DE2405894B2 - Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2405894B2 DE19742405894 DE2405894A DE2405894B2 DE 2405894 B2 DE2405894 B2 DE 2405894B2 DE 19742405894 DE19742405894 DE 19742405894 DE 2405894 A DE2405894 A DE 2405894A DE 2405894 B2 DE2405894 B2 DE 2405894B2
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Description

NH - P O=C Z1 -N —
C Ii
Y
Z2
/
NH /
(
CO-OE
in der E ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder einen Esterrest der Formel
-CH2-O-CO-R"
bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome und Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Ci-4-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl- oder -OM'-Reste darstellen, wobei M' ein salzbildendes Kation ist und R8 einen geradkettigen oder verzweigten Ci-a-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen oder Ci_4-Alkoxy-, -Alkylthio- oder -Halogenalkylreste substituiert ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
CH-C-NH-CH-CIl C (II)
O O-C--N C-H
CO-OE'
in der π ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom oder eine Silylgruppe und E' eine Ester-Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
Z2
X C Ν—
(III)
γ z1
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30 bis +300C umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz oder mit einem Alkohol der Formel
HOCH2-O-CO-R"
in einen Ester überführt.
3. Arzneimittel mit antibiotischcr Wirkung, geDie Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Kationen E und M' ergeben vorzugsweise nicht ι toxische, pharmakologisch wirksame Salze der Verbindungen (I); spezielle Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aminsalze, ζ. B. die Tri-niederalkylamin-. Procain- und Benzylaminsalze. Die Hydrate, Betaine oder zwitterionischen Modifikationen von Salzen der Verbindungen (1) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet E ein Wasserstoffatom, ein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumkation oder den die Resorption verbessernden Esterrest, X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom und Z1 und Z2 eine Hydroxyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe. einen Ci-4-Alkoxy- oder -Alkylrest oder den Rest -OM'.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Verbindung der Formel II weist eine Carboxylgruppe auf, die in üblicher Weise geschützt werden kann. Zum Schutz der Carboxylgruppe setzt man z. B. vorzugsweise Estergruppen ein, z. B. eine Silylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise halogensubstituierte, Phenacylgruppe, eine Trichloräthyl- oder tert.-Butylgruppe. Besonders bevorzugte Silylester werden dadurch hergestellt, daß man die freie Carboxylgruppe mit N,O-bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilyheetamid, Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichloi silan umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind Antibiotika. Sie zeigen ausgeprägte Aktivität gegen gram-positive Keime, wie Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus und faecalis sowie Diplococcus pneumoniae, und sie besitzen darüber hinaus gute Aktivität gegen Penicillinresistente Staphylocoecen. Ferner sind die Verbindungen gegen gram-negative Keime wirksam, z. B. gegen Brucella miletensis, Pasteurella multocida, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis. Dies haben Versuche ergeben, wie aus dem ausgelegten Versuchsbericht ersichtlich ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[«-|3-(diäthoxyphosphinyI)-thioureidol-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Suspension von 1,05 g (3 mMol) D( — )-6-<%-Aminobenzylcarbonamido-penicillansäure (wasserfreies D(-)-Ampicillin) in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 0,75 ml (etwa 3 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 30m:nütigem Rühren bei etwa 2O0C erhäk man eine klare Lösung, die bei 0 bis 5°C während 10 Minuten mit einer Lösung von 0,6 g (3 mMol) Diäthoxyphosphinylisothiocyanat [(C2HoO)2P(O)NCS] in 10 ml Dichlormethan versetzt wird. Da die Reaktion keine Temperaturerhöhung bewirkt, wird das Reaktionsgemisch noch 150 Minuten bei 5°C gerührt, wobei sich ein geringer Niederschlag bildet. Nach den Dünnschichtchromatogrammen enthält das Reaktions-
gemisch kein Ampicillin mehr. Man gießt das Reaktionsgemisch in 75 ml Eiswasser und stellt den pH auf 7,0 ein. Die Phasen werden getrennt und da die organische Phase nur einen Teil des gewünschten Penicillins enthält, wird die wäßrige Phase eini mit 75 ml Äthylacetat bei pH 7,0 extrahiert. Man .ereinigt die organischen Phasen, engt sie zum Abtrennen des Dichlormethans unter vermindertem Druck etwas ein und behandelt schließlich mit η-Hexan, bis sich ein Niederschlag bildet, der mit einer Saugoumpe abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 0,5 g (30% d. Th.) des freien Penicillansäurederivats.
Die noch einen Teil des gewünschten Produkts enthaltende wäßrige Phase wird bei 0"C bis pH 3,0 angesäuert und dann dreimal mit je 25 mi Äthylacetat cKtrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit etwas Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Behandeln mit einer konzentrierten Lösung von Natrium-a-äthylcapronat erhält man einen Niederschlag, der mit einer Saugpumpe abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 0,3 g (i7% d. Th.) des Monohydrats des gewünschten Natriumsalzes erhalten. Das so erhaltene Produkt ist weniger rein, da es Natrium-«-äthyIcapronat in geringer Menge enthält.
IR-Spektrum des Natriumsalzes in KBr: ±3500, ± 3250,1765, 1680, 1605, ± 1510,1025 und 690 cm '.
NMR-Spektrum der Säure (CDCIj, 60 MHZ, δ-Werte in ppm, TMS als Standard): 1,35 (aufgespaltenes t, ] = 7 Hz), l,49und 1,53(zusammen 12 H),etwa3,9bis4,5(m) und 4,39 (s) (zusammen 5 H), etwa 5,4 bis 5,75 (m, )An = 4 Hz, 2H), 5,97 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,0 (d. J = 8 Hz, etwa I H), 7,4 (5 H), 7,8 (breites d, etwa 0,8 H), 8,5 (breit), 9,5 (| = 6,5 Hz, etwa 0,8 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B)Nalrium-D-6-[a-(3-(diäthoxyphosphinyl)-ureido)-benzyl-carbonamido]-penicillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz: 17,3 mMol; Ausbeute: 7,7 g(78,5%d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, ±1690, ± 1670, ± 1605, ± 1230,1025,690 cm - '.
