DE1295558B - ª-Carboxybenzyl- und ª-Carboxythienylmethylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
ª-Carboxybenzyl- und ª-Carboxythienylmethylpenicilline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1295558B DE1295558B DEB76480A DEB0076480A DE1295558B DE 1295558 B DE1295558 B DE 1295558B DE B76480 A DEB76480 A DE B76480A DE B0076480 A DEB0076480 A DE B0076480A DE 1295558 B DE1295558 B DE 1295558B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- acid
- carboxy
- ecm
- penicillin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 22
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 17
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 16
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 8
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000108056 Monas Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBAHMROFICXDC-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenyl-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QSBAHMROFICXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHGMLJWDLOWTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)propanedioic acid Chemical compound OC=1C=C(C=CC1)C(C(=O)O)C(=O)O GBHGMLJWDLOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFYQNBRQNGPJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxycarbonyloxyphenyl)propanedioic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)OC=1C=C(C=CC1)C(C(=O)O)C(=O)O NBFYQNBRQNGPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHSHEZZJKIWLA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanedioic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 HHHSHEZZJKIWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEMITLHDQCRBV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HCEMITLHDQCRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGWZPGNUJEGCT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 HKGWZPGNUJEGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOOGCQWQFRJEK-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 GCOOGCQWQFRJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- PGXNQKRQGMFNBC-UHFFFAOYSA-N O=[S-2].[Na+].[Na+] Chemical class O=[S-2].[Na+].[Na+] PGXNQKRQGMFNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASRDENTZCCAPN-UHFFFAOYSA-N OC([Na])=O Chemical class OC([Na])=O NASRDENTZCCAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MPCQNSCUKOECNW-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethanol Chemical compound CCO.CCCCO MPCQNSCUKOECNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFYTWZIMOACBS-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.CCCCO ZYFYTWZIMOACBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 2
Die Erfindung bezieht sich auf Penicilline der auge- Decarboxylierung mit Verbindungen der allgemeinen
meinen Formel Formel
'a\ CH3 y'"\
R-CH-CO-NH-CH-CH C^ 5 R-CH2-CO-NH-CH-CH C^
; XCH, CH3
COOH
CO-N CH-COOH CO-N CH-COOH
verunreinigt. Dies kann leicht durch Papierchromato-
in der R eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch graphie festgestellt werden. Die Anwesenheit der
eine Hydroxy-, Methoxy- oder Aminogruppe bzw. ein decarboxylierten Penicilline ist nicht unbedingt ein
Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeutet. Nachteil. Die Abtrennung kann in manchen Fällen
Die Erfindung betrifft auch nichtgiftige Salze solcher x5 durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren
Penicilline, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Alumi- bewirkt werden oder durch Extraktion mit einem
nium-, Ammonium- und substituierte Ammonium- geeigneten organischen Lösungsmittel bei einem
salze. Letztere können sich von Trialkylaminen, wie pH-Wert von 2,5 bis 4, wobei das Hauptprodukt im
Triäthylamin, oder z. B. von Prokain, Dibenzylamin, wesentlichen in der wäßrigen Phase verbleibt. Eine
N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Di- 20 andere Methode besteht im Behandeln einer Lösung
benzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis- der gemischten Penicilline mit einem geeigneten
Dehydroabietyläthylendiamin und anderen Aminen Enzym, ζ. B. der Amidase, die durch gewisse KuI-
ableiten, die zur Herstellung von Salzen mit Benzyl- turen νοη Escherichia coli erzeugt wird und welche das
penicillin verwendet worden sind. decarboxylierte Penicillin zu 6-Aminopenicillansäure
Die neuen Penicilline, insbesondere das «-Carboxy- a5 abbaut, während das Hauptprodukt im wesentlichen
benzylpenicillin, sind hinsichtlich der minimalen nicht angegriffen wird.
Hemmkonzentration gegenüber Pseudomonas Pyocyanea wirksamer als «-Aminobenzylpenicillin oder R · ; ι Λ
_. . .--. —, DCIaUlClJL
Penicillin G.
