DE2405894B2 - Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2405894B2 DE2405894B2 DE19742405894 DE2405894A DE2405894B2 DE 2405894 B2 DE2405894 B2 DE 2405894B2 DE 19742405894 DE19742405894 DE 19742405894 DE 2405894 A DE2405894 A DE 2405894A DE 2405894 B2 DE2405894 B2 DE 2405894B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- approx
- mmol
- shoulder
- sodium
- spectrum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 26
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 24
- -1 ester radical Chemical class 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- YZSMFUAACQEOFI-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(isocyanato)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(Cl)(=O)N=C=O YZSMFUAACQEOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCWBEHHVLWFBK-UHFFFAOYSA-N 1-[ethyl(isocyanato)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)N=C=O YGCWBEHHVLWFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- KHWBALLMEQTVFS-UHFFFAOYSA-N CCONP(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CCONP(OCC1=CC=CC=C1)=O KHWBALLMEQTVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVNPJHTOOYXTG-UHFFFAOYSA-N CCOOP(N=C=O)(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CCOOP(N=C=O)(OCC1=CC=CC=C1)=O IHVNPJHTOOYXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOBQNRXRBFZBI-UHFFFAOYSA-N Cl[PH2]=S Chemical compound Cl[PH2]=S ASOBQNRXRBFZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004142 LEXAN™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004418 Lexan Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CFZOHSTYJDJURW-UHFFFAOYSA-N [amino(ethylsulfanyl)phosphoryl]sulfanylethane Chemical compound CCSP(N)(=O)SCC CFZOHSTYJDJURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEIMJFZOVGFRO-UHFFFAOYSA-N [isothiocyanato(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(N=C=S)(=O)C1=CC=CC=C1 NIEIMJFZOVGFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BEIBNZUDHJCOKR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BEIBNZUDHJCOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- UGOLAPHJCTVIEW-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CP(C)(Cl)=S UGOLAPHJCTVIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- QIXNLESENCPOSX-UHFFFAOYSA-N diethoxy-isothiocyanato-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(=S)(OCC)N=C=S QIXNLESENCPOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCGSUJXFBIZPK-UHFFFAOYSA-N dimethylphosphorylimino(oxo)methane Chemical compound CP(C)(=O)N=C=O ZMCGSUJXFBIZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XPBVZGSGEUZFTE-UHFFFAOYSA-N isocyanato-dimethyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CP(C)(=S)N=C=O XPBVZGSGEUZFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUYWQRUHEJTDOF-UHFFFAOYSA-N isocyanato-diphenyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=S)(N=C=O)C1=CC=CC=C1 MUYWQRUHEJTDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQLQXOGEFLKGT-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato-dimethyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CP(C)(=S)N=C=S SSQLQXOGEFLKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
NH | - P | O=C | Z1 | -N — |
C | Ii Y |
Z2 / |
||
NH | / | |||
( | ||||
CO-OE | ||||
in der E ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder einen Esterrest der Formel
-CH2-O-CO-R"
bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome und Z1 und Z2 gleich
oder verschieden sind und Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Ci-4-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-
oder -OM'-Reste darstellen, wobei M' ein salzbildendes Kation ist und R8 einen geradkettigen oder
verzweigten Ci-a-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls
durch eines oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen oder Ci_4-Alkoxy-, -Alkylthio- oder
-Halogenalkylreste substituiert ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
CH-C-NH-CH-CIl C (II)
O O-C--N C-H
CO-OE'
in der π ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom oder eine Silylgruppe und E' eine Ester-Schutzgruppe
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
Z2
X C Ν—
(III)
γ z1
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30 bis +300C umsetzt und die
Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz oder
mit einem Alkohol der Formel
HOCH2-O-CO-R"
in einen Ester überführt.
3. Arzneimittel mit antibiotischcr Wirkung, geDie Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
3. Arzneimittel mit antibiotischcr Wirkung, geDie Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Kationen E und M' ergeben vorzugsweise nicht ι toxische, pharmakologisch wirksame Salze der Verbindungen
(I); spezielle Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aminsalze, ζ. B. die Tri-niederalkylamin-.
Procain- und Benzylaminsalze. Die Hydrate, Betaine oder zwitterionischen Modifikationen von
Salzen der Verbindungen (1) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet E ein Wasserstoffatom, ein Natrium-, Kalium- oder
Ammoniumkation oder den die Resorption verbessernden Esterrest, X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, Y
ein Sauerstoffatom und Z1 und Z2 eine Hydroxyl-,
Phenoxy- oder Phenylgruppe. einen Ci-4-Alkoxy- oder -Alkylrest oder den Rest -OM'.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Verbindung der Formel II weist eine Carboxylgruppe
auf, die in üblicher Weise geschützt werden kann. Zum Schutz der Carboxylgruppe setzt man z. B. vorzugsweise
Estergruppen ein, z. B. eine Silylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Benzhydrylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise halogensubstituierte, Phenacylgruppe, eine Trichloräthyl-
oder tert.-Butylgruppe. Besonders bevorzugte Silylester werden dadurch hergestellt, daß man die freie
Carboxylgruppe mit N,O-bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilyheetamid, Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichloi
silan umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind Antibiotika. Sie zeigen ausgeprägte Aktivität gegen gram-positive
Keime, wie Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus und faecalis sowie Diplococcus
pneumoniae, und sie besitzen darüber hinaus gute Aktivität gegen Penicillinresistente Staphylocoecen.
Ferner sind die Verbindungen gegen gram-negative Keime wirksam, z. B. gegen Brucella miletensis,
Pasteurella multocida, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis. Dies haben Versuche ergeben, wie aus dem
ausgelegten Versuchsbericht ersichtlich ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[«-|3-(diäthoxyphosphinyI)-thioureidol-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Suspension von 1,05 g (3 mMol) D( — )-6-<%-Aminobenzylcarbonamido-penicillansäure
(wasserfreies D(-)-Ampicillin) in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 0,75 ml
(etwa 3 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 30m:nütigem Rühren bei etwa 2O0C erhäk
man eine klare Lösung, die bei 0 bis 5°C während 10 Minuten mit einer Lösung von 0,6 g (3 mMol)
Diäthoxyphosphinylisothiocyanat [(C2HoO)2P(O)NCS]
in 10 ml Dichlormethan versetzt wird. Da die Reaktion keine Temperaturerhöhung bewirkt, wird das Reaktionsgemisch
noch 150 Minuten bei 5°C gerührt, wobei sich ein geringer Niederschlag bildet. Nach den
Dünnschichtchromatogrammen enthält das Reaktions-
gemisch kein Ampicillin mehr. Man gießt das Reaktionsgemisch in 75 ml Eiswasser und stellt den pH auf 7,0 ein.
