DE2224121A1

DE2224121A1 - Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenizillin

Info

Publication number: DE2224121A1
Application number: DE2224121A
Authority: DE
Inventors: Geb Postnikowa Galina Pawljuk; Leonard Sergejewitsch Powarow; Meri Solomonowna Rabinowitsch
Original assignee: VNI SKIJ I ANTIBIOTIKOW
Current assignee: VNI SKIJ I ANTIBIOTIKOW
Priority date: 1971-05-18
Filing date: 1972-05-17
Publication date: 1973-01-18
Also published as: FR2138078A1; DD98684A1; JPS5132636B2; FR2138078B1; JPS4914489A; US3864332A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. O. DlTTMANN K, L. SCHIFF DR. A. ν. FÜNKR DIPL. ING. P. StRBHL

MÜNCKRN 00 MAHIAHILI'PLATZ 2 & S ^ O O / "1 O 1

DA-8409

Beschreibung zu der

Patentanmeldung
des

Wseso^usnyj nautschno-issledowatelskij institut antibiotikow, UdSSR, Moskau, Nagatinskaja uli2a, 3a

betreffend

VliilFAIIHM ZUR HERSTELLUNG VOH' öC-AM

^^: lQ.r-5. 1971 UdSSR Nr. 1651444 ?A^_4. .1972 UdSSR Hr. 1772937 i* vorliegende kcfindung bezieilt sich auf ein Verfall!-en

Kur liörr.fcelluiiy von &L ~AminobeiiKylpenizillin (Aiapiaillin), y/oli;)...en oin brei tea Spektrum der ontimikrobiellen Wirkung auf weii.u ut.d zur Behandlung von Erkrankungen verwendet wird, die tiichi; rii'i.' durch grampor.ibivo. sondern auch gramuegabive Erreger hervorgerufen werden. /

I)Lo beschriebene Erfindung besteht in der Acylierung oineo G-Aiiiinopenizillansäurederivates mit alrtivierten Elstern der ii-nubßbituierben D(-) J. -Aiuinophenylessigsäure der allgc-

4" "V CHCQO -^f~'~^~SO₂NNX

BAD ORIGiNAL

2 O T ϊ)' j "J y j I S 1 ■ '

2 2 ? A 1 2 Ί

— P —

worin Z für -QCOCHf

. -C=OfC

X für Wasserstoff oder 2-Pyrimidyl stehen, im Medium eines organischen Lösungsmittels in Gegenwart von Essigsäure. Aus der durch Acylierung und Hydrolyse erhaltenen Reaktionslösung trennt man daso£ -Aminobenzylpenizillin ab. Erforderlichenfalls kann aus dieser noch ein ungiftiges Salz erhalten v/erden. Zur Herstellung des aktivierten Esters der If-substituierten D(O₀^ -Aminophenylessigsäure, der durch die .Formel (I) bestimmt ist, schützt man zunächst die entsprechende Aminogruppe in der D(-) cL -Aminophenylessigsäure durch Behandlung mit ChIork-ohlensäurefurfurylester oder o-Bitrophenylsulfenylchlorid odor mit Ben&oylazeton,setzb dann das erhaltene Produkt mit N~(2-Pyrimidyl)~I~phcnol-4-sulfonamid oder 1-Phenol-—'I— sulf onaruid um,

ids Ausgangs-6-Amirioperiizillaiisäurederivat verwendet man in dem beschriebenen Verfahren ein neues Azylalderivat der allgemeinen Formel

^(II)

CO-N

CH-COOR

v/orin Il ein© Gruppe vom Typ

J -CH-CH,

' OR'

und R¹ eine Alkylgruppe Cj - C^ sowie eine Halogenalljyl-, Ai-yl-, Aralky!gruppe bedeuten, weLches be Lspielsv/eise durch Anlage-

BAD ORIGINAL

? fi fi H ;K] / 1 lh

rung des JL-, p -ungesättigten Äthers an die Karboxylgruppe der N-substituiert en 6-Aminopenizillansäure (6^-APS) und anschließende Wegnahme des Schutzes von der Aminogruppe erhalten wird· Als N-substituierte 6-APS können Salze der 6-APS mit organischen und anorganischen Säuren sowie N-Azylderivate der 6-APS verwendet werden. Die Azylalderiyate der 6~Amino~ penizillansäure können insbesondere durch Desazylierung der Azylalderivate des Penizillins G· oder V in an sich bekannter Weise erhalten werden·