NMR-Spektrum (db-DMSO, 60 MHz, <S-Werte in ppm, 2,2-DimethyIsilapentan-5-sulfonat (DSS) als Standard): 1,2 (aufgespaltenes t, J = 7 Hz) sowie 1,45 und 1,56 (zusammen 12 H), etwa 3,75 bis 4,3 (m) und 4,05 (s) (zusammen 5 H), etwa 5,25 bis 5,7 (m, zusammen 3 H), 7,35 (5 H), 7,95 (d,) = 8,5 Hz, 0,8 H) etwa 8,8 (breit) und 9,1 (d,J= 7 Hz)(zusammen etwa 1,5 H).
(C)Natrium-D-6-[<x-|3,(diäthoxyphosphinothioyl)-thioureidol-benzylcarbonamidoj-penicillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinothioyl-isothiocyanat [(C2HiO)2P (S)NCS] eingesetzt. Ansatz: 11,4 mMol; Ausbeute 5,5 g (80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, 1685, ±1605, 1560, 1315,1015 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter B): 1,25 (t, | = 7,1 Hz) sowie 1,42 und 1,53 (zusammen 12H), 3,85 bis 4,37 (Oktctt, J = 7,l Hz und Ji>_n = 9,2 Hz) sowie 4,02 (s) (zusammen 5 H), 5,1 bis 5,55 (m, 2 H), 6,2 (d, ] = 7,5 Hz, 1 H), 7,35 (5 H), 9,1 bis 9,35 (überlappende Dubletts.ctwa 1,6H).
(D)Natrium-D-6-[«(3-(diäthoxyphosphinothioyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penieillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinolhioyl-iso cyanat [(CjH5O)2P(S)NCO] eingesetzt. Ansatz 18 mMol; Ausbeute 4,2 g (etwa 40% d. Th.) eine farblosen Feststoffs von etwa 85 bis 90prozentige Reinheit.
in IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3300, 3065 und 30i" 1765,1670—1690,1610,1560 und 1530,1020 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter B): 120 (t, ) = 7,0 Hz) um 1,23 (t, j = 7,2 Hz) sowie 1,45 und 1,57 (zusammen 12 W] 3,75 bis 4,3 (mindestens 15 Peaks, vermutlich 2 Oktetts und 3,95 (s) (zusammen 5 H)1 etwa 5,25 bis 5,65 (m und el 3 11), 7,35 (5 H), Λ95 (d, J = 8,5 Hz, 0,8 H), 9,15 (d, r = 7,0 Hz, 0,8 H).
Beispiel 2
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[«-(3-(diphenoxyphosphinyl)-thioureido|-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Nach dem Verfahren von G. W. Kenner et al. J.Chem. Soc, S. 673 (1953) wird eine Lösung von 8,3 \i (30,9 mMol) Diphenyloxyphosphinylchlorid [Cl-Ρ(θχθΟ,Η5)2] in einem Gemisch aus 25 ml wasserfreiem Benzol und 25 ml wasserfreiem Aceton mit 2,35 jj (30,9 mMol) Ammoniumthiocyanat versetzt. Hierbei bildet sich sofort ein Ammoniumchloridnicdersehlag Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatui gerührt, dann 16 bis 18 Stunden bei - 15°C gehalten um: schließlich in einer Stickstoffatmosphäre filtriert. Dei erhaltene Feststoff wird mit wasserfreiem Benzo ausgewaschen, wobei die Waschlösungen mit der ersten Filtrat vereinigt werden.
30,9 mMol in Dichlormethan suspendiertes wasser freies D(—)-Ampicillin werden gemäß Beispiel 1 A mil 30,9 mMol N,O-Bis-(trimethyisilyl)-acetamid umgcsetzi Anschließend wird eine Lösung von Diphenyloxypho sphinyl-isothiocyanat [(CbH5O)2P(O)NCS] in einen-Gemisch aus 25 ml Aceton und 75 ml Benzol bc Raumtemperatur zugesetzt. Die erhaltene, leicht getrübte, jedoch farblose Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme enthält das Reaktionsgemisch kein Ampicillin mehr, sondern einen größeren Anteil eines Reaktionsprodukts und ein Nebenprodukt in geringerer Menge. Man gießt das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser und stellt den pH der erhaltenen Emulsion auf 6,8 ein. Anschließend wird Äthylacetat zugegeben, bis sich zwei klare Phasen ausgebildet haben. Um das Nebenprodukt abzutrennen, wird der pH des eisgekühlten Gemisches auf 8,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die das Nebenprodukt sowie einen Teil des gewünschten Produkts enthaltende organische Phase wird verworfen. Die wäßrige Phase wird auf pH 3,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit kalt gesättigter Natriumchlorid^- sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Zusatz einer konzentrier ten Lösung von Natrium-a-äthylcapronat in Äthylaceta1: und wasserfreiem Diäthyläther erhält man 15,3 g (etwa 65% d. Th.) des Natriumsalzes des Penieillansäuiederi vats. das etwa 1 Mol Äthylacetat pro MnI Penicillin enthält.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3270, 1770, 1680, ±1610, 1590, 1515, 1490, 1320. 1183 und 1 1 58. 760 und
685 cm -'.
NMR-Speklrum (D0-DMSO, 60 MHz, ό-Werte in ppm, DSS als Standard): 1,41 und 1,55(6 H),4,13(s, 1 H), 5,35 bis 5,6 (m, 2 H), 6,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), etwa 7,05 bis
7.5 (18H), 9,2 bis 9,5 (überlappende Dubletts, etwa -, 1,6H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B) Natrium-D-6-[a-|3-(diphenoxyphosphinyl)- |()
ureidoj-benzylcarbonamidoj-penicilianat
Es wird redestilliertes Diphenoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz:14,5 mMol; Ausbeute 8,9 g (92% d. Th.) einer, farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit. π
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, ±1680, ±1610,1590 und 1490,1525,1185 und 1160,685 cm"1.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6 H),
4.06 (s, 1 H), 5,25 bis 5,75 (m und d bei ±5,65, 3 H), etwa 7,0 bis 7,6 (18 H), 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 0,8 H), 9,1 (d, J = 7,5 > <> Hz, 0,8 H).