Die Phasen werden getrennt und da die organische Phase nur einen Teil des gewünschten Penicillins
enthält, wird die wäßrige Phase eini mit 75 ml
Äthylacetat bei pH 7,0 extrahiert. Man .ereinigt die
organischen Phasen, engt sie zum Abtrennen des Dichlormethans unter vermindertem Druck etwas ein
und behandelt schließlich mit η-Hexan, bis sich ein Niederschlag bildet, der mit einer Saugoumpe abfiltriert,
mit η-Hexan gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 0,5 g (30% d.
Th.) des freien Penicillansäurederivats.
Die noch einen Teil des gewünschten Produkts enthaltende wäßrige Phase wird bei 0"C bis pH 3,0
angesäuert und dann dreimal mit je 25 mi Äthylacetat cKtrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit
etwas Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
eingeengt. Durch Behandeln mit einer konzentrierten Lösung von Natrium-a-äthylcapronat erhält man einen
Niederschlag, der mit einer Saugpumpe abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im Vakuum
getrocknet wird. Es werden 0,3 g (i7% d. Th.) des Monohydrats des gewünschten Natriumsalzes erhalten.
Das so erhaltene Produkt ist weniger rein, da es Natrium-«-äthyIcapronat in geringer Menge enthält.
IR-Spektrum des Natriumsalzes in KBr: ±3500, ± 3250,1765, 1680, 1605, ± 1510,1025 und 690 cm '.
NMR-Spektrum der Säure (CDCIj, 60 MHZ, δ-Werte
in ppm, TMS als Standard): 1,35 (aufgespaltenes t, ] = 7 Hz), l,49und 1,53(zusammen 12 H),etwa3,9bis4,5(m)
und 4,39 (s) (zusammen 5 H), etwa 5,4 bis 5,75 (m, )An =
4 Hz, 2H), 5,97 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,0 (d. J = 8 Hz, etwa I H), 7,4 (5 H), 7,8 (breites d, etwa 0,8 H), 8,5 (breit), 9,5 (|
= 6,5 Hz, etwa 0,8 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B)Nalrium-D-6-[a-(3-(diäthoxyphosphinyl)-ureido)-benzyl-carbonamido]-penicillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz: 17,3 mMol; Ausbeute: 7,7 g(78,5%d.
Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, ±1690, ± 1670, ± 1605, ± 1230,1025,690 cm - '.
NMR-Spektrum (db-DMSO, 60 MHz, <S-Werte in
ppm, 2,2-DimethyIsilapentan-5-sulfonat (DSS) als Standard): 1,2 (aufgespaltenes t, J = 7 Hz) sowie 1,45 und
1,56 (zusammen 12 H), etwa 3,75 bis 4,3 (m) und 4,05 (s)
(zusammen 5 H), etwa 5,25 bis 5,7 (m, zusammen 3 H), 7,35 (5 H), 7,95 (d,) = 8,5 Hz, 0,8 H) etwa 8,8 (breit) und
9,1 (d,J= 7 Hz)(zusammen etwa 1,5 H).
(C)Natrium-D-6-[<x-|3,(diäthoxyphosphinothioyl)-thioureidol-benzylcarbonamidoj-penicillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinothioyl-isothiocyanat
[(C2HiO)2P (S)NCS] eingesetzt. Ansatz: 11,4
mMol; Ausbeute 5,5 g (80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, 1685, ±1605, 1560, 1315,1015 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter B): 1,25 (t, | = 7,1 Hz) sowie 1,42 und 1,53 (zusammen 12H), 3,85 bis 4,37
(Oktctt, J = 7,l Hz und Ji>_n = 9,2 Hz) sowie 4,02 (s)
(zusammen 5 H), 5,1 bis 5,55 (m, 2 H), 6,2 (d, ] = 7,5 Hz, 1 H), 7,35 (5 H), 9,1 bis 9,35 (überlappende Dubletts.ctwa
1,6H).
(D)Natrium-D-6-[«(3-(diäthoxyphosphinothioyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penieillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinolhioyl-iso
cyanat [(CjH5O)2P(S)NCO] eingesetzt. Ansatz
18 mMol; Ausbeute 4,2 g (etwa 40% d. Th.) eine farblosen Feststoffs von etwa 85 bis 90prozentige
Reinheit.
in IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3300, 3065 und 30i"
1765,1670—1690,1610,1560 und 1530,1020 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter B): 120 (t, ) = 7,0 Hz) um 1,23 (t, j = 7,2 Hz) sowie 1,45 und 1,57 (zusammen 12 W]
3,75 bis 4,3 (mindestens 15 Peaks, vermutlich 2 Oktetts und 3,95 (s) (zusammen 5 H)1 etwa 5,25 bis 5,65 (m und el
3 11), 7,35 (5 H), Λ95 (d, J = 8,5 Hz, 0,8 H), 9,15 (d, r
= 7,0 Hz, 0,8 H).
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[«-(3-(diphenoxyphosphinyl)-thioureido|-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Nach dem Verfahren von G. W. Kenner et al.
J.Chem. Soc, S. 673 (1953) wird eine Lösung von 8,3 \i
(30,9 mMol) Diphenyloxyphosphinylchlorid [Cl-Ρ(θχθΟ,Η5)2]
in einem Gemisch aus 25 ml wasserfreiem Benzol und 25 ml wasserfreiem Aceton mit 2,35 jj
(30,9 mMol) Ammoniumthiocyanat versetzt. Hierbei bildet sich sofort ein Ammoniumchloridnicdersehlag
Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatui gerührt, dann 16 bis 18 Stunden bei - 15°C gehalten um:
schließlich in einer Stickstoffatmosphäre filtriert. Dei erhaltene Feststoff wird mit wasserfreiem Benzo
ausgewaschen, wobei die Waschlösungen mit der ersten Filtrat vereinigt werden.