Das Silviaerivat der 6-Aminopenizillansäure, welches ebenfalls als Ausgangsstoff in dem beschriebenen Verfahren verwendet wird, der allgemeinen Formel

CO - Λ'

CH COOS'//4 (πι)

v/orin K gleiche oder verschiedene Alkylgruppen,

bei spiel εν/ei se mit 1-18 C-Atom, bedeutet, wird

durch Erhitzung des Reaktionsgemisches aus der 6-Aminopenizillänsäure und mehr als zwei Grammolekülen des H-Trialkylsilyldialkylamin, z.B. des H-Trimethylsilyldiäthylaiains und anschließendes Abdestillieren des im Reaktionsprozeß gebildeten Dialkylamins hergestellt»

Nach dem erfindungsgercäßen Verfahren läßt sich die Umsetzung der genannten Derivate der 6-Aminopenizillansäure mit dem Azylierungsifiittel, dem aktivierten Ester (I) in Gegenwart von Essigsäure durch Rühren.des flüssigen Gemisches des Aus-

? D :-]\: η'i/1151

BAD ORIGINAL

22/^1/1

gangsstoffes und des Azylierungsinittels bei Zimmertemperatur während einiger Stunden im Medium von Methylenchlorid oder Chloroform und anderer halogenhaltigen Lösungsmittel oder von iithylazetat leicht durchführen·

Die vorliegende Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß man für die obengenannte Azylierungsreaktion eine Verbindung, einen aktivierten Ester, verwendet, der durch Behandlung mit dein Phenolsulf onamid der N-substituiert en D(-) JL -Aminophenylessigsäure, in der die Aminogruppe durch ein spezielles Radikal geschützt ist, gebildet wird. Durch die Verwendung solcher aktivierten Ester kommt die Azylierungsreaktion bei.niedriger !Temperatur und in hoher Ausbeute an Produkt zustande.

Nach der Herstellung des Produktes der Azylierungsreaktion kann der Schutz der cL -Aminogruppe durch Hydrolyse unter der Bedingung des Aufrechterhaltens des pH-Wertes der Lösung unter 4,0 während einer kurzen Zeitdauer leicht entfernt werden.

Bei der Verwendung eines Azylalderivate.s der 6-Aminopenizillansäure als Ausgangsstoff (Il)bildet sich im Ergebnis der Azylierungsreaktion ein Azylalderivat des N-substituierten Ampizillins, in dem sich die Azylalgruppe bei der Einwirkung von V/asser unter Bildung von freier !Carboxylgruppe leicht hydrolysieren läßt. Im Falle der Verwendung des 6-N-Trialkylsilylaminopenizillansäuretrialkylsilylesters (III)

OfUGJNAL INSPECTED

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als Ausgangsstoff bildet sich durch die Azylierungsreaktiön der Silylester des N-substituierten Ampizillins. Dabei läßt sich diese Silylgruppe zusammen mit dem Schutz der Aminogruppe bei der oben genannten Hydrolysereaktion ebenfalls leicht entfernen· Außerdem fällt die Silylgruppe bei Zugabe von Wasser oder Alkohol in das Reaktionsgemisch weg. Folglich ist das Reaktionsgemisch mindestens bis zum Abschluß der Azylierungsreaktiön in wasserfreien Zustand zu halten.

Das vorgeschlagene Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele illustriert werden.

■Beispiel 1.

15» 1 g D(-) (JL -Aminophenylessigsäure löst man in 100 ml 1n-Lösung von Ätznatron, gibt 100 ml Dioxan zu, kühlt die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von O⁰O ab und gibt unter Rühren allmählich im Stickstoffstrom frischbereitete Lösung von 16,1 g ChIorkohlensäurefurfurylester in 500 ml Äther zu. Gleichzeitig setzt man dem Reaktionsgemisch zum Aufrechterhalten eines pH-Wertes von 8,5 his 9»0 25 ml 4-n-Ätznatronlösung zu, wonach das Rühren unter Kühlung während noch einer Stunde fortgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wäscht man die abgetrennte wässerig-alkalische Lösung mit Äther, säuert bei einer Temperatur von 0⁰C mit 2n-Schwefelsäure bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 3,0 bis 3,5 an« Den dabei ausgefallenen Niederschlag der N-Karbofurfuryloxy D(-)c^-Aminophenyl-

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essigsäure wäscht man mit V/asser bis zum Fehlen der samten Reaktion und trocknet bei Zimmertemperatur·