(C)Natrium-D-6-[«-{3-(diphenoxyphosphinothioyl)-thioureidol-benzylcarbonamidoj-penicillanat
Nach E. S. Levchenko und I. N. Zhmurova. 2> Ukrain. Khim. Zhur., Bd. 22 (1956), S. 623 in situ aus Ammoniumthiocyanat und (OHsO)2P(S)Cl hergestelltes
Diphenoxyphosphinothioyl-isothiocyanat
[(CbH5O)2P(S)NCS] wird als Lösung in einem Benzol-Aceton-Gemisch eingesetzt. Ansatz: 7,45 mMol; Aus- so beute: 0,5 g (etwa 10% d. Th.) eines leicht gefärbten Feststoffs von etwa 80prozentiger Reinheit (Verunreinigung: Natrium-a-äthylcapronat). Es werden jedoch 87,5 Prozent (C6H5O)2P(S)CI wiedergewonnen.
1R-Sprektrum in KBr: ±3500, ±3330, 3380, 3060, r, 3030, 1765, 1675, ±1610, 1590, 1490, ±1510, ±1315cm-'.
NMR-Spektrum (CDCl3 und DMSO 1 :1 sowie etwas DCO2D zum N-H-Austausch, 60 MHz, ό-Werte in ppm, TMS als Standard): 1,45 und 1,57 (etwa 6 H), 4,29 (s, 1 H), 5,35 bis 5,60 (Ab-q, J = 4,1 Hz, 2 H), 6,18 (s, 1 H), etwa 6,95bis7,65(etwa18H).
(D) Natrium- D-6-[ot-(3-(diphenoxyphosphinothioyl)-
ureido}-benzylcarbonamido]-penicillanat ^.
Es wird eine Lösung von in situ hergestelltem
Diphenoxyphosphinothioyl-isocyanat
[(CH5O)2P(S)NCO
eingesetzt. Ansatz: 10 mMol; Ausbeute 5,4 g (79% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95pro- ,o zentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320,3060,3035,1765, ±1670, ±1600, ±1515,1490,1183,1158Cm-'.
NMR-Spektrum (db-DMSO, etc.): 1,44 und 1,56 (6 H), 4,06 (s, 1 H), 5,3 bis 5,8 (m sowie d bei 5,7, J = 7,0 Hz, v> 3 H), etwa 6,95 bis 7,6 (18 H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 0,8 H), 9,05 (d.J = 7,0 Hz10,8 H).
Be is ρ i el 3
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[ix-|3-(diphenylphosphino-thioyl)-
thioureido(-benzylcarbonamido]-penicillanat
Nach dem Verfahren von J. Boedeker, Z. Chem. Bd. 11,(1971), S. 463 werden 2,52 g (10 mMol) Diphenyl- tv, phosphinothioyl-chlorid [(CI-Ii)2P(S)CI] und 0,7b g (10 mMol) Ammoniumthiocyasiüt (NHiCNS) in. 10 m! Aceton 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Das Gemisch wird mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und anschließend bei 22° C mit einer Lösung von 10 mMol des gemäß Beispiel 1 (A) hergestellten Trimethylsüylesters von D(-)-Ampicillin in 25 ml Dichlormethan versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigen die Dünnschichtchromatogramme an, daß in guter Ausbeute ein Reaktionshaupiprodukt und ein Nebenprodukt in geringerer Menge entstanden sind. Unter Einhaltung eines pH von 7,0 gießt man dann das Reaktionsgemisch in Eiswasser, entfernt das Dichlormethan unter vermindertem Druck, versetzt mit Diäthyläther und trennt die Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch einmalige Extraktion mit Diäthyläther bei pH 7,0 gereinigt und dann bis pH 3,5 angesäuert. Durch mehrmalige Extraktion mit Äthylacetat läßt sich die gewünschte Verbindung praktisch vollständig aus der wäßrigen Phase abtrennen. Die Säureextrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und schließlich auf übliche Weise mit Nairium-Λ-äthylcapronat und Diäthyläther behandelt, wobei 5,35 g (etwa 80% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloser nahezu reiner Feststoff erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3200,3057,1770,1685, 1610, 1590 und 1490, ±1515, 1305, 1438, 718 und 685 cm-'.
NMR-Spektrum (d„-DMSO, 60 MHz,ό-Werte in ppm, DSS als Standard): 1,41 und 1,52 (6 H), 4,07 (s, 1 H), ca. 5,25 bis 5,65 (m, 2 H), 614 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), ca. 7,3 und von ca. 8,2 bis 7,2 (zusammen ca. 15 H), 9,2 (d, J = 7 Hz) und 9,45 (d, J = 8 Hz) (zusammen ca. 11,8 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B) Natrium- D-6-[a-(3-diphenylphosphinothioy I)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird nach dem Verfahren von L. I. Samarai eta al., J.Gen.Chem. USSR, Bd.39 (1969), S. 1678 hergestelltes rohres Diphenylphosphinothioyl-isocyanat [(CbHs)2P(S)NCO] verwendet. Ansatz: 22,4 mMol; Ausbeute 3,1 g (21% d. Th.) eines fast reinen farblosen Feststoffs.
IR-Spektrum: ±3500,3200-3400,3055,1765, ±1670, ±1685,1605, ±1520,1435,720 und 690 cm-'.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,57 (6 H), 3,98 (s, 1 H), ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3 H), Zentrum bei 7,35 und von ca. 8,25 bis 7,3 (zusammen 16—17 H), 9,05 (d, J = 7 Hz, 0,8 H).
(C) Natrium-D-6-[(X-j3-(diphenylphosphinyl)-thioureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertes Diphenylphosphinyl-isothiocyanat [(C6Hs)2P(O)NCS] verwendet. Ansatz: 18,9 mMol; Ausbeute: 9,0 g (etwa 70% el. Th.) eines farblosen Feststoffs von etwa 90pruzentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3380, ± 3260, 3050, 1765,1680,1605, ±1515,1495und ±1320cm-'.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,54 (6 H), 4,00 (s, 1 H), ca. 5,2 bis 5,6 (m, 2 H), 6,15 (d, 1 H), Zentrum bei ca. 7,3 und ab ca. 8,15 (zusammen ca. 15 H), ca. 9,0 (breit) und 9,2 (d)(zusammen ca. 1,5 H), 9,8 (d, 0,7 H).
(D) Natrium-D-6-[/x-(3-(diphenylphosphinyI)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertes Diphc-
nylphosphinyl-isocyanal [(Q1HφP(O)NCO] verwendet. Ansatz: 19 mMol; Ausbeute 9,0 g (75% d. Th.) eines praktisch reinen farblosen Feststoffs.
