspension wurde auf -50 abgekühlt und zu derselben unter kräftigem Rühren so schnell als möglich eine eiskalte Lösung von 13 g 6-Amino-penicillansäure in 420 ml 3 % iger wässriger Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben, wo bei dafür gesorgt wurde, dass die Temperatur der Mischung nie über 0 C ansteigen konnte. Die er haltene klare Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0 C gerührt, das Rühren weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, während welcher Zeit die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur anstieg, wonach die Lösung schliesslich mit dreimal 400 ml Äther extra hiert und lediglich die wässrige Phase zurückbehalten wurde.
Die wässrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2 durch Zugabe von Salzsäure eingestellt und die dabei freigesetzte 6-[D(-)a-(Carbobenzyloxyamino)- phenylacetamido]-penicillansäure mit dreimal 150 ml Äther extrahiert.
Eine partielle Reinigung dieses Zwi schenproduktes wurde durchgeführt, indem es inForm des Natriumsalzes in wässriger Natriumbicarbonat- lösung reextrahiert wurde, worauf nach erneuter Einstellung des pH-Wertes auf 2 eine Extraktion der freien Säure mit Äther angeschlossen wurde. Schliess lich wurde das Produkt wieder in das Natriumsalz übergeführt, indem man die ätherische Lösung mit so viel 3 % iger Natriumbicarbonatlösung schüttelte,
um eine neutrale wässrige Phase zu erhalten. Die letztere wurde abgetrennt und bei niedriger Tempe ratur und niedrigem Druck verdampft. Das erhaltene Präparat wurde schliesslich über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet und stellte verhältnismässig reines Natrium - 6 - [D(-)a - (Carbobenzyloxyamino)- phenylacetamido]-penicillanat im Gewicht von 13 g dar. Das Präparat ergab bei der Papierchromato- graphie nur eine einzelne Zone antibiotischer Aktivi tät.
Eine Suspension von 125 ml, enthaltend 38 g Palladium (30; ö) auf Bariumcarbonat, wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck während einer Stunde ge schüttelt. Eine neutrale Lösung von 20,4 g Natrium- 6-[D(-)a-(Carbobenzyloxyamino) - phenylacetamido] - penicillanat in 250 ml Wasser wurde hiernach zuge geben und das Schütteln unter Wasserstoff eine wei tere Stunde lang fortgesetzt.
Die Suspension wurde filtriert und die vereinigten Filtrate und wässrigen Waschlösungen mit n-Salzsäure behandelt, um den pH-Wert auf 2 einzustellen, wonach dreimal mit 100 ml Äther gewaschen wurde. Die wässrige Phase wurde auf pH 4,65 vermittels 3%iger Natriumbicar- bonatlösung eingestellt und hierauf bei niedriger Tem peratur und niedrigerem Druck auf ein Volumen von ungefähr 5,0 ml eingeengt, wonach feine farblose Na deln sich abschieden.
Nach 30 Minuten wurden die Kristalle abgetrennt, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhielt reines ö-[D(-)a-Amino- phenylacetamido]-penicillansäure-monohydrat im Ge wicht von 5,5 g, [a]D = -:- 281 (C = 1 in Was ser) Zersetzung bei etwa 202 C. Umkristallisieren aus Wasser veränderte die optische Drehung nicht.
EMI0002.0072
Analyse:
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 52,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,9
<tb> S <SEP> 8,9
<tb> Berechnet <SEP> für: <SEP> CICHi9N304S.HNO:
<tb> C <SEP> <B>52,3%</B> <SEP> H <SEP> <B>5,8%</B> <SEP> N <SEP> <B>11,9%</B>
<tb> S <SEP> 8,7 Weitere 9@ g weniger reinen Produktes wurden durch Konzentrieren des wässrigen Filtrates erhalten. Wie die erste Menge, gab dieses Produkt lediglich eine einzige Zone antibiotischer Aktivität bei der Papierchromatographie, welche sich von derjenigen unterschied, die mit dem nicht reduzierten Carbo- benzyloxy-Zwischenprodukt erhalten wurde.
<I>Beispiel 2</I> Die L(+)a-(Carbobenzyloxyamino) - phenylessib säure, Smp. 130-130,5 , [a]D = + 117 (C = 3 in Äthanol), wurde aus L(+)cc-Amino-phenylessig- säure nach der für sein Enantiomorphes beschrie benen Methode hergestellt.