30,9 mMol in Dichlormethan suspendiertes wasser freies D(—)-Ampicillin werden gemäß Beispiel 1 A mil
30,9 mMol N,O-Bis-(trimethyisilyl)-acetamid umgcsetzi
Anschließend wird eine Lösung von Diphenyloxypho sphinyl-isothiocyanat [(CbH5O)2P(O)NCS] in einen-Gemisch
aus 25 ml Aceton und 75 ml Benzol bc Raumtemperatur zugesetzt. Die erhaltene, leicht getrübte,
jedoch farblose Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme
enthält das Reaktionsgemisch kein Ampicillin mehr, sondern einen größeren Anteil
eines Reaktionsprodukts und ein Nebenprodukt in geringerer Menge. Man gießt das Reaktionsgemisch in
400 ml Eiswasser und stellt den pH der erhaltenen Emulsion auf 6,8 ein. Anschließend wird Äthylacetat
zugegeben, bis sich zwei klare Phasen ausgebildet haben. Um das Nebenprodukt abzutrennen, wird der pH
des eisgekühlten Gemisches auf 8,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die das Nebenprodukt
sowie einen Teil des gewünschten Produkts enthaltende organische Phase wird verworfen. Die wäßrige Phase
wird auf pH 3,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit kalt gesättigter Natriumchlorid^-
sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Zusatz einer konzentrier
ten Lösung von Natrium-a-äthylcapronat in Äthylaceta1: und wasserfreiem Diäthyläther erhält man 15,3 g (etwa
65% d. Th.) des Natriumsalzes des Penieillansäuiederi
vats. das etwa 1 Mol Äthylacetat pro MnI Penicillin enthält.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3270, 1770, 1680,
±1610, 1590, 1515, 1490, 1320. 1183 und 1 1 58. 760 und
685 cm -'.
NMR-Speklrum (D0-DMSO, 60 MHz, ό-Werte in
ppm, DSS als Standard): 1,41 und 1,55(6 H),4,13(s, 1 H), 5,35 bis 5,6 (m, 2 H), 6,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), etwa 7,05 bis
7.5 (18H), 9,2 bis 9,5 (überlappende Dubletts, etwa -,
1,6H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B) Natrium-D-6-[a-|3-(diphenoxyphosphinyl)- |()
ureidoj-benzylcarbonamidoj-penicilianat
Es wird redestilliertes Diphenoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz:14,5 mMol; Ausbeute 8,9 g (92%
d. Th.) einer, farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit. π
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320, 1770, ±1680,
±1610,1590 und 1490,1525,1185 und 1160,685 cm"1.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6 H),
4.06 (s, 1 H), 5,25 bis 5,75 (m und d bei ±5,65, 3 H), etwa
7,0 bis 7,6 (18 H), 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 0,8 H), 9,1 (d, J = 7,5 >
<> Hz, 0,8 H).
(C)Natrium-D-6-[«-{3-(diphenoxyphosphinothioyl)-thioureidol-benzylcarbonamidoj-penicillanat
Nach E. S. Levchenko und I. N. Zhmurova. 2>
Ukrain. Khim. Zhur., Bd. 22 (1956), S. 623 in situ aus
Ammoniumthiocyanat und (OHsO)2P(S)Cl hergestelltes
Diphenoxyphosphinothioyl-isothiocyanat
[(CbH5O)2P(S)NCS] wird als Lösung in einem Benzol-Aceton-Gemisch eingesetzt. Ansatz: 7,45 mMol; Aus- so beute: 0,5 g (etwa 10% d. Th.) eines leicht gefärbten Feststoffs von etwa 80prozentiger Reinheit (Verunreinigung: Natrium-a-äthylcapronat). Es werden jedoch 87,5 Prozent (C6H5O)2P(S)CI wiedergewonnen.
[(CbH5O)2P(S)NCS] wird als Lösung in einem Benzol-Aceton-Gemisch eingesetzt. Ansatz: 7,45 mMol; Aus- so beute: 0,5 g (etwa 10% d. Th.) eines leicht gefärbten Feststoffs von etwa 80prozentiger Reinheit (Verunreinigung: Natrium-a-äthylcapronat). Es werden jedoch 87,5 Prozent (C6H5O)2P(S)CI wiedergewonnen.
1R-Sprektrum in KBr: ±3500, ±3330, 3380, 3060, r, 3030, 1765, 1675, ±1610, 1590, 1490, ±1510,
±1315cm-'.
NMR-Spektrum (CDCl3 und DMSO 1 :1 sowie etwas
DCO2D zum N-H-Austausch, 60 MHz, ό-Werte in ppm,
TMS als Standard): 1,45 und 1,57 (etwa 6 H), 4,29 (s, 1 H),
5,35 bis 5,60 (Ab-q, J = 4,1 Hz, 2 H), 6,18 (s, 1 H), etwa 6,95bis7,65(etwa18H).
(D) Natrium- D-6-[ot-(3-(diphenoxyphosphinothioyl)-
ureido}-benzylcarbonamido]-penicillanat ^.
Es wird eine Lösung von in situ hergestelltem
Diphenoxyphosphinothioyl-isocyanat
[(CH5O)2P(S)NCO
Diphenoxyphosphinothioyl-isocyanat
[(CH5O)2P(S)NCO
eingesetzt. Ansatz: 10 mMol; Ausbeute 5,4 g (79% d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95pro- ,o
zentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3320,3060,3035,1765, ±1670, ±1600, ±1515,1490,1183,1158Cm-'.
NMR-Spektrum (db-DMSO, etc.): 1,44 und 1,56 (6 H),
4,06 (s, 1 H), 5,3 bis 5,8 (m sowie d bei 5,7, J = 7,0 Hz, v>
3 H), etwa 6,95 bis 7,6 (18 H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 0,8 H),
9,05 (d.J = 7,0 Hz10,8 H).