Die neuen Verbindungen werden dadurch herge- 30 a-Carboxybenzylpenicillin
stellt, daß in an sich bekannter Weise 6-Amino- Phenylmalonsäuremonobenzylester (13,3 g) in trok-
penicillansäure oder ein Salz davon mit einem Halo- kenem Benzol (100 ecm) wurde mit Thionylchlorid
genid oder gemischten Anhydrid einer Säure der ^45 g) 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann
allgemeinen Formel jm Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl
35 wurde in trockenem Aceton (50 ecm) gelöst und zu
R' · CH · COOH emer gerührten, eisgekühlten Lösung von 6-Amino-
I penicillansäure (9,7 g) in 1 n-Natriumbicarbonat-
CQy lösung (135 ecm), Wasser (150 ecm) und Aceton
(300 ecm) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten 40 bei 0° C und dann 90 Minuten bei Zimmertemperatur
umgesetzt wird, in der R' eine Thienyl- oder eine ge- gerührt und anschließend unter verringertem Druck
gebenenfalls durch eine Benzyloxycarbonyloxy-, Ben- eingeengt, um Aceton zu entfernen. Die wäßrige
zyloxyearbonylamino-, Hydroxy-, Methoxy- oder Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen
Aminogruppe bzw. ein Chloratom substituierte Phenyl- pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äther (3 χ 100 ecm)
gruppe und X eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom 45 extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser ge-
oder die Gruppe OR" bedeutet, worin R" eine Alkyl-, waschen, dann mit einer solchen Menge 1 n-Natrium-Aryl-,
Benzyl- oder Benzyloxygruppe ist, und die bicarbonat gewaschen, daß sich eine wäßrige Phase
erhaltenen Produkte, falls R' eine Benzyloxycarbonyl- vom pH-Wert von 7,5 ergab. Die wäßrige Phase
oxy-, Benzyloxycarbonylamino- und R" eine Aryl- wurde abgetrennt und bei niederer Temperatur und
oder Benzylgruppe ist, katalytisch mit Wasserstoff 50 ermäßigtem Druck eingedampft, wobei das unreine
oder, falls R" eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, Natriumsalz von a-Benzyloxycarbonyl-benzylpenicillin
enzymatisch behandelt oder, wenn R" eine tert. Butyl- zurückblieb.
gruppe ist, einer milden Säurebehandlung unterworfen Dieses Rohprodukt (15,8 g) in Wasser (360 ecm)
werden. wurde zu einer vorhydrierten Suspension von 10%
Die Hydrierung wird bei Zimmertemperatur und 55 Palladium auf Holzkohle (4 g) in Wasser (400 ecm)
Atmosphärendruck durchgeführt, wobei der pH-Wert zugesetzt und 30 Minuten hydriert. Der Katalysator
des Reaktionsgemisches zwischen 5 und 9 liegt. Das wurde entfernt, und dasFiltrat wurde mit Natrium-Lösungsmittel
für die Hydrierungsreaktion ist nor- bicarbonat auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und
malerweise Wasser, es können aber_ auch andere nicht dann bei niederer Temperatur und ermäßigtem Druck
reduzierbare Lösungsmittel, wie Äthylalkohol oder 60 eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromato-Dioxan,
oder Gemische dieser mit Wasser verwendet graphie in einer Kolonne von Cellulosepulver gewerden,
reinigt, wobei zuerst mit einem Butanol - Äthanol -
Der bevorzugte Hydrierungskatalysator ist Palla- Wasser-Gemisch und dann mit Aceton—Isopropanol—
dium; es können aber auch andere Katalysatoren, Wasser eluiert wurde. Die Hauptfraktion wurde bei
wie Nickel, Platin oder Rhodium, verwendet werden. 65 niederer Temperatur und ermäßigtem Druck einge-Der
Katalysator kann auf einem inerten Träger auf- dampft und ergab eine 32%ige Ausbeute des Natriumgebracht
sein, z. B. auf Bariumcarbonat oder Kohle. salzes von «-Carboxybenzylpenicillin als weißes PuI-
Die Verfahrensprodukte sind manchmal infolge ver. Das Produkt wurde durch manometrische Unter-
3 4
suchung mit Penicillinase auf 58%ige Reinheit ge- (275 ecm), Äther (150 ecm) und 1 n-Natriumhydroxyd-
schätzt. lösung (135 ecm), zugesetzt. Das Gemisch wurde
Die minimale Hemmkonzentration auf Pseudo- 30 Minuten gerührt, die wäßrige Phase durch Zu-
monas Pyocyanea betrug 50 mcg/ml, diejenige des setzen verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2
a-Aminobenzylpenicillins 250 mcg/ml und des Peni- 5 eingestellt und die Schichten getrennt. Die Ätherlösung
cillins G 500 mcg/ml. wurde mit eiskaltem Wasser, gesättigt mit Äther
Der Phenylmalonsäuremonobenzylester (Schmelz- (8 χ 300 ecm), gewaschen, um Phenylmalonsäure zu
punkt 68 0C) wurde durch Behandeln eines Gemisches entfernen. Dann wurde das vorhandene Penicillin
von Phenylmalonsäure (18 g) und Benzylalkohol (13 g) durch Extraktion in Wasser aufgenommen, welchem
und Tetrakohlenstoff (80 ecm) mit trockenem Chlor- io so viel verdünntes Natriumhydroxyd zugesetzt worden
wasserstoff hergestellt. war, daß der pH-Wert der wäßrigen Phase 7 betrug.