Das erhaltene Produkt im Gewicht von 14,3g wurde in das Mischanhydrid mit Äthylchlorcarbonat übergeführt, wie dies vor stehend geschrieben worden ist und gekuppelt mit 6- Amino-penicillansäure (13 g), wobei 17,6 g eines ver hältnismässig reinen Natrium-6-[L(+)a-(Carboben- zyloxyamino)-phenylacetamido]-penicillanates erhal ten wurden. Das Produkt ergab eine einzelne Zone antibiotischer Aktivität bei der Papierchromatogra- phie.
Die Hydrierung dieses Zwischenproduktes wurde in derselben Art und Weise durchgeführt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben worden ist. Die erste Kristall menge im Gewicht von 6,2 g bestund aus reiner wasserfreier 6-[L(+)a-Amino-phenylacetamido]-pe- nicillansäure, [a]D = @ 209 (C = 0,2 in Wasser), Zersetzung bei etwa 205 C. Umkristallisieren aus Wasser änderte die optische Drehung nicht.
EMI0003.0001
Analyse:
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,9,% <SEP> H <SEP> 5,6% <SEP> N <SEP> 11,8
<tb> S <SEP> <B>9,2%</B>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C1r,H19N30=S:
<tb> C <SEP> 55,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,0
<tb> S <SEP> <B>9,2%</B> Weitere 6 g weniger reinen Produktes wurden erhalten durch Konzentrieren des wässrigen Filtrates. Wie die erste Menge, ergab dieses Produkt lediglich eine einzelne Zone antibiotischer Aktivität bei der Papierchromatographie, welche sich von derjenigen unterschied, die mit dem nichtreduzierten Carbo- benzyloxy-Zwischenprodukt erhalten wurde.
<I>Beispiel 3</I> Eine Menge von 7,25 g = 0,0256 Mol D(-)ia- (Carbobenzyloxyamino)-phenylessigsäure (Smp.128 bis 129 C), [a ]D =-116,5 [C = 1 in Alkohol] und 4,25 ml Triäthylamin wurden in 210 ml Aceton ge löst und bei 0 C 5 Minuten lang gerührt. Zum Ge misch wurden 2,4 ml = 0,0255 Mol Äthylchlor- formiat hinzugefügt und das Gemenge sofort in ein Trockeneis-Aceton-Bad von -510 C gesetzt.
Eine Lö sung 6,5 g = 0,030 Mol 6-Amino-penicillansäure und 16g Natriumbicarbonat in 210 ml Wasser wurden auf einmal hinzugefügt und das Gemisch vom Trok- keneis-Aceton-Bad entfernt, wonach eine halbe Stunde lang zwischen -10 und 0 und schliesslich eine weitere halbe Stunde lang bei Zimmertempera tur gerührt wurde. Die Lösung wurde mit einem Liter Äther verdünnt und die abgeschiedene wüssrige Schicht abgetrennt. Der pH-Wert wurde durch Zu gabe von konzentrierter Salzsäure auf 2 erniedrigt, und das Penicillin mit zweimal 3-00 ml Äther extra hiert.
Der Äther wurde mit Wasser und schliesslich mit 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung ge waschen. Die wässrige Bicarbonatlösung wurde mit 8 g 5 % igem Palladium auf Strontiumcarbonat (Engel- hard) versetzt und bei 3,5 kg/cm2 in einem Nieder druckreduktor nach Parr eine Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und der pH-Wert des Filtrates durch Zugabe von konzentrierter Salz säure auf 2 erniedrigt,
wonach mit Äther extrahiert wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 4,65 durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat einge stellt und die Lösung unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) bei 32 auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Es schied sich eine feste kristalline Substanz ab, die abfiltriert wurde und 2,85g wog.
Ein Gramm derselben wurde aus 1'0 ml Wasser um kristallisiert, indem der pH-Wert durch Zugabe weni ger Tropfen konzentrierter Salzsäure auf 2 erniedrigt wurde und hiernach wieder auf 4,65 vermittels festem Natriumbicarbonat erhöht wurde. Man erhielt 0,25 g des reinen 6-[D(-)a-Amino-phenylacetamid'o]-peni- cillansäure-monohydrates. Das Produkt schmolz bei 2010 C unter Zersetzung.
EMI0003.0054
Analyse <SEP> für <SEP> C1sH19N304S.H20: <SEP> N <SEP> 11,4 <SEP> %.
<tb> Gefunden: <SEP> N <SEP> 11,14%.
Spezifische Drehung [a]25 = + 287 C (C = 0,1 in Wasser).