Be is ρ i el 3
(A) Herstellung von Natrium-
D-6-[ix-|3-(diphenylphosphino-thioyl)-
thioureido(-benzylcarbonamido]-penicillanat
Nach dem Verfahren von J. Boedeker, Z. Chem. Bd. 11,(1971), S. 463 werden 2,52 g (10 mMol) Diphenyl- tv,
phosphinothioyl-chlorid [(CI-Ii)2P(S)CI] und 0,7b g (10
mMol) Ammoniumthiocyasiüt (NHiCNS) in. 10 m!
Aceton 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Das Gemisch wird
mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und anschließend bei 22° C mit einer Lösung von 10 mMol des gemäß Beispiel
1 (A) hergestellten Trimethylsüylesters von D(-)-Ampicillin
in 25 ml Dichlormethan versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigen die
Dünnschichtchromatogramme an, daß in guter Ausbeute ein Reaktionshaupiprodukt und ein Nebenprodukt in
geringerer Menge entstanden sind. Unter Einhaltung eines pH von 7,0 gießt man dann das Reaktionsgemisch
in Eiswasser, entfernt das Dichlormethan unter vermindertem Druck, versetzt mit Diäthyläther und trennt die
Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch einmalige Extraktion mit Diäthyläther bei pH 7,0
gereinigt und dann bis pH 3,5 angesäuert. Durch mehrmalige Extraktion mit Äthylacetat läßt sich die
gewünschte Verbindung praktisch vollständig aus der wäßrigen Phase abtrennen. Die Säureextrakte werden
vereinigt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und schließlich auf übliche Weise mit Nairium-Λ-äthylcapronat
und Diäthyläther behandelt, wobei 5,35 g (etwa 80% d. Th.) des gewünschten Produkts als
farbloser nahezu reiner Feststoff erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3200,3057,1770,1685,
1610, 1590 und 1490, ±1515, 1305, 1438, 718 und 685 cm-'.
NMR-Spektrum (d„-DMSO, 60 MHz,ό-Werte in ppm,
DSS als Standard): 1,41 und 1,52 (6 H), 4,07 (s, 1 H), ca. 5,25 bis 5,65 (m, 2 H), 614 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), ca. 7,3 und
von ca. 8,2 bis 7,2 (zusammen ca. 15 H), 9,2 (d, J = 7 Hz) und 9,45 (d, J = 8 Hz) (zusammen ca. 11,8 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B) Natrium- D-6-[a-(3-diphenylphosphinothioy I)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird nach dem Verfahren von L. I. Samarai eta al., J.Gen.Chem. USSR, Bd.39
(1969), S. 1678 hergestelltes rohres Diphenylphosphinothioyl-isocyanat [(CbHs)2P(S)NCO] verwendet. Ansatz:
22,4 mMol; Ausbeute 3,1 g (21% d. Th.) eines fast reinen farblosen Feststoffs.
IR-Spektrum: ±3500,3200-3400,3055,1765, ±1670,
±1685,1605, ±1520,1435,720 und 690 cm-'.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,57 (6 H), 3,98 (s, 1 H), ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3 H), Zentrum bei 7,35 und
von ca. 8,25 bis 7,3 (zusammen 16—17 H), 9,05 (d, J = 7 Hz, 0,8 H).
(C) Natrium-D-6-[(X-j3-(diphenylphosphinyl)-thioureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertes Diphenylphosphinyl-isothiocyanat
[(C6Hs)2P(O)NCS] verwendet.
Ansatz: 18,9 mMol; Ausbeute: 9,0 g (etwa 70% el. Th.) eines farblosen Feststoffs von etwa 90pruzentiger
Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±3380, ± 3260, 3050, 1765,1680,1605, ±1515,1495und ±1320cm-'.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,54 (6 H), 4,00 (s, 1 H), ca. 5,2 bis 5,6 (m, 2 H), 6,15 (d, 1 H), Zentrum
bei ca. 7,3 und ab ca. 8,15 (zusammen ca. 15 H), ca. 9,0
(breit) und 9,2 (d)(zusammen ca. 1,5 H), 9,8 (d, 0,7 H).
(D) Natrium-D-6-[/x-(3-(diphenylphosphinyI)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertes Diphc-
nylphosphinyl-isocyanal [(Q1HφP(O)NCO] verwendet.
Ansatz: 19 mMol; Ausbeute 9,0 g (75% d. Th.) eines
praktisch reinen farblosen Feststoffs.
1R-Spektrum in KBr: 3150 bis 3550, 3060, 1765, 1675
und 1685,1610, ±1520,1495,1438 und ±1185 em '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,45 (6 H), 3,99 (s, 1 H), von ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3 H), Zentrum bei ca.
7,35 und breites Multiplen sowie ca. 8,1 (d) (zusammen ca. 16,5 H), von ca. 8,25 bis 7,1,9,05 (d,) = 7 Hz, 0,9 H).
(A) Herstellung von Natrium-
D-b-fot-p^dimelhylphosphinothioylJ-thiourcidol-
benzylcarbonaniidoj-penicillanal
Eine Lösung von 2,57 g (20 mMol) Dimethylphosphinothioylchlorid
[(CHj)2P(S)CI] in 10 ml Aceton wird zu
1,52 g (20 mMol) Ammoniumthiocyanat (NH4CNS), das teilweise in 5 ml Aceton gelöst ist, gegeben und so zu
teils gelöstem und teils als Niederschlag vorliegendem Dimethylphosphinothioyl-isothiocyanat
[(CHj)2P(S)NCS]
[(CHj)2P(S)NCS]
umgesetzt. Nach lOminütigcm Kochen wird der Kolbeninhalt auf einmal zu einer Lösung des Trimethylsilylesters
von D( —)-Ampicillin in 50 ml Dichlormcthan gegeben, der auf übliche Weise aus 20 mMol
D( — )-Ampicillin und einer äquivalenten Menge N.O-Bis-itrimethylsilylJ-acctamid hergestellt worden ist.