Nach Eindampfen der wäßrigen Lösung bei niederer
Beispiel 2 Temperatur und ermäßigtem Druck und nachf olgen-
„ , , , ..... dem Trocknen des als Rückstand zurückgebliebenen
«-Carboxybenzylpenicilhn 1{. weißen Pulvers in einem Vakuumexsikkator blieb das
Monobenzylphenylmalonat (2,7 g) und Thionyl- rohe Dinatriumsalz von a-Carboxybenzylpenicillin
chlorid (5 ecm) wurden auf einem Wasserbad auf (33,3 g) zurück.
65° C erhitzt, bis die Reaktion (etwa nach 1 Stunde) Bei verschiedenen dieser Versuche betrug die Ausbeendet
war. Dann wurden die überschüssigen Reak- beute 46 % bis 60 %, und der Reinheitsgrad, geschätzt
tionskomponenten im Vakuum (zum Schluß durch ao durch kolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylgleichzeitige
Destillation mit trockenem Benzol) ent- amin, schwankte von 50 % bis 63 °/o- Die quantitative
fernt, während die Temperatur unter 65 0C gehalten Papierchromatographie ergab eine Verunreinigung mit
wurde. Die Umsetzung mit 6-Aminopenicillansäure 1 bis 5% Benzylpenicillin. Gewünschtenfalls konnte
(2,16 g) entsprechend Beispiel 1 ergab dann 4,2 g des die Verunreinigung durch Vergären mit E. coli-Natriumsalzes
von Λ-Benzyloxycarbonyl-benzylpeni- 25 Amidase auf weniger als 0,1 °/0 herabgesetzt werden,
cillin, welches durch kolorimetrische Untersuchung
mit Hydroxylamin auf einen Reinheitsgrad von etwa Beispiel 4
78 % geschätzt wurde. .
Eine Probe dieses Salzes (1 g) in Wasser (25 ecm) «-Carboxybenzylpenicillm
wurde zu einer vorhydrierten Suspension von 5°/0 3<>
Phenylmalonsäure (0,9 g) wurde bei 750C in reinem
Palladium auf Calciumcarbonat (2 g) in Wasser Dioxan (0,9 ecm) gelöst, mit Thionylchlorid (1 ecm)
(25 ecm) zugesetzt und bei Zimmertemperatur und behandelt und 21I2 Stunden auf 70° C erhitzt. In dem
normalem Druck hydriert, bis die Wasserstoff auf- genannten Zeitraum war die Gasentwicklung praktisch
nähme (nach etwa 45 Minuten) beendet war. Das Ge- beendet. Beim Eindampfen im Vakuum blieb das
misch wurde filtriert und das Filtrat mit Äther 35 rohe Bis-Säurechlorid als hellgelbes öl zurück.
(30 ecm) überschichtet und mit η-Salzsäure bis zu Das ölige Bis-Säurechlorid, gelöst in trockenem
einem pH-Wert von 2,3 behandelt. Die Schichten Aceton (10 ecm), wurde bei etwa 10°C zu einer gewurden
getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem rührten Lösung von 6-Aminopenicillansäure (1,08 g)
Äther (3 χ 30 ecm) extrahiert. Die vereinigten Äther- in n-Natriumbicarbonatlösung (15 ecm) und Aceton
extrakte wurden mit Wasser (10 ecm) gewaschen und 40 (5 ecm) zugesetzt. Es fand sofort eine heftige Gasmit
so viel 1 n-Natriumcarbonatlösung extrahiert, daß entwicklung statt, und die Temperatur stieg auf 20°C.
sich eine wäßrige Phase vom pH-Wert 7 ergab. Nach Das Rühren wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur
Eindampfen der neutralen wäßrigen Lösung bei nie- fortgesetzt. Dann wurde die neutrale Lösung bei
derer Temperatur und ermäßigtem Druck blieb das niedriger Temperatur und erniedrigtem Druck einge-Natriumsalzvon«-Carboxybenzylpenicillinin68%iger
45 dampft, wobei ein roher, orangebrauner fester Körper Ausbeute zurück. Der Reinheitsgrad wurde durch (2,19 g) zurückblieb.
kolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin auf Ein Teil dieses Materials wurde der Papierchromato-
etwa 79% geschätzt. Eine weitere Reinigung durch graphie unterworfen, wobei Zonen von antibakterieller
Säulenchromatographie wurde nicht für notwendig Wirksamkeit auftraten, welche die Anwesenheit von
erachtet, weil die Papierchromatographie anzeigte, 50 «-Carboxybenzylpenicillin sowie Benzylpenicillin und
daß die Menge von verunreinigendem Benzylpenicillin 6-Aminopenicillansäure anzeigten,
nur etwa 0,1% betrug.