3 S des erhaltenen Produktes, der N-Karbofurfuryloxy-])(-) <jC -aminophenylessigsäure, löst Dian in 20 ml wasserfreiem Pyridin und gibt 2,5 g N-(2-Pyrimidyl)-1~phenol-4-sulfonamid zu. Dann kühlt man die Lösung auf eine Temperatur von O⁰C ab und gibt dann während 30 Minuten 1,58 g Phosphorylchlorid in 5 nil Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und danach in 300 ml kaltes Wasser mit Eis gegossen. Den ausgeschiedenen N~(2-Pyrimidyl)~4-sulfonamido-1-phenylester der N-Karbofurfuryloxy-D(-)<?C-aminophenylessigsäure der Formel (I) wird mehrfach bis zum Verschwinden des Pyridingeruch.es gewaschen und danach in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Der Lösung setzt man Magnesiumsulfat zu und schüttelt. Nach der Trocknung wird die Lösung filtriert. Gleichzeitig erhält man Azylalderivat der 6-APS, wozu man 3 S 6-APS in 4,5 ml Ameisensäure bei einer Temperatur von 0 bis 5°C auspendiert. Der erhaltenen Suspension gi'^!>t

man 7,5 S Δ ~ Dihydropyran zu und rührt das Gemisch während 10 bis 15 Minuten bis zur Bildung einer homogenen Lösung. Das gebildete Azylal der Ameisensäure und der Überschuß von ^ - Dihydropyran wird unter Vakuum abdestilli .i ";, Im Rückstand erhält man 4,3 S Azylal der 6-APS (2~.Tetrahydi-öpyranylester der 6-APS), 3,5 g 6-AiüinopenisilIansäureazylal

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in Methylenchlorid mischt man mit dem Ester der Formel gibt 0,5 ml Essigsäure zu und rührt während einiger Stunden bei Zimmertemperatur« Nach beendeter Azylierungsreaktion destilliert man das Methylenchlorid ab, behandelt den Rückstand mit einer Lösung von 1,-6 g Bromwasserstoff in 20 ml Essigsäure bei einer Temperatur von O⁰C während 3 Minuten. Nach beendeter Hydrolysereaktion verdünnt man die Lösung mit doppeltem Volumen von Wasser und wäscht mit Butylazetat. Der wässerigen Lösung gibt man 10%ige Alkalilösung zur Erzielung eines pH-Wertes von 5iO bis 5»5 zu und trennt das Endprodukt, das ^-Aininobenzylpenizillintrihydrat in einer Menge von 3»2 g (76,1% der- Theorie) mit einem Reinheitsgrad von <$6% a"b*

Beispiel 2«

3,0 g N- IJo-Mitrophenylsulf enylj D(-)c(-aminophenyl~ essigsäure wandelt man in N- £"2-Pyrimidyl~| ~1-phenol-4-sulf onamidester um und setzt mit 3»5 S 6-Aminopenizillansäureazylal (erhalten nach Beispiel 1) unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen um. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlo-. rids löst man das erhaltene N-substituierte Ampicillin in Azeton, verdünnt mit gleichem Volumen Wasser, säuert mit Salzsäure bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2,0 an₉ rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 1⁰C, wonach das Azeton abdestilliert wird· Die verbliebene wässerige Lösung wäscht

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2 2 ? 4 1 2 1

man mit Butylazetat. Dann bringt man den pH-Wert der wässerigen Schicht durch Zugabe von Alkali auf 5»0 bis 5»5 und dampft unter Vakuum ein· Man erhält 5,0 g Ampizillintrihydrat mit einem Reinheitsgrad um 35%·

Beispiel 3«

3,0 g N-/ i-Methyl-2-benzoylvinylJ -D(-)c^ -.esiinophenylessigsäure wandelt man in N-(2-Pyrimidyl)~1-phenol-4-sulfonamidester um und kondensiert mit 3i5 g 6-Aminoj)enizillansäureazylal,

erhalten durch Umsetzung von 6-APS mit 2-Methyl- ^ - dihydrofuran unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen. Das N-substituierte Ampizillin unterwirft man einer Hydrolyse unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 4,0 g Ampizillintrihydrat mit einexa Reinheitsgrad von 30%·

Beispiel 4.