Das sich merklich erwärmende Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser von
pH 7,0 gegossen. Nach dem Entfernen niedrigsiedender organischer Lösungsmittel unter vermindertem Druck
versetzt man mit Diäthyläther und trennt die entstehenden Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch
zweimalige Extraktion mit einer kleinen Menge Diäthyläther bei pH 7,0 gereinigt, dann auf pH 4,0
angesäuert und noch einige Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten sauren Ätherextrakte werden
einmal mit einer kalten gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und schließlich mit einer Lösung von Natrium-a-äthylcapronat in Äthylacetat
behandelt. Hierbei erhält man 8,3 g (76% d. Th.) des Salzes.
IR-Spektrum in KBr: ±3480, ±3300, 1770, ±!680,
1605, +1520 und 1320 cm '■
NMR-Spektrum (d„-DMSO, 60 MH/, (VWerte in ppm,
DSS als Standard): 1,44 und 1,54 (6 H), 2,02 und 2,25 (2 schmaled,J|.-n = 14 Hz,6 H),4,0l (s, 1 H),ca.5,25bis5,6
(m. 2 H), 6,18 (d, J = 6,5 Hz, 1 H). ca. 7,35 (5 H), 9,15 (d, I
= 6,5 Hz, 9,6 (d, j = 7Hz).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B)Natrinm-D-6-[i\-|3-(dimethy]phosphinyl)-urcici·-.;
■bcn7.ylcarbonamido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird rohes unreines Dimeihylphosphinylisocyanat
[(CIi OjP(O)NCO] verwende!. Ansatz: 28,5 mMol; 75 Prozent des D(-)-AmpiciHins
werden als Hydrochlorid wiedergewonnen; Ausbeute der gewünschten Verbindung: 1 g (7% d. Th.); Reinheit:
mindestens 90 Prozent.
IR-Spektrum in KBr: 3200 -3600, 1765, ± 1670, 1605,
±1525 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6 11).
2,03 und 1,79 (Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils <h· = 1,4 Hz. ]|. ι, = 14,1 Hz. 6 11), 4.00 (s, 1 H), ca. 5.4
(Multipleti/.cntrum) und 5.60 (el. ] = 8,2 Hz) (zusammen
3 H), ca. 7,35 (5 H), 7,75 (d, ] = 8,0 Hz) und ca. 8,0 (breit) (zusammen ca. 1,4 H),9,0(d,| = 7,5 Hz, 0,8 H).
(C) Natrium-D-6-[(X-|3-(dimethylphosphinothioyl)-urcido)-benzylcarbonarnido]-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird eine Lösung von Dimethylphosphinothioyl-isocyanat [(CHi)2P(S)-NCO]
in Dichlormethan/Chloroform (1:1) verwendet. Ampicillinansatz: 15 mMol. Auch nach der Umsetzung ist
noch vie! Ampicillin vorhanden. Ausbeute des gewünschten Produkts: 0,8 g (etwa 10% d. Th.); Reinheit:
etwa 85 Prozent.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3600, 1765, ±1670, 1605, ±1530 cm-1.
Weitere mögliche charakteristische Absorptionen, die auch in der Verbindung des vorangehenden
Beispiels auftreten: 1435,1410,1320,1225,1125,955,925,
735 und 700 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (6 H), 1,78 und 2,02 (Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils
Ov = 1,0 Hz, J|._,| = 14,l Hz, 6 H), 3,96 (s, 1 H), ca. 5,4
(Multiplettzentruni) und 5,60 (d, J = 8 Hz) (zusammen
3 H), ca. 7,35 (5 H), 8,0 (d, J = 0,8 H), 9,0 (d, I = 8 Hz)
und ca. 8,8 (breit) (zusammen ca. 1,4 H).
Herstellung von
D-6-[a-(3-(Bis-äthylmercapto-phosphinyl)-urcido|-benzylcarbonamido]-penicillansäure
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 2,0 g (etwa 20 mMol) Phosgen in 30 ml Toluol auf
-700C abgekühlt und dann bei etwa -700C gleichzeitig
tropfenweise mit einer Lösung von 4 g Pyridin in 25 ml wasserfreiem Toluol und einer Lösung von 3,7 g
(20 mMol) Bis-äthylmercapto-phosphinylamid
[(C2H5S)2P(O)NH2] in 30 ml wasserfreiem Dichlormcthan
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Innentemperatur des Reaktionsgemisches allmählich
gleichmäßig auf etwa - 100C erhöht, worauf man den
Kolben in ein Eis/Wasserbad einbringt und weitere 90 Minuten rührt. Die erhaltene, rohes Bis-äthylmcrcaptophosphinylisocyanat
(C2Hr1S)2P(O)NCO enthaltende Lösung
wird unter vermindertem Druck auf etwa 35 ml eingeengt und dann mit wasserfreiem Toluol bis zu
einem Volumen von etwa 50 ml versetzt. Diese Lösung wird bei 10°C zu einer aus 3,5 g (10 mMol)
D( — )-Ampicillin, 2,5 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetatamid
und 25 ml wasserfreiem Dichlormcthan hergestellten Lösung getropft. Das erhaltene Reaklionsgemisch
wird weitere 30 Minuten bei 100C gerührt und hierauf bei pH 7,0 in ein gründlich gerührtes Gemisch aus
Äthylacetat und einer eisgekühlten gesättigte" Lösung von Natriumchlorid in Wasser gegossen. Die Phasen
werden voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7,0
mit Äthylacetat extrahiert. Aus der verbleibenden wäßrigen Phase wird das gewünschte Produkt durch
aufeinanderfolgende Extraktionen mit Diäthyläther bei pH 1,5, mit Diäthyläther/Äthylacctat (9 : 1) bei pH 4,(),
mit Diäthyäther/Äthylacetat (1:1) bei pll 3,5 und schließlich mit Äthylaeetat allein bei pll 3,5 vollständig
und selektiv abgetrennt. Die vereinigten Extrakte werden mit einer kalt gesättigten Lösung von
Natriumchlorid in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, unter
vermindertem Druck auf etwa 15 ml eingeengt und unter Schütteln so lange mit Diäthyläther versetzt, bis
709 547/J3I
sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird mit einer Saugflasche abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei werden 1,5 g (26,5% d. Th.) des reinen und farblosen Produkts
erhalten. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und wie üblich mit Natrium-<x-äthylcapronat
behandelt, wobei 1,2 g (etwa 20% d. Th.) des Natriumsalzes erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ±2600, ±3220, ±3270 bis 3340, ±1780, ca. 1650 bis 1720 (sehr intensive ι
Absorptionen), ±1520 (sehr intensiv), 1455, 1375, 1305,
1270,1160- 1235,1135,1050,900, 740 und 700 cm '.