Zu 5,5 g = 0,0193 Mol D()a-(Carbobenzyloxy- amino)-phenylessigsäure und 2,6 g = 0,0243 Mol <I>Beispiel 4</I> 2,6-Lutidin in 25 ml p-Dioxan und 25 ml trockenem Aceton wurden bei 0 C 1,83 ml<B>=O,0193</B> Mol Äthylchlorformiat hinzugegeben. Es entstund eine weisse Fällung und das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 4,9 g 6-Arnino-peni- cillansäure in 50 ml Wasser und 15 ml 2,6-Lutidin wurde auf einmal hinzugefügt.
Die klare Lösung wurde eine halbe Stunde lang gerührt und mit 500 ml Äther verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abge trennt und festes Natriumbicarbonat hinzugefügt zur Einstellung des pH-Wertes auf B. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde auf 2 erniedrigt durch Zu gabe von konzentrierter Salzsäure, wonach das Peni cillin mit Äther extrahiert wurde.
Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und extrahiert mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die Natriumbicarbonatlösung, welche das Penicillin ent hielt, wurde zu 10 g eines 5 % igen Palladium-Kata- lysators auf Diatomeenerde (Engelhard) hinzuge geben, wonach durch Zugabe von weiteren 15 ml Wasser eine Paste erzeugt wurde.
Das Penicillin wurde bei 3,5 kg/cm2 Druck in einem Niederdruck reduktor nach Parr während einer Stunde bei Zim mertemperatur hydriert. Infolge der Bildung eines Kolloids wurde das Gemenge durch Seitz-Filter fil triert. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von kon zentrierter Salzsäure auf 2 erniedrigt, wonach mit Äther extrahiert wurde, um das Ausgangspenicillin zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und ihr pH-Wert durch Zugabe von festem Natrium- bicarbonat auf 4,65 eingestellt.
Durch Verdampfen unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe), bei 32 C wurde das Volumen der Lösung auf 20 ml eingeengt. Das 6 - [D()a - Amino-phenylacetamido]- penicillansäure-monohydrat kristallisierte aus und wurde abfiltriert.
EMI0003.0104
Analyse <SEP> für <SEP> C1OH19N304S.H20: <SEP> N <SEP> 11,4 <SEP> %.
<tb> Gefunden: <SEP> N <SEP> 11,34%.
<I>Beispiel 5</I> Die in Beispiel 4 beschriebene Verfahrensweise wurde nachgearbeitet unter Verwendung von L('-, )ri- (Carbobenzyloxyamino) - phenylessigsäure [a125 = +g5,5' <B>(C=l</B> in Alkohol) anstelle von D(-)a- (Carbobenzyloxyamino)-phenylessigsäure. Anstatt von 5 % Palladium auf Diatomeenerde gemäss Beispiel 4,
wurde jedoch 5 % Palladium auf Strontiumcarbonat verwendet. Das 6-[L(+)a-Amino-phenylacetamido]- penicillansäure-monohydrat, welches hierbei erhalten wurde, wies folgende spezifische Drehung und Ele mentaranalyse auf: [a]25 = 2011 C (C = 0,197 in Wasser).
EMI0004.0001
Analyse <SEP> für <SEP> C16H13N204S.H20:
<tb> C <SEP> 52,3 <SEP> ö <SEP> H <SEP> 5,7 <SEP> ö <SEP> N <SEP> 11,4 <SEP> %.
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 52,44% <SEP> H <SEP> <B>5,69%</B> <SEP> N <SEP> <B>11,26%.</B> Die minimale inhibitorische Konzentration (M.
I. C.). in mg/ml in vitro gegenüber einer Anzahl von gram-negativen Mikroorganismen wurde be stimmt durch Verdünnungsreihen in Agar, wobei ein direkter Vergleich der Aktivität gegenüber diesen Organismen gemacht wurde zwischen 6 - [D()a - Amino - phenylacetamido] - penicillansäure (A),
6 - [L(+)a-Amino-phenylacetamido]-penicillansäure (B) und Penicillin G.
Die dabei erhaltenen Resultate befinden sich in der nachfolgenden Tabelle:
EMI0004.0024
M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> mg/ml
<tb> A <SEP> B <SEP> Penicillin <SEP> G
<tb> <B>(710/"</B> <SEP> rein) <SEP> (93 <SEP> % <SEP> rein)
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> 25,0
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 50,0
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> 25,0
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 2,5 <SEP> 12,5 <SEP> 6,25
<tb> Salm. <SEP> typhi <SEP> 0,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5
<tb> Salm. <SEP> typhi <SEP> 0,5 <SEP> 1,25 <SEP> 2,5
<tb> Salm. <SEP> typhi <SEP> 0,6 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5
<tb> Salm. <SEP> typhimurium <SEP> 0,5 <SEP> 5,0 <SEP> 0,6
<tb> Salm. <SEP> paratyphi <SEP> A <SEP> 2,5 <SEP> 5,0 <SEP> 6,25
<tb> Sahn. <SEP> paratyphi <SEP> B <SEP> 2,5 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0
<tb> Salm.