1R-Spektrum in KBr: 3150 bis 3550, 3060, 1765, 1675 und 1685,1610, ±1520,1495,1438 und ±1185 em '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,45 (6 H), 3,99 (s, 1 H), von ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3 H), Zentrum bei ca. 7,35 und breites Multiplen sowie ca. 8,1 (d) (zusammen ca. 16,5 H), von ca. 8,25 bis 7,1,9,05 (d,) = 7 Hz, 0,9 H).
Beispiel 4
(A) Herstellung von Natrium-
D-b-fot-p^dimelhylphosphinothioylJ-thiourcidol-
benzylcarbonaniidoj-penicillanal
Eine Lösung von 2,57 g (20 mMol) Dimethylphosphinothioylchlorid [(CHj)2P(S)CI] in 10 ml Aceton wird zu 1,52 g (20 mMol) Ammoniumthiocyanat (NH4CNS), das teilweise in 5 ml Aceton gelöst ist, gegeben und so zu teils gelöstem und teils als Niederschlag vorliegendem Dimethylphosphinothioyl-isothiocyanat
[(CHj)2P(S)NCS]
umgesetzt. Nach lOminütigcm Kochen wird der Kolbeninhalt auf einmal zu einer Lösung des Trimethylsilylesters von D( —)-Ampicillin in 50 ml Dichlormcthan gegeben, der auf übliche Weise aus 20 mMol D( — )-Ampicillin und einer äquivalenten Menge N.O-Bis-itrimethylsilylJ-acctamid hergestellt worden ist. Das sich merklich erwärmende Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser von pH 7,0 gegossen. Nach dem Entfernen niedrigsiedender organischer Lösungsmittel unter vermindertem Druck versetzt man mit Diäthyläther und trennt die entstehenden Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch zweimalige Extraktion mit einer kleinen Menge Diäthyläther bei pH 7,0 gereinigt, dann auf pH 4,0 angesäuert und noch einige Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten sauren Ätherextrakte werden einmal mit einer kalten gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich mit einer Lösung von Natrium-a-äthylcapronat in Äthylacetat behandelt. Hierbei erhält man 8,3 g (76% d. Th.) des Salzes.
IR-Spektrum in KBr: ±3480, ±3300, 1770, ±!680, 1605, +1520 und 1320 cm '■
NMR-Spektrum (d„-DMSO, 60 MH/, (VWerte in ppm, DSS als Standard): 1,44 und 1,54 (6 H), 2,02 und 2,25 (2 schmaled,J|.-n = 14 Hz,6 H),4,0l (s, 1 H),ca.5,25bis5,6 (m. 2 H), 6,18 (d, J = 6,5 Hz, 1 H). ca. 7,35 (5 H), 9,15 (d, I = 6,5 Hz, 9,6 (d, j = 7Hz).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B)Natrinm-D-6-[i\-|3-(dimethy]phosphinyl)-urcici·-.; ■bcn7.ylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird rohes unreines Dimeihylphosphinylisocyanat [(CIi OjP(O)NCO] verwende!. Ansatz: 28,5 mMol; 75 Prozent des D(-)-AmpiciHins werden als Hydrochlorid wiedergewonnen; Ausbeute der gewünschten Verbindung: 1 g (7% d. Th.); Reinheit: mindestens 90 Prozent.
IR-Spektrum in KBr: 3200 -3600, 1765, ± 1670, 1605, ±1525 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6 11). 2,03 und 1,79 (Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils <h· = 1,4 Hz. ]|. ι, = 14,1 Hz. 6 11), 4.00 (s, 1 H), ca. 5.4 (Multipleti/.cntrum) und 5.60 (el. ] = 8,2 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,35 (5 H), 7,75 (d, ] = 8,0 Hz) und ca. 8,0 (breit) (zusammen ca. 1,4 H),9,0(d,| = 7,5 Hz, 0,8 H).
(C) Natrium-D-6-[(X-|3-(dimethylphosphinothioyl)-urcido)-benzylcarbonarnido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird eine Lösung von Dimethylphosphinothioyl-isocyanat [(CHi)2P(S)-NCO] in Dichlormethan/Chloroform (1:1) verwendet. Ampicillinansatz: 15 mMol. Auch nach der Umsetzung ist noch vie! Ampicillin vorhanden. Ausbeute des gewünschten Produkts: 0,8 g (etwa 10% d. Th.); Reinheit: etwa 85 Prozent.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3600, 1765, ±1670, 1605, ±1530 cm-1.
Weitere mögliche charakteristische Absorptionen, die auch in der Verbindung des vorangehenden Beispiels auftreten: 1435,1410,1320,1225,1125,955,925, 735 und 700 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (6 H), 1,78 und 2,02 (Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils Ov = 1,0 Hz, J|._,| = 14,l Hz, 6 H), 3,96 (s, 1 H), ca. 5,4 (Multiplettzentruni) und 5,60 (d, J = 8 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,35 (5 H), 8,0 (d, J = 0,8 H), 9,0 (d, I = 8 Hz) und ca. 8,8 (breit) (zusammen ca. 1,4 H).
Beispiel 5
Herstellung von
D-6-[a-(3-(Bis-äthylmercapto-phosphinyl)-urcido|-benzylcarbonamido]-penicillansäure
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 2,0 g (etwa 20 mMol) Phosgen in 30 ml Toluol auf -700C abgekühlt und dann bei etwa -700C gleichzeitig tropfenweise mit einer Lösung von 4 g Pyridin in 25 ml wasserfreiem Toluol und einer Lösung von 3,7 g (20 mMol) Bis-äthylmercapto-phosphinylamid [(C2H5S)2P(O)NH2] in 30 ml wasserfreiem Dichlormcthan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Innentemperatur des Reaktionsgemisches allmählich gleichmäßig auf etwa - 100C erhöht, worauf man den Kolben in ein Eis/Wasserbad einbringt und weitere 90 Minuten rührt. Die erhaltene, rohes Bis-äthylmcrcaptophosphinylisocyanat (C2Hr1S)2P(O)NCO enthaltende Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 35 ml eingeengt und dann mit wasserfreiem Toluol bis zu einem Volumen von etwa 50 ml versetzt. Diese Lösung wird bei 10°C zu einer aus 3,5 g (10 mMol) D( — )-Ampicillin, 2,5 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetatamid und 25 ml wasserfreiem Dichlormcthan hergestellten Lösung getropft. Das erhaltene Reaklionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 100C gerührt und hierauf bei pH 7,0 in ein gründlich gerührtes Gemisch aus Äthylacetat und einer eisgekühlten gesättigte" Lösung von Natriumchlorid in Wasser gegossen. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7,0 mit Äthylacetat extrahiert. Aus der verbleibenden wäßrigen Phase wird das gewünschte Produkt durch aufeinanderfolgende Extraktionen mit Diäthyläther bei pH 1,5, mit Diäthyläther/Äthylacctat (9 : 1) bei pH 4,(), mit Diäthyäther/Äthylacetat (1:1) bei pll 3,5 und schließlich mit Äthylaeetat allein bei pll 3,5 vollständig und selektiv abgetrennt. Die vereinigten Extrakte werden mit einer kalt gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml eingeengt und unter Schütteln so lange mit Diäthyläther versetzt, bis
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sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird mit einer Saugflasche abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei werden 1,5 g (26,5% d. Th.) des reinen und farblosen Produkts erhalten. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und wie üblich mit Natrium-<x-äthylcapronat behandelt, wobei 1,2 g (etwa 20% d. Th.) des Natriumsalzes erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±2600, ±3220, ±3270 bis 3340, ±1780, ca. 1650 bis 1720 (sehr intensive ι Absorptionen), ±1520 (sehr intensiv), 1455, 1375, 1305, 1270,1160- 1235,1135,1050,900, 740 und 700 cm '.