NMR-Spektrum (d„-DMSO,60 MHz,(5-Werte in ppm,
DSS als Standard): 1,3 (2 fast zumsammenfallende t, J =
7.2 Hz), 1,42 und 1,56 (zusammen 12 H), von ca. 2,45 bis
3.3 (ausgedehnte Multipletts, 4 H), 4,21 (s, 1 H), ca. 5,45
(m, Kb = 4,0 Hz) und 5,25 (d) (zusammen 3 H), ca. 7,3 und
7,5 (dj (zusammen ca. 6 H), 9,15 (d, ca. 0,8 11).
Herstellung von
D-6-[a-|3-(Äthoxy-hydroxy-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillansäurc
Eine auf übliche Weise aus 4,7 g (13,5 mMol) D(-)-Ampicillin, 3,3 ml N,O-Bis-(trimelhylsilyl)-acetamin
und 20 ml Dichlormethan hergestellte Lösung wird bei —65 bis —70°C zu einer Lösung von 2,3 g (13,5
mMol) Chlor-(äthoxy)-phosphinylisocyanat [C2IUO-P(O)
(Cl)NCO] in 20 ml Dichlormethan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 20 Minuten
bei -650C gerührt und dann langsam in Eiswasser
gegossen, wobei gleichzeitig verdünnte Natronlauge zugegeben wird, um den pH bei 7,0 zu halten. Man rührt
und versetzt mit Natronlauge so lange, bis sich der pH nicht mehr ändert. Hierauf trennt man die Phasen
voneinander, verwirft die organische Phase und wäscht die wärige Phase mit Äthylacetat einmal bei pH 7,0 und
einmal bei pH 4,5. Die Waschlösungen werden ebenfalls verworfen, während die verbleibende wäßrige Phase
dreimal bei pH 1,5 mit überschüssigem Äthyiacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden
schnell über Magnesiumsulfat getrocknet und sofort filtriert, da sich im Filtrat recht schnell ein Niederschlag
bildet. Durch Einengen des trüben Filtrats unter vermindertem Druck und gründlichem Trocknen des
Rückstands im Vakuum erhält man 0,4 g (etwa 5,5% d. Th.) eines fast farblosen Feststoffs von mindestens
90prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: ±3550, ±2600, ±3320 und ± 3520,1780, 1740 - 1710, 1640- 1670, ± 1530 (intensiv),
1210, 1040 und 700cm '; NMR-Spektrum (dh l>MSo!
b0 MHz, (VWerte in ppm, DSS als Standard): 1,2 (t ) --. 7,0Hz, 3 11), 1,44 und 1,58 (6 11), 3,95 (m) und 4,24 (sj
(zusammen 3 H), ca. 5,5 (m, ]-,.„ = 4,0 Hz) und ca. 5,65 (d)
(zusammen 3 H), ca. 7,4 (5 H), 7,7 (d, | = 8,5 H/.), 7 9 (d
] = 7,5 Hz), 9,15(d, I = 7,5Hz).
I lerstellung von Pivaloyloxymelhylesteni
N-substiluiertcr D( - )-Ampicilliiie
A) I lerstellung von
D-6-[i*-|3-(Diphcnoxyphosphinyl)-iireidi>|
ben/ylcarbonamido]-penicillansaure
pivaloyloxymethylester (Ester der Verbindung aus Beispiel 2 I!)
Unter wasserfreien Bedingungen werden 0,5 ml in 10 ml Dichlormethan gelöstes Triäthylaniin und 1,0 >■
(3,6 mMol) in 20 ml Dichlormethan gelöstes redesliilicrtes Di-penoxyphosphinylisocyanal (ChHUO)2P(O)NCO
nacheinander zu einer eisgekühlten Lösung von 1,77 g (3,54 mMol) Pivampicillin in 20 ml Dichlormethan
-> getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30
Minuten gerührt und dann mit 25 ml eines 0,1 in Phosphatpuffers von pH 7,5 versetzt. Man trennt die
Phasen voneinander, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Dichlormethan und verwirft sie
(i dann. Die vereinigten organischen Phasen werden
zweimal mit kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, mit
Aktivkohle behandelt, nochmals filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauf gibt man so
ι lange η-Hexan zu, bis sich ein Niederschlag bildet, zieht
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trocknet im Vakuum, wobei 2,6 g (etwa 95% d. Th.) des
gewünschten Produkts erhalten werden. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme, der IR- und NMR-
■ü Spektren ist das Endprodukt praktisch rein.
IR-Spektrum in KBr: ±3250, 3065, 2975, 2935 (Schulter), 1790, 1760, 1720 (Schulter), 1670 (mit
Schultern), 1590, ±1530, 1490, 1490, 1460 (Schulter),
1370, 1290, ±1250 (Schulter), ± 1215 (Schulter), 1195,
?·> 1165, 1120,1055, 1030, 1015, ±970, 780 und 695 cm ';
NMR-Spektrum (CDCIj, 60 Milz, d-Werte in ppm,
TMS als Standard): 1.17 (s. 9 H), 1,35 und 1,40(6 H), 4,34
(s, 1 H), 5 Η-Absorption von ca. 5,3 bis 5,9, bestehend aus einem AB-q bei 5,76 (Breite 0,22, ) = 5,3 Hz) und einem
in Multiplett*), einer ca. 17 Η-Absorption von ca. 6,95 bis
7,9(einschließlich 2 NH-Dubletts bei ca. 7,6).
*) Nach Zugabe meiner geringen Menge DCO2D wandelt sich das Multiplen in ein ABq (J =4,2 Hz) und ein Singulett.