3,0 g N-Ivarbofurfuryloxy- D(-)^-.aminophenylessigsäure wandelt man in -N-£2-Pyrimidylj-1-phenol-4-sulfonamidester um und setzt diesen mit 3»6 g 6-N-Trimethylsilylaminopenizillansäuretrimethylsilylester in Methylenchlorid um, gibt 0,5 ml Essigsäure zu und rührt einige Stunden bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Azylierungsreaktion wird das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man trennt das Endprodukt in einer Menge von 3,25 g (77i^% der Theorie) mit einem Reinheitsgrad von 96% ab.

,,, 2 0 9 R η 3 / 1 1 5 1

Beispiel 5»

3,0 g N- f o-Nitrophenylsulf enylj D(-)^-J3ttinophenylessigsäure wandelt man in N-fe-PyrimidylJ -i-phenol-4-sulfonamidester um und setzt mit 3»6 g Silylderivat der 6-Aminopenizillansäure (III) unter den in Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen um. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids löst man das erhaltene N-substituierte Ampizillin in Azeton, verdünnt mit gleichem Volumen ¥/asser, säuert mit Salzsäure bis

zur Erzielung eines pH-Wertes von 2,0 an, rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 1°C, wonach das Azeton abdestilliert wird. Die verbliebene wässerige Lösung wäscht man mit Butylazetat. Dann bringt man den pH-Wert der wässerigen Schicht durch Zugabe von Alkali auf 5»0 bis 5»5 und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 4,6 g Ampizillintrihydrat mit einem Reinheitsgrad um 35%·

Beispiel 6. ■ ■

3,0 g N- ^i-Methyl-2-benzoylvinylJ -DC-)^-ajminophenylessigsäure wandelt man in N~(2-Pyrimidyl)-1-phenol-4-sulfonamidester um und kondensiert mit 3,5 g Silylderivat der 6-Aminopenicillansäure unter den in Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen, 'Das N-substituierte Ampizillin unterwirft man einer Hydrolyse unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen«, lAan erhält 5,6 g Ampizillintrihydrat mit einem Reinheitsgrad von 25%.

2 0 9 8 P3 / 1 1 5 1 " . üftKSfNAL INSPECTED

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

I 1J Verfahren zur Herstellung von oi-.aminobenzylpenizillin, dadurchgek'ennze i chnet, daß man ein Derivates der 6~Aminopenizillansäure mit aktiviertem Ester der N-substituiert en D(-)<j£ -Aminophenylessigsäure der allgemeinen Formel

CHCOO -NH2

worin Z - ÖOOGE^'} , - S

GH₃ O

oder - C = CHG

X - Wasserstoff oder 2-Pyrimidil bedeuten, im Med'um eines organischen Lösungsmittels ■azyliert und anschließend hydrolysiert.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat der 6-Aminope;· zillansäure ein Azylaiderlvat der allgemeinen Formel

- HG —GH

CH - COOR

verwendet, worin R die Gruppe

20 9 883T1-151

-11--. . 2274121

-Q

X)S > "3- f-0' > -CH-CH₃

OR»

worin R¹ Alkyl C^ - C^, Halogen, Alkyl, Aryl, Aralkyl sind«,

3. Verfahren nach Ansprüchen 1,2, d a d u r ch g e .-kennze ichnet, daß man Azylalderivat der 6~Aminopenizillansäure verwendet, erhalten durch Umsetzung des ^ -,jS ungesättigten Äthers

worin R^f Alkyl C^-C^, Halogen, All^yl, Aryl, Aralkyl ist, mit der K-substituierten 6-Aminopenizillansäure_e

η. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch.gekennze ichnet, daß man als 6-Aminopenizillansäurederivat T'rialkylsilylderivat der allgemeinen Formel

.CH₃

3 Ii , CHGOOSi(R),

(R) -SiNHGH —CH C

³II I "^CH3

worin R Alkyl ist, verwendet,

5. Verfahren nach .einem der Ansprüche 1-4, dadurch g ekennzeich.net, daß die Azylierungsreaktion in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird*

6. Verfahren nach .einem der Ansprüche 1-5,dadurch g e kennz e i chnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet,

....209RRrn 151

C)RfGTNAL TWSPECTED

7· Azylalderivat der ö-Aminopeni^illansäure der allgemeinen Formel

-N - HC- CH

I !

OC N . CIiCOOR

worin R

oder "pl^ / oder - CH -

Hf ° kv '

bedeute⁴",

worin W Alkyl C^-C^, Halogenalicyl, Aryl, Ar alkyl bedeutet,

das in den Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3» 5» 6 verwendet wird.

2 ο π η fn / η s 1

ORIGINAL INSPECTED