NMR-Spektrum (d„-DMSO,60 MHz,(5-Werte in ppm, DSS als Standard): 1,3 (2 fast zumsammenfallende t, J =
7.2 Hz), 1,42 und 1,56 (zusammen 12 H), von ca. 2,45 bis
3.3 (ausgedehnte Multipletts, 4 H), 4,21 (s, 1 H), ca. 5,45 (m, Kb = 4,0 Hz) und 5,25 (d) (zusammen 3 H), ca. 7,3 und 7,5 (dj (zusammen ca. 6 H), 9,15 (d, ca. 0,8 11).
Beispiel 6
Herstellung von
D-6-[a-|3-(Äthoxy-hydroxy-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillansäurc Eine auf übliche Weise aus 4,7 g (13,5 mMol) D(-)-Ampicillin, 3,3 ml N,O-Bis-(trimelhylsilyl)-acetamin und 20 ml Dichlormethan hergestellte Lösung wird bei —65 bis —70°C zu einer Lösung von 2,3 g (13,5 mMol) Chlor-(äthoxy)-phosphinylisocyanat [C2IUO-P(O) (Cl)NCO] in 20 ml Dichlormethan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 20 Minuten bei -650C gerührt und dann langsam in Eiswasser gegossen, wobei gleichzeitig verdünnte Natronlauge zugegeben wird, um den pH bei 7,0 zu halten. Man rührt und versetzt mit Natronlauge so lange, bis sich der pH nicht mehr ändert. Hierauf trennt man die Phasen voneinander, verwirft die organische Phase und wäscht die wärige Phase mit Äthylacetat einmal bei pH 7,0 und einmal bei pH 4,5. Die Waschlösungen werden ebenfalls verworfen, während die verbleibende wäßrige Phase dreimal bei pH 1,5 mit überschüssigem Äthyiacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden schnell über Magnesiumsulfat getrocknet und sofort filtriert, da sich im Filtrat recht schnell ein Niederschlag bildet. Durch Einengen des trüben Filtrats unter vermindertem Druck und gründlichem Trocknen des Rückstands im Vakuum erhält man 0,4 g (etwa 5,5% d. Th.) eines fast farblosen Feststoffs von mindestens 90prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3550, ±2600, ±3320 und ± 3520,1780, 1740 - 1710, 1640- 1670, ± 1530 (intensiv), 1210, 1040 und 700cm '; NMR-Spektrum (dh l>MSo! b0 MHz, (VWerte in ppm, DSS als Standard): 1,2 (t ) --. 7,0Hz, 3 11), 1,44 und 1,58 (6 11), 3,95 (m) und 4,24 (sj (zusammen 3 H), ca. 5,5 (m, ]-,.„ = 4,0 Hz) und ca. 5,65 (d) (zusammen 3 H), ca. 7,4 (5 H), 7,7 (d, | = 8,5 H/.), 7 9 (d ] = 7,5 Hz), 9,15(d, I = 7,5Hz).
Beispiel 7
I lerstellung von Pivaloyloxymelhylesteni N-substiluiertcr D( - )-Ampicilliiie
A) I lerstellung von
D-6-[i*-|3-(Diphcnoxyphosphinyl)-iireidi>| ben/ylcarbonamido]-penicillansaure
pivaloyloxymethylester (Ester der Verbindung aus Beispiel 2 I!)
Unter wasserfreien Bedingungen werden 0,5 ml in 10 ml Dichlormethan gelöstes Triäthylaniin und 1,0 >■ (3,6 mMol) in 20 ml Dichlormethan gelöstes redesliilicrtes Di-penoxyphosphinylisocyanal (ChHUO)2P(O)NCO nacheinander zu einer eisgekühlten Lösung von 1,77 g (3,54 mMol) Pivampicillin in 20 ml Dichlormethan
-> getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 25 ml eines 0,1 in Phosphatpuffers von pH 7,5 versetzt. Man trennt die Phasen voneinander, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Dichlormethan und verwirft sie
(i dann. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, mit Aktivkohle behandelt, nochmals filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauf gibt man so
ι lange η-Hexan zu, bis sich ein Niederschlag bildet, zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trocknet im Vakuum, wobei 2,6 g (etwa 95% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten werden. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme, der IR- und NMR-
■ü Spektren ist das Endprodukt praktisch rein.
IR-Spektrum in KBr: ±3250, 3065, 2975, 2935 (Schulter), 1790, 1760, 1720 (Schulter), 1670 (mit Schultern), 1590, ±1530, 1490, 1490, 1460 (Schulter), 1370, 1290, ±1250 (Schulter), ± 1215 (Schulter), 1195,
?·> 1165, 1120,1055, 1030, 1015, ±970, 780 und 695 cm ';
NMR-Spektrum (CDCIj, 60 Milz, d-Werte in ppm, TMS als Standard): 1.17 (s. 9 H), 1,35 und 1,40(6 H), 4,34 (s, 1 H), 5 Η-Absorption von ca. 5,3 bis 5,9, bestehend aus einem AB-q bei 5,76 (Breite 0,22, ) = 5,3 Hz) und einem
in Multiplett*), einer ca. 17 Η-Absorption von ca. 6,95 bis 7,9(einschließlich 2 NH-Dubletts bei ca. 7,6).