B e J s p *e l 3 55 «-Carboxy-S-thienylmethylpenicillin
«-Carboxybenzylpenicillin 3-Thienylmalonsäure (0,93 g) in reinen Dioxan
Phenylmalonsäure (25 g; 0,140 Mol) in trockenem (1 ecm) wurde mit Thionylchlorid (1 ecm) behandelt,
Äther (500 ecm) wurde mit Thionylchlorid (17,35 g; und die erhaltene Lösung wurde in einem Bad 1 Stunde
0,145MoI) und einer Spur von Dimethylformamid be- auf 50° C und schließlich noch 20 Minuten auf 6O0C
handelt, das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und 60 erhitzt. Flüchtige Anteile wurden im Vakuum bei
dann unter verringertem Druck bei Zimmertemperatur Zimmertemperatur entfernt, wobei ein rötliches Öl
(zum Schluß durch Co-Destillation mit trockenem zurückblieb, welches ein IR-Spektrum zeigte, das mit
Benzol zwecks Beseitigung der letzten Spur von Thio- dem für das Monosäurechlorid erwarteten Spektrum
nylchlorid) eingeengt. übereinstimmte.
Der sirupöse Rückstand von Monosäurechlorid 65 Das gemäß vorstehender Arbeitsweise frisch herge-
wurde in trockenem Äther (300 ecm) gelöst und zu stellte Säurechlorid wurde in trockenem Aceton
einer gerührten, eisgekühlten Mischung, die hergestellt (10 ecm) gelöst, auf —30° C gekühlt und zu einer
war aus 6-Aminopenicillansäure (30 g), Wasser gerührten und gekühlten (-1O0C) Lösung von
5 6
6-Aminopenicillansäure (1,08 g) in 1 n-Natriumbi- oxy-p-chlorbenzylpenicillin (0,68 g; Reinheit mit Hycarbonatlösung
(10 ecm) und Aceton (10 ecm) züge- droxylamin: 41%). Die Papierchromatographie besetzt.
Das Kühlbad wurde dann entfernt und das stätigte die Homogenität dieses Antibiotikums. Die
Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und minimale Hemmkonzentration gegenüber Pseudodann
unter verringertem Druck eingedampft, um das 5 monas Pyocyanea beträgt 125 mcg/ml.
Aceton zu entfernen. Das wäßrige Konzentrat wurde
mit Äther (20 ecm) geschüttelt und mit 1 n-Salzsäure
(6,5 ecm) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Beispiel 7
mit Äther (20 ecm) geschüttelt und mit 1 n-Salzsäure
(6,5 ecm) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Beispiel 7
Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase (zu- «-Carboxy-p-methoxybenzylpenicillin
sammen mit etwas unlöslichem 01) wurde mit weiterem io
Äther (10 ecm) extrahiert. Die vereinigten Ätherlösun- Entsprechend Beispiel 6 wurde das rohe Säuregen
wurden dann mit einer genügenden Menge chlorid aus p-Methoxyphenylmalonsäure (6,2 g;
wäßrigem Bicarbonat extrahiert, um eine wäßrige 1,0 Mol) und Thionylchlorid (3,8 g; 1,05 Mol) in
Phase mit pH 7 zu erhalten. Eindampfen der erhal- trockenem Äther (120 ecm) hergestellt. Das Chlorid
tenen neutralen, wäßrigen Lösung bei niederer Tem- 15 wurde in Äther (80 ecm) zur Acylierung von 6-Aminoperatur
und ermäßigtem Druck mit nachfolgendem penicillansäure (6,4 g; 1,0 Mol) in Wasser (100 ecm),
Trocknen des Rückstandes in einem Vakuumexsikka- gepuffert auf einen pH-Wert von 5 bis 6, verwendet,
tor lieferte 0,87 g eines braunen, festen Körpers. Nach Reinigung auf dem Weg über die freie Säure bei
Bei diesem festen Körper ergab die Papierchromato- 0 bis 5°C (pH 2) zeigte die Papierchromatographie des
graphie, daß er sowohl das gewünschte «-Carboxy- 20 Natriumsalzes (7,0 g; Reinehit mit Hydroxylamin:
3-thienylmethylpenicillin und ein anderes Antibiotikum 48%) die Anwesenheit sowohl des gewünschten
als auch vermutlich 3-Thienylbenzylpenicillin enthielt. a-Carboxyphenylpenicillins als auch des p-Methoxy-Diese
beidenPenicillinewurdenineiner 10"- auf-1"-CeI- benzylpenicillins. Die letztgenannte Verbindung wurde
lulosesäule unter Verwendung eines Lösungsmittel- durch Behandeln einer wäßrigen Lösung des Natriumsystems
aus Butanol—Äthanol—Wasser getrennt. 25 salzes (3,0 g; C = 10 mg/ccm), gepuffert auf einen
Durch Verdampfen einer geeigneten Fraktion des pH-Wertvon7, mit der Amidase bei 37 0C in 3 Stunden
Eluates erhielt man 0,22 g des Natriumsalzes von entfernt. Die Reinigung des Penicillins über die freie
a-Carboxy-S-thienylmethylpenicillin. Die kolorime- Säure und Eindampfen der wäßrigen Lösung bei
irische Untersuchung mit Hydroxylamin ergab einen einem pH-Wert von 7 ergab das Natriumsalz von
Reinheitsgrad von etwa 60 %. 30 «-Carboxy-p-methoxybenzylpenicillin (1,5 g; Reinheit
Die minimale Hemmkonzentration beträgt gegen- mit Hydroxylamin: 38%)· Die Papierchromatographie
über Pseudomonas Pyocyanea 100 mcg/ml. zeigte, daß nur ein einziges Antibiotikum vorlag. Die
minimale Hemmkonzentration gegenüber Pseudo-
Beispiel 6 monas Pyocyanea beträgt 125 mcg/ml.