<SEP> paratyphi <SEP> B <SEP> 2,5 <SEP> 5,0 <SEP> 6,25
<tb> Salm. <SEP> paratyphi <SEP> B <SEP> 5,0 <SEP> 12,5 <SEP> 6,25
<tb> Shigella <SEP> shigae <SEP> 1,25 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0
<tb> Shigella <SEP> schmitzi <SEP> 2,5 <SEP> 5,0 <SEP> 6,25
<tb> Shigella <SEP> Bonnei <SEP> 6,25 <SEP> 25,0 <SEP> 50,0
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2,5 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-[D()a-Amino- phenylacetamido] - penicillansäure und 6 - [L(+)a - Amino-phenylacetamidol-penicillansäure sowie nicht toxischer Salze dieser Säuren, dadurch gekennzeich net, dass 6-Anüno-penicillansäure.gekuppelt wird mit der D- oder IrForm einer a-Amino-phenylessigsäure, deren Aminogruppe geschützt ist, bzw.einem Salz einer solchen Säure, worauf die schützende Gruppe unter milden Reaktionsbedingungen abgespalten wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Nhschanhydrid einer D- oder L-a-Amino-phenylessigsäure oder eines ihrer Salze, deren Aminogruppe geschützt ist,mit einem Ester der Chlorkohlensäure verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass von einer D- oder L-a-Amino- phenylessigsäure ausgegangen wird, deren Amino- gruppe geschützt ist durch eine Tritylgruppe oder eine Gruppe R"O-CO-, worin R" Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl,Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der die Aminogruppe schützende Rest durch katalytische Hydrierung abgespalten wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierungskatalysator Palladium auf einem Erd- alkalicarbonat-Träger verwendet wird.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB31847/58A GB873049A (en) | 1958-10-06 | 1958-10-06 | Improvements in or relating to penicillin derivatives |
| GB1630359 | 1959-05-12 | ||
| GB29345/60A GB902703A (en) | 1960-08-25 | 1960-08-25 | Penicillins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH407126A true CH407126A (de) | 1966-02-15 |
Family
ID=27257366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH638961A CH407126A (de) | 1958-10-06 | 1961-06-01 | Verfahren zur Herstellung von epimeren a-Amino-benzylpenicillinen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH407126A (de) |
| FR (1) | FR12F (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022269615A1 (en) | 2021-05-07 | 2023-12-21 | Baylor College Of Medicine | Treatment of moderate-to-severe osteogenesis imperfecta |
-
1961
- 1961-06-01 CH CH638961A patent/CH407126A/de unknown
- 1961-06-05 FR FR863883A patent/FR12F/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR12F (fr) | 1962-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2927672C2 (de) | ||
| DE2228012B2 (de) | -Aminophenylacetamido] -penicülansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1295558B (de) | ª-Carboxybenzyl- und ª-Carboxythienylmethylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH493528A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine | |
| DE1302847C2 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin | |
| DE1445506A1 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinen alpha-Aminobenzylpenicillinen und neue antibakterielle Mittel | |
| DE1143817C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Phenoxyacylamidopenicillansaeure-derivaten und von nicht giftigen Salzen derselben | |
| DE3235372C2 (de) | ||
| CH407126A (de) | Verfahren zur Herstellung von epimeren a-Amino-benzylpenicillinen | |
| DE1156078C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin | |
| CH449006A (de) | Verfahren zur Herstellung von Fusidinsäure- und Dihydrofusidinsäurederivaten | |
| AT375081B (de) | Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeure und ihren estern | |
| DE2413938C2 (de) | ||
| DE1294383B (de) | Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH345016A (de) | Verfahren zur Herstellung von p-Oxy-phenylamiden | |
| DE1545838C3 (de) | 7-(2-Azidooctanamido)-cephalosporansäure, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| AT226364B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten | |
| DE1045392B (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen Verbindungen des Tetracyclins | |
| DE1617434C (de) | Röntgenkontrastmittel | |
| DE1176147B (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeure | |
| AT203153B (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
| AT284126B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine und deren Salze und optisch aktiven Isomere | |
| CH535236A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| AT226379B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrierungsprodukten der Lysergsäure-Reihe | |
| AT365598B (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-phenylacetamido) -3-methylceph-3-emcarbonsaeure |