*) Nach Zugabe meiner geringen Menge DCO2D wandelt sich das Multiplen in ein ABq (J =4,2 Hz) und ein Singulett.
j. B) Herstellung von
D-6-[<x-(3-(Hydroxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido|- benzylcarbonamidoj-penicillansäure-
pivaloyioxymethyl-cster
(Ester der Verbindung aus Beispiel 6)
in Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 1,5 g (9 mMol) CI(C2IUOP(O)NCO in 30 ml Dichlormethan bei -65 bis -700C zu einer Lösung von 4,5 g (9 mMol) Pivampicillin und ! ml Pyridin in 30 ml Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird
4-) weitere 2 Stunden bei -70°C gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt und weiter bis zu einer Temperatur von etwa 0°C rührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser von pH 7,0 gegossen, mit wenig Äthylacetat versetzt und schließlich unter verminder·
mi tem Druck eingeengt, um das organische Lösungsmittc zu entfernen. Hierauf werden Toluol und Natriumbicar boiiat solange zugegeben, bis sich das Produkt bei pr 8,0 in der wäßrigen Phase größtenteils löst. Die Phaser werden voneinander gelrennt, die organische l'hasi
.-. verworfen und die verbleibende wäßrige Phase in dei Kälte bis pH 1,0 angesäuert. Das gewünschte Prodiik wird dann mit Äthyiacetat unvollständig extrahiert. Di< vereinigten Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder
••'I tem Druck eingeengt. Nach Zugabe von n-l lexan bilde sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Mexai gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werdci 1.0 g (18% d. Th.) eines Produkts von 90pro/enligi: Reinheit erhalten, das etwas Wasser enthält.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ca. 3300-3350, 298C 1790, 1760, ± 1650 (mit Schultern), ca. 1530-1555, 149C 1460, IJ70, 1280-1310, ±1240, 1215, 1170, 1120, 105. 1040 (Schulter), ±990, 780 und 705 civ '.
NMR-Spektruni (CDCIi und etwas d„-DMSO, 60 ΛΥ\ζ, ή-Werte in ppm, TMS als Standard): ca. 1,2(12 11), ,43 und 1,5 (6 H); ca. 3,95 (Multiplettzentrum, 2 H), 4,40 s, 1 H); 5 Η-Absorption bei ca. 5,25 bis 6,0 (einsehließich Ab-q mit Zentrum beim 5,78.
Breite: 0,23, ] = 5,3 Hz), mindestens 9 H-Absorption von ca. 6,9 bis 8,7 (einschlielich Multiplen bei ca. 7,25).
Beispiel 8
Λ) Herstellung von Natrium-
D-6-[tt-(3-(benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido|-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Eine Lösung von rohem Benzyloxy-(äthoxyloxy)-phosphinylisocyanat [(CbH1CH2OXC2H1O)P(O)-NCO] in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird durch Umsetzen von 30 mMol rohem Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinylamid [(CHsCH2OXCHiO)P(O)-NH,] mit Phosgen in Toluol in Gegenwart von Pyridin und anschließendes Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck, hergestellt. Nach dem IR-Spektrum enthält die Lösung etwa 20 mMol des Isocyanats. Gleichzeitig wird auf übliche Weise aus 7,0 g (20 mMol) D(-)-Ampicillin, 5,0 ml BSA und 30 ml Dichlormethan eine Lösung hergestellt, die man auf 00C abkühlt und dann innerhalb 5 Minuten mit der Lösung des Isocyanats versetzt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme wird das Ampicillin zu etwa Vi in das gewünschte Penicillin überführt. Man gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser von pH 7,0, zieht das Dichlormethan unter vermindertem Druck ab, versetzt mit Äthylacelat und senkt den pH auf 3,5. Nach dem Trennen der Phasen wird die Extraktion so lange fortgeführt, bis der größte Teil des Penicillins extrahiert ist. Die vereinigten Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, worauf man Natrium-a-äthylcapronat zusetzt und das Gemisch auf übliche Weise aufarbeitet. Es werden 8,0 g (62% d.Th.) des gewünschten Penicillins mit guter Reinheit erhalten.
1R-Spektrum in KBr: ±3470, 3300-3400, 3040-3070, 2980, 2930, 1770, ±1675, 1610, +1530 (mit Schultern), 1460,1400,1380 (Schulter), 1330,1220-1260, 1170, 1140, 1030-1060, 990 (Schulter), 930, 780 (Schulter), 745 und 710 cm~'.
NMR-Spektrum (db-DMSO,60 MHz,ό-Wertc in ppm, DSS als Standard): 1,23 (Zentrum von 2 nahen t, öv = 0,8 Hz, ] = 7,0 Hz) und 1,44 (s) sowie 1,55 (s) (zusammen 9 H), ca. 3,95 (Multiplettzentrum) und 4,06 (s) (zusammen 3 H), 5,02 (Zentrum von 2 nahen d, öv = 1 Hz, J = 7,3 Hz, 2 H); ca. 5,35 (m) und 5,60 (d, ] = 8 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,35 (10 H); 7,85 (d, J = 8 Hz, ca. 0,8 H); ca. 8,7 (breit) und 9.05 (d, J = 7,5 Hz) (zusammen 1,5 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
B)Natriuin-D-6-[(x-|3-(benzyloxy-(phenyl)-
phosphinyl)-ureido|-bcnzylcarbonamido]-
penicillanat
20 ml D(-)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (G1Hr1CH2OXCJIi)P(O)NCO werden bei 15 bis 20°C umgesetzt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme wird das D(-)-Ampicillin zu etwa 50 Prozent umgesetzt. Das gewünschte Penicillin wird bei pH 3,7 mit Äthylacetat aus der wäßrigen Lösung extrahiert, wobei 6,4g (etwa 50% d.Th.) des Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten werden.
lR-Spektrum in KBr: ±3500, 3300-3400, 3060, 2975,
2940, 1770, ±1670, 1610, 1555 (Schulter), 1530, 1460, 1445, 1405, 1380, (Schuler), ±1330, ±1230, 1170 (Schulter), 1140, 1060 (Schulter), 1045-1005, 975 (Schulter), 920, ± 750 und 705 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (6 H); 4,10 (s, 1 H); 5,05 (Zentrum von 2 d, öv = 2,8 Hz, | = 7,7 Hz, 2 H); ca. 5,35 (m) und 5,57 (d, ] = 8 Hz) (zusammen 3 H), ca. 6,95 bis 8,1 (ca. 16 H); ca. 8,8 (breit) und 9,05 (d, I = 7 Hz) (zusammen ca. 1,5 H).