«-Carboxy-p-chlorobenzylpenicillin _ . . , „
Zu p-Chlorphenylmalonsäure (2,15 g; 1,0 Mol) in · i_ 1 · ·«·
trockenem Äther (40 ecm) wurden Thionylchlorid «-Carboxy-p-aminobenzylpenicillm
(1,25 g; 1,05 Mol) und 2 Tropfen Dimethylformamid Die Behandlung von p-Aminophenylessigsäure mit
zugesetzt und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß 40 einem Überschuß Isopropylmagnesiumbromid und
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei etwa 2 mm/20° C darauf mit pulverisierter, fester Kohlensäure ergab
entfernt, das rohe Säurechlorid in trockenem Äther rohe p-Aminophenylmalonsäure mit dem Schmelz-(30
ecm) gelöst und die Lösung tropfenweise im Ver- punkt 198 bis 202° C (Zersetzung). Diese Verbindung
laufe von 6 Minuten bei 20° C unter heftigem Rühren wurde mit Chlorameisensäurebenzylester und wäßrizu
einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure (2,16 g; 45 gem Alkali behandelt, wobei sich p-Benzyloxycarbo-1,0
Mol) in Phosphatpuffer (50 ecm) bei pH 6 züge- nylaminophenylmalonsäure mit dem Schmelzpunkt
setzt und dann mit einer Ätherschicht (30 ecm) über- 142 bis 143 0C (Zersetzung) ergab,
schichtet. Während der Zugabe wurde der pH-Wert Entsprechend Beispiel 7 wurde diese Säure (1 g)
des Reaktionsgemisches zwischen 5 und 6 durch mit Thionylchlorid (0,39 g) in Äther unter Bildung des
tropfenweise Zugabe von 1 n-Natriumhydroxyd ge- 50 rohen Monosäurechlorids behandelt,
halten. Nach 15minutigem Rühren des Reaktions- Dieses wurde mit Benzylalkohol unter Bildung von
gemisches bei einem pH-Wert von 5 wurde die wäßrige a-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxycarbonylaminophe-Schicht
abgetrennt und das Penicillin durch Aufnahme nylessigsäure mit dem Schmelzpunkt 121 bis 124° C
bei einem pH-Wert von 2 in Äther (50 ecm) bei behandelt. Die Umsetzung dieser Säure (420 mg) mit
0 bis 5°C mit nachfolgender erneuter Extraktion mit 55 Thionylchlorid (130 mg) in Äther, wie im Beispiel 7,
Wasser bei einem pH-Wert von 7 gereinigt. Ver- ergab rohes a-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxycarbodampfen
der wäßrigen Lösung (bei etwa 2mm/30°C) nylaminophenylacetylchlorid.