*) Nach Zugabe meiner geringen Menge DCO2D wandelt sich das Multiplen in ein ABq (J =4,2 Hz) und ein Singulett.
j. B) Herstellung von
D-6-[<x-(3-(Hydroxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido|-
benzylcarbonamidoj-penicillansäure-
pivaloyioxymethyl-cster
(Ester der Verbindung aus Beispiel 6)
(Ester der Verbindung aus Beispiel 6)
in Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 1,5 g (9 mMol) CI(C2IUOP(O)NCO in 30 ml
Dichlormethan bei -65 bis -700C zu einer Lösung von 4,5 g (9 mMol) Pivampicillin und ! ml Pyridin in 30 ml
Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird
4-) weitere 2 Stunden bei -70°C gerührt, worauf man das
Kühlbad entfernt und weiter bis zu einer Temperatur von etwa 0°C rührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser von pH 7,0 gegossen, mit wenig
Äthylacetat versetzt und schließlich unter verminder·
mi tem Druck eingeengt, um das organische Lösungsmittc
zu entfernen. Hierauf werden Toluol und Natriumbicar boiiat solange zugegeben, bis sich das Produkt bei pr
8,0 in der wäßrigen Phase größtenteils löst. Die Phaser werden voneinander gelrennt, die organische l'hasi
.-. verworfen und die verbleibende wäßrige Phase in dei
Kälte bis pH 1,0 angesäuert. Das gewünschte Prodiik
wird dann mit Äthyiacetat unvollständig extrahiert. Di<
vereinigten Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder
••'I tem Druck eingeengt. Nach Zugabe von n-l lexan bilde
sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Mexai gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werdci
1.0 g (18% d. Th.) eines Produkts von 90pro/enligi:
Reinheit erhalten, das etwas Wasser enthält.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, ca. 3300-3350, 298C 1790, 1760, ± 1650 (mit Schultern), ca. 1530-1555, 149C
1460, IJ70, 1280-1310, ±1240, 1215, 1170, 1120, 105.
1040 (Schulter), ±990, 780 und 705 civ '.
NMR-Spektruni (CDCIi und etwas d„-DMSO, 60
ΛΥ\ζ, ή-Werte in ppm, TMS als Standard): ca. 1,2(12 11),
,43 und 1,5 (6 H); ca. 3,95 (Multiplettzentrum, 2 H), 4,40 s, 1 H); 5 Η-Absorption bei ca. 5,25 bis 6,0 (einsehließich
Ab-q mit Zentrum beim 5,78.
Breite: 0,23, ] = 5,3 Hz), mindestens 9 H-Absorption
von ca. 6,9 bis 8,7 (einschlielich Multiplen bei ca. 7,25).
Λ) Herstellung von Natrium-
D-6-[tt-(3-(benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido|-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Eine Lösung von rohem Benzyloxy-(äthoxyloxy)-phosphinylisocyanat
[(CbH1CH2OXC2H1O)P(O)-NCO]
in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird durch Umsetzen von 30 mMol rohem Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinylamid
[(CHsCH2OXCHiO)P(O)-NH,] mit
Phosgen in Toluol in Gegenwart von Pyridin und anschließendes Entfernen der Lösungsmittel unter
vermindertem Druck, hergestellt. Nach dem IR-Spektrum
enthält die Lösung etwa 20 mMol des Isocyanats. Gleichzeitig wird auf übliche Weise aus 7,0 g (20 mMol)
D(-)-Ampicillin, 5,0 ml BSA und 30 ml Dichlormethan eine Lösung hergestellt, die man auf 00C abkühlt und
dann innerhalb 5 Minuten mit der Lösung des Isocyanats versetzt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme
wird das Ampicillin zu etwa Vi in das gewünschte Penicillin überführt. Man gießt das Reaktionsgemisch in
Eiswasser von pH 7,0, zieht das Dichlormethan unter vermindertem Druck ab, versetzt mit Äthylacelat und
senkt den pH auf 3,5. Nach dem Trennen der Phasen wird die Extraktion so lange fortgeführt, bis der größte
Teil des Penicillins extrahiert ist. Die vereinigten Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, worauf man Natrium-a-äthylcapronat
zusetzt und das Gemisch auf übliche Weise aufarbeitet. Es werden 8,0 g (62% d.Th.) des gewünschten Penicillins
mit guter Reinheit erhalten.
1R-Spektrum in KBr: ±3470, 3300-3400, 3040-3070, 2980, 2930, 1770, ±1675, 1610, +1530 (mit
Schultern), 1460,1400,1380 (Schulter), 1330,1220-1260,
1170, 1140, 1030-1060, 990 (Schulter), 930, 780 (Schulter), 745 und 710 cm~'.
NMR-Spektrum (db-DMSO,60 MHz,ό-Wertc in ppm,
DSS als Standard): 1,23 (Zentrum von 2 nahen t, öv = 0,8 Hz, ] = 7,0 Hz) und 1,44 (s) sowie 1,55 (s) (zusammen
9 H), ca. 3,95 (Multiplettzentrum) und 4,06 (s) (zusammen 3 H), 5,02 (Zentrum von 2 nahen d, öv = 1 Hz, J = 7,3
Hz, 2 H); ca. 5,35 (m) und 5,60 (d, ] = 8 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,35 (10 H); 7,85 (d, J = 8 Hz, ca. 0,8 H); ca. 8,7
(breit) und 9.05 (d, J = 7,5 Hz) (zusammen 1,5 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
B)Natriuin-D-6-[(x-|3-(benzyloxy-(phenyl)-
phosphinyl)-ureido|-bcnzylcarbonamido]-
penicillanat
20 ml D(-)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (G1Hr1CH2OXCJIi)P(O)NCO werden bei
15 bis 20°C umgesetzt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme
wird das D(-)-Ampicillin zu etwa 50 Prozent umgesetzt. Das gewünschte Penicillin
wird bei pH 3,7 mit Äthylacetat aus der wäßrigen Lösung extrahiert, wobei 6,4g (etwa 50% d.Th.) des
Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten werden.