C) Natrium-D-6-[(\-|3-(dibenzyloxy-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
70 mMol D( —)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (ChH1CH2O)2P(O)NCO werden bei 00C
ι, umgesetzt. Nach Hydrolyse des Reaktionsprodukts bei pH 7,0 wird die wäßrige Phase durch Extraktion mit Äthylacetat bei pH 7,0 gereinigt. Das gewünschte Penicillin wird durch Extraktionen mit Äthylacetat bei pH 3,7 gewonnen . Man erhält 39,7 g (etwa 57% d. Th.)
_'ii des reinen Natriumsalzes.
IR-Speklrum in KBr: ±3500, ±3380 (Schultet), 3300-3350, 3050, 2970, 1770, 1670 (mit Schultern hei ±1710, ±1685 und 1655), ±1610, 1550 (Schulter). 1520-1535, 1500 (Schulter), 1460, 1400, 1315-1335.
r, 1220-1265, 1165 (Schulter), 1140, 1195 (Schulter), 1055 (Schulter), 1035, 1015 (Schulter) 980 (Schulter), 935, 740 und 705 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (bll); 4,01 (s. 1 H);5,06(d,) = 7,5 Hz,4 H);ca. 5,35(m) und 5,6 3
to (d, J = 8 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,3 (15 H); 8,15 (d, I = 8 Hz, 0,8 H); ca. 9,0 (breites s und d mit ] = 7,5 Hz, ca. 1,3H).
D)Natrium-D-6-|ix-|3-(benzyloxy-(äthyl)-
phosphinyl)-ureidoj-benzylcarbonamidoj-
penicillanat
25 mMol D( — )-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (CbHoCH2OXC2Hs)P(O)NCO werden bei 0°C umgesetzt. Das gewünschte Penicillin wird aus der to wäßrigen Lösung bei pH 4,2 mit Äthylacetat extrahiert. Vor der Herstellung des Natriumsal/cs werden die vereinigten Extrakte zuerst mit Essigsäure/Acetat-Puffer von pH 4,62 gewaschen, um ein Zerset/.ungsprodukt zu entfernen. Es werden 4,4 g (etwa 22% d. Th.) des r, Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, 3200-3400, 3050, 2980. 2945 (Schulter), ±1770, 1655-1675, (mit Schultern bei 1710 und 1695), 1610, 1510-1560, 1460, 1410, 1365 (Schulter), ±1330, 1260, 1185-1230, 1140, 1170 -,11 (Schulter), 1095 (Schulter), 1060 (Schulter), 1015, 920, 860,840,740 und 705 cm ';
NMR-Spektrum (wie unter A): Sehr komplizierte ΠΗ-Absorption von ca. 0,7 bis 2.2. einschließlich Singuletts bei 1,43 und 1,55 3,97 (s, 1 H); 4,95 (Zentrum -,-, von 2 d, öv = 4,3 Hz, | = 7,7 Hz, 2 H), ca. 5,25 (m) und 5,57 (d, ) = 7,5 Hz) (zusammen 3 11), ca. 7.3 (10 H), ca. 7,95 (d, ) = 7,5 1 Iz, ca. 0,8 H), ca 8,7 (breit) und 8,95 (d, I = 7 Hz) (zusammen etwa 1,5 H).
Beispiel 9
A) Herstellung des Dinatriumsaly.es von
D-6-[nc-|3-Hydroxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido|-
bcnzy !carbonamide)]-pe η icillansäu rc
Das Penicillin wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt. Nach einem anderen Verfahren wird die
.W
Verbindung direkt durch milde Reduktion der Verbindung aus Beispiel 8 als Dinatriumsalz hergestellt.
1,84 g (etwa 3 mMol) Natrium-D-6-[(x-|3-benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureidoj-benzylcarbonamido]-penicillanat und 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 5 ml Wasser gelöst. Man versetzt die mit einem Magnetrührer gerührte Lösung mil 1,7 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohle und leitet bei Raumtemperatur und Atmosphärendurck einen langsamen Wasserstoffstrom über die Oberfläche der Lösung. Unter langsamer Freisetzung von Kohlendioxid ist die Reduktion nach 3 Stunden vollständig. Hierauf wird das Gemisch mil Filterhilfe unter vermindertem Druck filtriert.
Durch Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 1,5 g eines öligen Rückstands, der in 96prozentigem Äthanol gelöst und mit Aceton versetzt wird, wobei sich ein Niederschlag bildet. Um eine geringe Verunreinigung zu entfernen, wird der Feststoff in absolutem Äthanol aufgerührt, in dem sich die Verunreinigung nicht löst. Nach vollständiger Lösung des gewünschten Produkts werden die nicht gelösten Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann gründlich im Vakuum getrocknet, wobei 1,37 g (etwa 80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit erhalten werden.
lR-Spqklrum in KBr: 3300-3400, ±3060, 2980, 2940 (Schulter), 1775. ±1660 (mit Schultern, sehr intensiv), ±1610, 1595 (Schulter), ±1540, 1460, 1400. 1380, 1310-1350. 1220-1250,1175, 1140, 1090, 1040,965,900, 860,790,740 und 710 cm ';
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
B) Dinatriumsalz von D-6-[a-|3-(Hydroxy-(phcnyl)-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-
penicillansäure
Die Reduktionsbedingungen werden etwas abgewandelt, um sowohl das Dinatriumsalz als auch das Mononalriumsalz zu erhalten. 0,7 g (1,08 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 25 ml Äthanol gelöst,-Man versetzt mit 1 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohle und leitet 2 Stunden Wasserstoff ein. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat digeriert, filtriert und im Vakuum getrocknet. Cs werden 0,57 g (etwa 90% d. Th.) des Natriumsalzes in etwa 90prozentiger Reinheit erhalten. Das Dinatriumsalz kann auch durch Auflösen des Mononatriumsalzes in absolutem Äthanol, Zugabe der berechneten Menge Natrium-a-äthylcapronat und schüeßüche Zugabe von Äthylacetat hergestellt werden.