ergab ein Natriumsalz (1,45 g; Reinheit mit Hydroxyl- Dieses Produkt wurde in Methylenchlorid (8 ecm)
amin: 58%). Die Papierchromatographie zeigte die gelöst und im Verlauf von 10 Minuten bei 20 C zu
Anwesenheit sowohl des erwünschten a-Carboxy- 60 einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure (220 mg)
penicillins als auch von p-Chlorbenzylpenicillin mit und Triäthylamin (300 mg) in Methylenchlorid (5 ecm)
einem höheren Rf-Wert. Die letztgenannte Verbindung zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 20° C 1 Stunde
wurde durch Behandeln des Natriumsalzes (1,0 g) mit gerührt, das Reaktionsprodukt bei einem pH-Wert
der Amidase E. coli-Acylase bei einem pH-Wert von von 8,5 in Wasser aufgenommen und das Penicillin
und 370C in 1 Stunde entfernt. Das Penicillin wurde 65 auf dem Weg über die freie Säure (pH 1,9) gereinigt,
wiederum gereinigt auf dem Wege über die freie Die Papierchromatographie des Natriumsalzes (250 mg)
Säure, und das Eindampfen der schließlich erhaltenen zeigte die Anwesenheit sowohl des gewünschten
wäßrigen Lösung ergab das Natriumsalz von «-Carb- a-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxycarbonylaminoben-
zylpenicillins als auch des p-Benzyloxycarbonylaminobenzylpenicillins
an.
Die katalytische Hydrierung dieses Penicillingemisches wurde in wäßriger Lösung bei Zimmertemperatur
und normalem Druck unter Anwendung eines großen Überschusses von 5% Palladium auf
Calciumcarbonat als Katalysator durchgeführt. Das erhaltene Gemisch von a-Carboxy-p-aminobenzylpenicillin
und p-Aminobenzylpenicillin wurde mit der Amidase (E. coli-Acylase) bei 370C 6 Stunden be- ίο
handelt, um das p-Aminobenzylpenicillin in 6-Aminopenicillansäure unter Zurücklassung von <%-Carboxyp-aminobenzylpenicillan
umzuwandeln. Die minimale Hemmkonzentration gegenüber Pseudomonas Pyocyanea beträgt 100 mcg/ml.
Beispiel 9
a-Carboxy-m-hydroxybenzylpenicillin
a-Carboxy-m-hydroxybenzylpenicillin
Die Behandlung von m-Hydroxyphenylessigsäure ao mit einem Überschuß von Isopropylmagnesiumbromid
und nachfolgende Behandlung mit gepulverter fester Kohlensäure ergab rohe m-Hydroxyphenylmalonsäure
in Form eines Harzes. Dieses Harz wurde mit Benzylchlorocarbonat und wäßrigem Alkali unter Bildung as
von m-Benzyloxycarbonyloxyphenylmalonsäure mit
dem Schmelzpunkt 1330C behandelt.
Entsprechend Beispiel 6 wurde diese Säure (100 mg) mit Thionylchlorid (38 mg) in Äther unter Bildung des
rohen Monosäurechlorids behandelt. Dieses wurde mit 6-Aminopenicillansäure (66 mg) in Wasser (5 ecm),
gepuffert auf einen pH-Wert von 5 bis 6, umgesetzt. Die Isolierung entsprechend dem vorstehenden Beispiel
ergab ein Gemisch der Natriumsalze von α - Carboxy - m - benzyloxycarbonyloxybenzylpenicillin
und m-Benzyloxycarbonyloxybenzylpenicillin, wobei
die letztgenannte Verbindung bei der Papierchromatographie einen höheren Rf-Wert aufwies.
Die Behandlung mit Amidase bei 37 0C baute das
decarboxylierte Penicillin in 1 Stunde ab, und das zurückbleibende a-Carboxy-m-benzyloxycarbonyloxybenzylpenicillin
wurde dann in neutraler wäßriger Lösung bei normaler Temperatur und normalem Druck unter Verwendung eines Überschusses an
5%igem Palladium auf Calciumcarbonat als Katalysator hydriert. Die Papierchromatographie zeigte die
Bildung einer neuen Zone mit antibiotischer Wirksamkeit, die dem a-Carboxy-m-hydroxybenzylpenicillin
zuzuschreiben war. Die minimale Hemmkonzentration gegenüber Pseudomonas Pyocyanea beträgt
mcg/ml.
Claims (8)
- Patentansprüche:
1. Penicilline der allgemeinen FormelR-CH-CO-NH-CH-CHCOOHCO-N-CH - COOHin der R eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy- oder Aminogruppe bzw. ein Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeutet, und deren nicht giftige Salze. - 2. a-Carboxybenzylpenicillin.
- 3. a-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin.
- 4. «-Carboxy-p-chlorbenzylpenicillin.
- 5. a-Carboxy-p-methoxybenzylpenicillin.
- 6. a-Carboxy-p-aminobenzylpenicillin.
