JPH02311482A - β―ラクタマーゼ抑止剤の製法 - Google Patents

β―ラクタマーゼ抑止剤の製法

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JPH02311482A
JPH02311482A JP2120187A JP12018790A JPH02311482A JP H02311482 A JPH02311482 A JP H02311482A JP 2120187 A JP2120187 A JP 2120187A JP 12018790 A JP12018790 A JP 12018790A JP H02311482 A JPH02311482 A JP H02311482A
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methyl
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methoxyphenol
thia
carboxylic acid
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JP2120187A
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JP2909145B2 (ja
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Raghavan Krishnan
ラグハバン・クリシユナン
Jesse Gamble
ジエシイ・ギヤンブル
David Blum
デビツド・ブラム
William V Curran
ウイリアム・ブイ・カラン
Ving J Lee
ビング・ジエイ・リー
Ransom B Conrow
ランサム・ビー・コンロウ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式 を有する中間体［２Ｓ−Ｃ２ａ−３β−５α）１−３−
メチル−７−オキソ−３−（Ｉ）（−１，２゜３−トリ
アゾル−１−イル−メチル）−４−チア−１−アザビシ
クロ［３・２・０］へブタン−２−カルボン酸、（４−
ニトロフェニル）メチルエステル、４．４−ジオキシド
の改良された製造法に関する。
要するに本発明によれば、アジドペナムスルホン、４−
メトキシフェノール及び七゛ニルプロピオネートの溶液
を、８０〜１００℃で１８〜３０時間トルエン中ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド及び４−メトキシフェ
ノールの溶液と反応させ、次いで得られる溶液を濾過し
、そしてＰ液を０〜ｌＯ℃まで冷却することを含んでな
る化合物［２Ｓ−（２ａ−３β−５，）］−］３−メチ
ルー７−オキソー３−（ＩＨ−１，２，３−トリアゾル
−１−イル−メチル）−４−チア−１−アザビシクロ〔
３・２・０］へブタン−２−カルボン酸、（４−ニトロ
フェニル）メチルエステル、４．４−ジオキシドの製造
法が提供される。本発明の改良は、収率（６０％）及び
純度（９０％）の向上、従来公知の合成法における２段
階法の排除にあり、クロマトグラフィーに頼らなくても
反応混合物から直接反応物を単離することができる。
上述した中間体は式 を有する生物学的に活性なβ−ラクタマーゼ禁り剤［２
Ｓ−（２σ−３β−５σ）１−３−メチル−７−オキソ
−３−（ＩＨ−１，２，３−）リアゾル−１−イル−メ
チル）−４−チア−１−アザビシクロ［３・２・０］ヘ
プタン−２−カルボン酸、４．４−ジオキシドの製造に
使用される。
本発明の主題である方法の改良は次の方程式及び記述に
よって示される： Ｏ 又 −ＯＨ 習 上述の反応式によれば、アジドペナムスルホン土を、４
−メトキシフェノールを含有するビニルプロピオネート
に溶解し、そしてこの溶液をトルエン中にビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド及び４−メトキシフェノール
の溶液と７０〜８゜°Ｃで滴々に反応させ、次いで９５
〜１００″Ｃで約２４時間反応させ、濾過し、そして冷
却して中間体［２Ｓ−（２α−３β−５ａ）］−］３−
メチルー７−オキソー３−（ＩＨ−１，２，３−トリア
ゾル−１−イル−メチル）−４−チア−１−アザビシク
ロ［３・２・０１ヘプタン−２−カルボン酸、（４−ニ
トロフェニル）メチルエステル、４．４−ジオキシトス
を、純度９０％及び収率６０％で１！る。
この中間体スを、炭酸水素ナトリウムを含有する酢酸エ
チル／水中において５％パラジウム担持炭の存在下に水
素化し、次いで鉱酸で酸性にし、所望のβ−ラクタマー
ゼ禁止剤ｌを得る。
実施例　１ １２Ｓ−（２σ−３β−５α）］−］３−メチルー７−
オキソー３−（ＩＨ−１，２，３−）リアゾル−１−イ
ル−メチル）−４−チアーＩ−アザビシクＩニア［３・
２・０１ヘプタン−２−カルボン酸、（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル、４．４−ジオキシド アジドペナムスルホン８４ｇを含有する酢酸エチル溶液
を蒸発乾固し、次いで４−メトキシフェノール４ｇを含
有するビニルプロピオネート１８６５ｍ（ｌに添加し、
そして１時間撹拌した。
この溶液を濾過し、濾液を３．５時間にわたってトルエ
ン１３２４ｍｆｆ、ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド８４ｍＱ　　（６６，８ｇ）及び４−メトキンフェ
ノール４ｇからなる溶液に７０〜８０℃で滴下した。添
加の完了したとき、反応温度を９５〜１００℃まで上昇
させ、２４時間維持した。次いで反応混合物を室温まで
冷却し、水和珪酸マグネシウムｌ１ｇと一緒にし、２０
分間撹拌し、次いで水和珪酸マグネシウムも３３ｇの床
を通して濾過した。この濾液を蒸発させ、留出物２５０
０ｍＱを集めた。ろ液を室温で１２時間撹拌し、次いで
０〜５°Ｃに２時間冷却し、得られた固体を集め、ヘプ
タンで洗浄し、乾燥し、純度９０％の所望の中間体５０
ｇを得た。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １、アジドペナムスルホン、４−メトキシフェノール及
    びビニルプロピオネートの溶液を、８０〜１００℃で１
    ８〜３０時間トルエン中ビス（トリメチルシリル）アセ
    トアミド及び４−メトキシフェノールの溶液と反応させ
    、次いで得られる溶液を濾過し、そして濾液を０〜１０
    ℃まで冷却することを特徴とする化合物［２Ｓ−（２α
    −３β−５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１
    Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル−メチル）−４
    −チア−１−アザビシクロ［３・２・０］ヘプタン−２
    −カルボン酸、（４−ニトロフェニル）メチルエステル
    、４，４−ジオキシドの製造法。
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