IR-Spektrum des Dinatriumsalzes in KBr: ca. 3350-3450, 3060, 2980, 2940 (Schulter), 1770, ±1690 (Schulter), 1660 (sehr intensiv), 1640 (Schulter), 1610, ± 1530 (mit Schultern), ±1500 (Schulter), ± 1470. 1445, 1410, 1380, 1320-1340, ±1215. 1145. 1060, 1040 (Schulter). 1015 (Schulter), 900. ±860, 760, 730 und 710 cm -'.
NMR-Spektrum des Mononatniimsal/.es (d,,-DMSO, 60 MHz, η-Werte in ppm, DSS als Slandard):l,43 und 1 57 (6 H); 4,24 (s, 1 H): 5.45 (Multiplctt/.entrum und 5.55 IA 1=75 Hz) (zusammen 3 II); ca. 6,9 bis 8,0 (10 H); 8,65 (d, I '- 7.5 Hz. ca. 0.7 H); 9,05 (d.) = 7 Hz, ca. 0,7 H).
C) Trinatriumsalz der
D-6-[iX-|3-(Dihydroxyphosphinyl)-urcido)-
benzylcarbonamido]-penicillansäure
2,03 g (3 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 0,51 g (6 mMol) Nalriumbicarbonat werden möglichst vollständig in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst. Man versetzt mil 2 g lOprozcniigem Palladium-auf-Aktivkohle und leitet 24 Stunden einen langsamen Wasserstoffstrom über die Suspensionsoberfläche. Während der Reduktion wird die Temperatur bei 0°C gehalten. Die Dünnschichtchromatographie zeigt eine praktisch quantitative und praktisch selektive Umwandlung zur gewünschten Verbindung an. Nach beendeter Reduktion wird der pH auf 7,0 eingestellt, das Gemisch mit Filterhilfe filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Versetzen des feuchten öligen Rückstands mit 40 ml absolutem Äthanol erhält man einen Feststoff, der filtriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 1,7 g (mehr als 90% d. Th.) eines praktisch reinen Produkts erhalten.
IR-Spektrum in KBr: ca. 3250-3450, 2970, 2935 (Schulter), 1770, 1680 (Schulte,·), 1655 (sehr intensiv), 1590, 1545-1565, 1500, 1470 (Schulter), 1455, 1405. 1385 (Schulter), 1375 (Schulter), 1325, 1290, 1255, 1220, 1135, 1095,1040,990,900,850, 795, 740 und 700 cm '.
NMR-Spektrum*) (db-DMSO/DCO2D (etwa 8 : 1). 60 MHz. ό-Werte in ppm. DSS als Standard): 1,44 und 1,57 (6 H), 4,16 (s, I H); ca. 5,4 (Multiplettzentrum) und ca. 5,55 (teilweise zu einem Singuletl entwickeltes Dublett) (zusammen 3 H), 7,35 (5 H). ca. 7,8 (nicht ausgetauschter Rest eines NH-Dubletts). ca. 9,0(dto.)
*) In db-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
D) Dinatriumsalz von
D-6-[a-j3-(Hydroxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamidoj-penicillansäure
6,8 g (11,4 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und ί 25 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,96 g (11,4 mMol) Natriumbicarbonai und 5 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohle versetzt, worauf man 5 Stunden bei Raumtemperatur einen langsamen Wasserstoffstrom über die Oberfläche der gerührten Suspension leitet. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Filterhilfe filtriert, mit Benzol versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von absolutem Äthanol löst sich der Rückstand teilweise, während sich der nicht gelöste Teil verfestigt. Der gelöste Teil wird durch Zusatz von wasserfreiem Aceton ausgefällt. Es werden 5,85 g (mehl als 90% d. Th.) eines Produkts von 90 bis 95prozcntigei Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3400, ±3600 (Schulter) 2970, 2940 (Schulter, 1760, 1740-1765, 1600, 1520-1545, ±1495 (Schulter), 1445, 1400, 1370 (Schulter) 1320-1340, ± 1240, Il80,1130(Schulter), 1060,890,855
ι 730 und 700 cm '.
NMR-Spektrum*) (d<,-DMSO/DCO2D (etwa 6 : I), 6i MHz. ό-Werte in ppm, DSS als Standard): sein komplizierte 11 Η-Absorption von ca. 0,7 bis 2,2 einschließlich Singuletts bei 1,46 und 1,58, 4,23 (s, I II)
. ca. 5,3 bis 5,7 (m, 3 H), 7.35 (ca. 5 H), ca. 8,1 (Rest eine" Nll-Dubletts).
*) In db-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
Beispiel 10
Herstellung von Natrium-
D-6-[a-{3-(äthoxy-(äihyl)-phosphinyl)-ureidoj-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Gemäß Beispiel 1 werden 10 mMol wasserfreies D( —)-Ampicillin mit etwa der äquivalenten Menge rohem Äthoxy-äthylphosphinyl-isocyanat in Dichlormethan bei 5° C umgesetzt. Aufgrund der dünnschichtchromatographischen Analyse beträgt der Umsatz etwa 30 Prozent. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch
bei einem pH-Wert von 4,0 erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Es werden schließlich etwa 1,7 g (15% d. 1 n.) des Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten.
NMR-Spektrum (d6-DMSO, 60 MHz, <5-Werte in ppm, 2 2-Dimethylsilapentan-5-sulphonat (DSS) als standard): sehr komplizierte 14 H-Absorptionsfläche von etwa 0,7 bis 2,2 ppm mit Singuletts bei 1,44 und 1,56 und 2 Tripletts bei 1,2, etwa 3,85 (Zentrum eines Multiplem) und 3,94 (s) zusammen 3 H, etwa 5,3 (Multiple«) und 5 55 (d) J = 8 Hz zusammen 3 H, 7,35 (5 H), 8,1 (d, J = 8 Hz etwa 0,7 H), etwa 8,6 (breit) und 9,0 (d, J = 7,5 Hz) zusammen etwa 1,4 H.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phosphinylureido- und -thioureidopenicillansäuederivate der Formel 1
kennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.
V,=
VcH-C-NIl-CH-CH C
πι,
DE2405894A 1973-02-08 1974-02-07 Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2405894C3 (de)

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