- 7. a-Carboxy-m-hydroxybenzylpenicillin.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz davon mit einem Halogenid oder gemischten Anhydrid einer Säure der allgemeinen FormelR' · CH · COOHCOXumgesetzt wird, in der R' eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Benzyloxycarbonyloxy-, Benzyloxycarbonylamino-, Hydroxy-, Methoxy- oder Aminogruppe bzw. ein Chloratom substituierte Phenylgruppe und X eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder die Gruppe OR" bedeutet, worin R" eine Alkyl-, Aryl-, Benzyl- oder Benzyloxygruppe ist, und die erhaltenen Produkte, falls R' eine Benzyloxycarbonyloxy-, Benzyloxycarbonylamino- und R" eine Aryl- oder Benzylgruppe ist, katalytisch mit Wasserstoff oder, falls R" eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, enzymatisch behandelt oder, wenn R" eine tert. Butylgruppe ist, einer milden Säurebehandlung unterworfen werden«909521/557
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB15889/63A GB1004670A (en) | 1963-04-23 | 1963-04-23 | Penicillins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1295558B true DE1295558B (de) | 1969-05-22 |
Family
ID=10067366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEB76480A Pending DE1295558B (de) | 1963-04-23 | 1964-04-23 | ª-Carboxybenzyl- und ª-Carboxythienylmethylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3282926A (de) |
AT (1) | AT259759B (de) |
BE (1) | BE646991A (de) |
BR (1) | BR6458467D0 (de) |
CH (1) | CH447173A (de) |
CY (1) | CY428A (de) |
DE (1) | DE1295558B (de) |
DK (1) | DK118133B (de) |
ES (1) | ES299038A1 (de) |
FI (1) | FI44912C (de) |
FR (1) | FR3684M (de) |
GB (1) | GB1004670A (de) |
NL (1) | NL142590B (de) |
NO (1) | NO129633B (de) |
SE (1) | SE337376B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2334343A1 (de) * | 1972-07-12 | 1974-01-31 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von 6-eckige klammer auf alpha-(carboxy)arylacetamido eckige klammer zu- penicillansaeureestern |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1125557A (en) * | 1966-05-13 | 1968-08-28 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
US3881013A (en) * | 1966-11-05 | 1975-04-29 | Beecham Group Ltd | Penicillin compositions and their administration |
US3853849A (en) * | 1969-05-29 | 1974-12-10 | Beecham Group Ltd | Alpha(aryloxycarbonyl)-and alpha(alkoxy-carbonyl)-aralkyl penicillins |
US3669980A (en) * | 1968-09-17 | 1972-06-13 | American Home Prod | 2-amido-6-amino penicillanic acids and related compounds |
AT290728B (de) * | 1968-09-28 | 1971-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung neuer penicilline |
GB1250970A (de) * | 1969-09-24 | 1971-10-27 | ||
BE758350A (fr) * | 1969-12-30 | 1971-05-03 | Pfizer | Procede de fabrication des sels mono- et bi-metalliques alcalins de l'alpha-carboxybenzylpenicilline |
US3697506A (en) * | 1970-08-07 | 1972-10-10 | Pfizer | Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor |
US3905960A (en) * | 1970-10-22 | 1975-09-16 | Beecham Inc | Crystalline anhydrous penicillins and preparation thereof |
US3681342A (en) * | 1970-11-12 | 1972-08-01 | Pfizer | Esters of -carboxybenzylpenicillin |
US3676427A (en) * | 1971-01-26 | 1972-07-11 | Pfizer | Process for the manufacture of the disodium salt of alpha-carboxybenzylpenicillin |
DE2224121A1 (de) * | 1971-05-18 | 1973-01-18 | Vni Skij I Antibiotikow | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenizillin |
GB1424186A (en) * | 1971-10-08 | 1976-02-11 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
JPS4891218A (de) * | 1972-03-06 | 1973-11-28 | ||
US4171303A (en) * | 1974-07-30 | 1979-10-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives |
HU168914B (de) * | 1974-07-30 | 1976-08-28 | ||
AU512383B2 (en) * | 1975-11-21 | 1980-10-09 | Merck & Co., Inc. | Thinenamycin derivatives |
CH632508A5 (de) * | 1975-11-21 | 1982-10-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von neuen estern des n-acylierten thienamycins. |
NL189298C (nl) * | 1975-11-21 | 1993-03-01 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met antibiotische werking en werkwijze voor de bereiding van een thienamycinederivaat. |
US4236002A (en) | 1977-12-23 | 1980-11-25 | Yeda Research & Development Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US4598074A (en) * | 1982-10-15 | 1986-07-01 | Beecham Group P.L.C. | β-lactam antibiotics |
CN106117159B (zh) * | 2016-07-08 | 2018-10-16 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种羧苄西林钠杂质d的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR617E (fr) * | 1901-09-16 | 1903-02-16 | Henriot Edouard | Une traverse en fer ou en acier avec cases pour rendre invariable l'écartement de la voie ferrée dans les courbes |
