DE69020240T2 - Verfahren zur Herstellung von Beta-lactamase-Inhibitoren. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Beta-lactamase-Inhibitoren.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe [2S-(2α,3β,5α)]-3-Methyl-7- oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4-thia-1-aza-bicyclo- [3.2.0]heptan-2-carbonsäure, (4-Nitrophenyl)methylester, 4,4- Dioxid mit der folgenden Struktur:
- Die Verbesserung liegt in einer gesteigerten Ausbeute (60%) und Reinheit (90%), der Eliminierung von zwei Stufen in der vorher bekannten Synthese und erlaubt die Isolierung direkt aus dem Reaktionsgemisch ohne Umweg über Chromatographie.
- Eine bekannte Reaktion, beschrieben in EP-A-0 097 446 beinhaltet extreme Bedingungen und das Produkt wird mit Säulenchromatographie isoliert.
- Die oben beschriebene Zwischenstufe wird dann verwendet, um den biologisch aktiven β-Lactamase-Inhibitor [2S-(2α,3β,5α)-3-Methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure, 4,4-Dioxid mit der folgenden Formel herzustellen.
- Die Verfahrensverbesserung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird durch das folgende Reaktionsschema und Beschreibung beschrieben:
- Gemäß der obigen Reaktion wird Azidopentamsulfon 1 in Vinylpropionat, enthaltend 4-Methoxyphenol, gelöst, und diese Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von Bis(trimethylsilyl)acetamid und 4-Methoxyphenol in Toluol bei 70 bis 80ºC umgesetzt, gefolgt von einer Umsetzung bei 95 bis 100ºC für ungefähr 24 Stunden, und Filtration und Abkühlung um die Zwischenstufe [2S- (2α,3β,5α)]-3-Methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure, (4-Nitrophenyl)- methylester, 4,4-Dioxid 2 in 90%-iger Reinheit und in 60%-iger Ausbeute herzustellen.
- Die Zwischenstufe 2 wird dann über 5% Palladium auf Aktivkohle in Ethylacetat/Wasser, enthaltend Natriumbicarbonat, hydriert, gefolgt von Ansäuern mit einer Mineralsäure, um den gewünschten β-Lactamase-Inhibitor 3 zu erhalten.
- Eine Ethylacetatlösung, enthaltend 84 g Azidopentamsulfon wurde zu Trockne eingedampft, dann zu 1865 ml Vinylpropionat, enthaltend 4 g 4-Methoxyphenol hinzugefügt und für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde tropfenweise über 3,5 Stunden zu einer Lösung, umfassend 1324 ml Toluol, 84 ml (66,8 g) Bis(trimethylsilyl)acetamid und 4 g 4-Methoxyphenol bei 70 bis 80ºC zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionstemperatur auf 95 bis 100ºC erhöht und für 24 Stunden beibehalten. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 11 g wasserfreiem Magnesiumsilikat vereinigt, für 20 Minuten gerührt und dann durch eine Schicht von 33 g wasserfreiem Magnesiumsilikat filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch 2500 ml Destillat erhalten wurden. Das Filtrat wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5ºC für 2 Stunden abgekühlt und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Heptan gewaschen und getrocknet, wodurch 40 g der gewünschten Zwischenstufe in einer Reinheit von 90% erhalten wurden.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung [2S-(2α,3β,5α)]-3-
Methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl
)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure,-(4-Nitrophenyl)methylester,4,4-Dioxid, das umfaßt die Umsetzung einer Lösung von
Azidopentamsulfon, 4-Methoxyphenol und Vinylpropionat mit einer Lösung
von Bis(trimethylsilyl)acetamid und 4-Methoxyphenol in Toluol
bei 80 bis 100ºC für 18 bis 30 Stunden, gefolgt von Filtration
der entstandenen Lösung und Abkühlen des Filtrats auf 0 bis
10ºC.
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