GB874415A (en) * | 1959-05-25 | 1961-08-10 | Beecham Res Lab | Antibacterial agents |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2528174A (en) * | 1948-07-01 | 1950-10-31 | Lilly Co Eli | Procaine salts of biosynthetic penicillins |
US3142673A (en) * | 1961-03-31 | 1964-07-28 | Pfizer & Co C | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid |
-
1963
- 1963-04-23 GB GB15889/63A patent/GB1004670A/en not_active Expired
-
1964
- 1964-04-15 SE SE04665/64A patent/SE337376B/xx unknown
- 1964-04-16 BR BR158467/64A patent/BR6458467D0/pt unknown
- 1964-04-17 US US360760A patent/US3282926A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-04-21 NO NO00152913A patent/NO129633B/no unknown
- 1964-04-22 ES ES0299038A patent/ES299038A1/es not_active Expired
- 1964-04-22 NL NL646404384A patent/NL142590B/xx not_active IP Right Cessation
- 1964-04-22 FR FR971849A patent/FR3684M/fr active Active
- 1964-04-23 AT AT357964A patent/AT259759B/de active
- 1964-04-23 BE BE646991A patent/BE646991A/xx unknown
- 1964-04-23 DK DK202964AA patent/DK118133B/da unknown
- 1964-04-23 FI FI640858A patent/FI44912C/fi active
- 1964-04-23 DE DEB76480A patent/DE1295558B/de active Pending
- 1964-04-23 CH CH526164A patent/CH447173A/de unknown
-
1968
- 1968-01-08 CY CY42868A patent/CY428A/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR617E (fr) * | 1901-09-16 | 1903-02-16 | Henriot Edouard | Une traverse en fer ou en acier avec cases pour rendre invariable l'écartement de la voie ferrée dans les courbes |
GB874415A (en) * | 1959-05-25 | 1961-08-10 | Beecham Res Lab | Antibacterial agents |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2334343A1 (de) * | 1972-07-12 | 1974-01-31 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von 6-eckige klammer auf alpha-(carboxy)arylacetamido eckige klammer zu- penicillansaeureestern |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT259759B (de) | 1968-02-12 |
GB1004670A (en) | 1965-09-15 |
NL142590B (nl) | 1974-07-15 |
CH447173A (de) | 1967-11-30 |
FI44912C (fi) | 1972-02-10 |
DK118133B (da) | 1970-07-13 |
BE646991A (de) | 1964-08-17 |
US3282926A (en) | 1966-11-01 |
NO129633B (de) | 1974-05-06 |
NL6404384A (de) | 1964-10-26 |
BR6458467D0 (pt) | 1973-09-20 |
SE337376B (de) | 1971-08-09 |
FI44912B (de) | 1971-11-01 |
CY428A (en) | 1968-01-08 |
ES299038A1 (es) | 1964-08-16 |
FR3684M (fr) | 1965-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1295558B (de) | ª-Carboxybenzyl- und ª-Carboxythienylmethylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH493528A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine | |
DE68912160T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von beta-Lactamderivaten. | |
DE1302847C2 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin | |
DE2324272A1 (de) | 3-methylencephalosporine | |
EP0293753A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von E-2-Propyl-2-pentensäure und physiologisch verträglichen Salzen derselben | |
DE1670222C3 (de) | a-(Benzyloxycarbonyl)-thienyunethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE1143817B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Phenoxyacylamidopenicillansaeure-derivaten und von nicht giftigen Salzen derselben | |
DE69020240T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-lactamase-Inhibitoren. | |
DE1289053B (de) | ª‡-Hydroxy-2-thienylmethyl-penicilline und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
DE1156078C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin | |
DE1445685A1 (de) | Antibiotisch wirksame Cephalospransaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2902292C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminobuttersäure oder 4-Amino-2-hydroxybuttersäure | |
DE2251290C3 (de) | α-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin | |
DE2558507C3 (de) | Verfahren zur Racemattrennung von dJ-l-Phenyl-2-amino-l-propanol | |
CH616938A5 (en) | Process for the preparation of 6beta-acylamino-1-oxadethiapenicillanic acids | |
DE1770855B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 | |
AT226364B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten | |
CH407126A (de) | Verfahren zur Herstellung von epimeren a-Amino-benzylpenicillinen | |
DE1294383B (de) | Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT229487B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen antibakteriellen Mitteln | |
DE1545838C3 (de) | 7-(2-Azidooctanamido)-cephalosporansäure, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
DE1445419C (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 (alpha Aminoacylamino) pemcillansauren | |
DE2058110A1 (de) | Neue,antibakteriell wirksame Ester von alpha-Carboxybenzylpenicillin | |
DE946623C (de) | Verfahren zur Trennung von racemischem threo-1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiol in seine optisch aktiven Antipoden |