lR-Spektrum in KBr: ±3500, 3300-3400, 3060, 2975,
2940, 1770, ±1670, 1610, 1555 (Schulter), 1530, 1460,
1445, 1405, 1380, (Schuler), ±1330, ±1230, 1170
(Schulter), 1140, 1060 (Schulter), 1045-1005, 975 (Schulter), 920, ± 750 und 705 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (6 H); 4,10 (s, 1 H); 5,05 (Zentrum von 2 d, öv = 2,8 Hz, | = 7,7
Hz, 2 H); ca. 5,35 (m) und 5,57 (d, ] = 8 Hz) (zusammen
3 H), ca. 6,95 bis 8,1 (ca. 16 H); ca. 8,8 (breit) und 9,05 (d, I = 7 Hz) (zusammen ca. 1,5 H).
C) Natrium-D-6-[(\-|3-(dibenzyloxy-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-penicillanat
70 mMol D( —)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (ChH1CH2O)2P(O)NCO werden bei 00C
ι, umgesetzt. Nach Hydrolyse des Reaktionsprodukts bei
pH 7,0 wird die wäßrige Phase durch Extraktion mit Äthylacetat bei pH 7,0 gereinigt. Das gewünschte
Penicillin wird durch Extraktionen mit Äthylacetat bei pH 3,7 gewonnen . Man erhält 39,7 g (etwa 57% d. Th.)
_'ii des reinen Natriumsalzes.
IR-Speklrum in KBr: ±3500, ±3380 (Schultet),
3300-3350, 3050, 2970, 1770, 1670 (mit Schultern hei ±1710, ±1685 und 1655), ±1610, 1550 (Schulter).
1520-1535, 1500 (Schulter), 1460, 1400, 1315-1335.
r, 1220-1265, 1165 (Schulter), 1140, 1195 (Schulter), 1055
(Schulter), 1035, 1015 (Schulter) 980 (Schulter), 935, 740
und 705 cm '.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (bll);
4,01 (s. 1 H);5,06(d,) = 7,5 Hz,4 H);ca. 5,35(m) und 5,6 3
to (d, J = 8 Hz) (zusammen 3 H), ca. 7,3 (15 H); 8,15 (d,
I = 8 Hz, 0,8 H); ca. 9,0 (breites s und d mit ] = 7,5 Hz, ca. 1,3H).
D)Natrium-D-6-|ix-|3-(benzyloxy-(äthyl)-
phosphinyl)-ureidoj-benzylcarbonamidoj-
penicillanat
25 mMol D( — )-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes (CbHoCH2OXC2Hs)P(O)NCO werden bei
0°C umgesetzt. Das gewünschte Penicillin wird aus der to wäßrigen Lösung bei pH 4,2 mit Äthylacetat extrahiert.
Vor der Herstellung des Natriumsal/cs werden die vereinigten Extrakte zuerst mit Essigsäure/Acetat-Puffer
von pH 4,62 gewaschen, um ein Zerset/.ungsprodukt zu entfernen. Es werden 4,4 g (etwa 22% d. Th.) des
r, Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: ±3500, 3200-3400, 3050, 2980. 2945 (Schulter), ±1770, 1655-1675, (mit Schultern bei
1710 und 1695), 1610, 1510-1560, 1460, 1410, 1365 (Schulter), ±1330, 1260, 1185-1230, 1140, 1170
-,11 (Schulter), 1095 (Schulter), 1060 (Schulter), 1015, 920,
860,840,740 und 705 cm ';
NMR-Spektrum (wie unter A): Sehr komplizierte ΠΗ-Absorption von ca. 0,7 bis 2.2. einschließlich
Singuletts bei 1,43 und 1,55 3,97 (s, 1 H); 4,95 (Zentrum
-,-, von 2 d, öv = 4,3 Hz, | = 7,7 Hz, 2 H), ca. 5,25 (m) und
5,57 (d, ) = 7,5 Hz) (zusammen 3 11), ca. 7.3 (10 H), ca.
7,95 (d, ) = 7,5 1 Iz, ca. 0,8 H), ca 8,7 (breit) und 8,95 (d, I = 7 Hz) (zusammen etwa 1,5 H).
A) Herstellung des Dinatriumsaly.es von
D-6-[nc-|3-Hydroxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido|-
bcnzy !carbonamide)]-pe η icillansäu rc
Das Penicillin wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt. Nach einem anderen Verfahren wird die
.W
Verbindung direkt durch milde Reduktion der Verbindung
aus Beispiel 8 als Dinatriumsalz hergestellt.
1,84 g (etwa 3 mMol) Natrium-D-6-[(x-|3-benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureidoj-benzylcarbonamido]-penicillanat
und 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 5 ml Wasser
gelöst. Man versetzt die mit einem Magnetrührer gerührte Lösung mil 1,7 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohle
und leitet bei Raumtemperatur und Atmosphärendurck einen langsamen Wasserstoffstrom
über die Oberfläche der Lösung. Unter langsamer Freisetzung von Kohlendioxid ist die Reduktion nach 3
Stunden vollständig. Hierauf wird das Gemisch mil Filterhilfe unter vermindertem Druck filtriert.
Durch Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 1,5 g eines öligen Rückstands, der in 96prozentigem
Äthanol gelöst und mit Aceton versetzt wird, wobei sich ein Niederschlag bildet. Um eine geringe Verunreinigung
zu entfernen, wird der Feststoff in absolutem Äthanol aufgerührt, in dem sich die Verunreinigung
nicht löst. Nach vollständiger Lösung des gewünschten Produkts werden die nicht gelösten Bestandteile
abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann gründlich im Vakuum getrocknet,
wobei 1,37 g (etwa 80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs
von mindestens 95prozentiger Reinheit erhalten werden.
lR-Spqklrum in KBr: 3300-3400, ±3060, 2980, 2940
(Schulter), 1775. ±1660 (mit Schultern, sehr intensiv), ±1610, 1595 (Schulter), ±1540, 1460, 1400. 1380,
1310-1350. 1220-1250,1175, 1140, 1090, 1040,965,900,
860,790,740 und 710 cm ';
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
B) Dinatriumsalz von D-6-[a-|3-(Hydroxy-(phcnyl)-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamido]-
penicillansäure
Die Reduktionsbedingungen werden etwas abgewandelt, um sowohl das Dinatriumsalz als auch das
Mononalriumsalz zu erhalten. 0,7 g (1,08 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 25 ml Äthanol
gelöst,-Man versetzt mit 1 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohle
und leitet 2 Stunden Wasserstoff ein. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat digeriert, filtriert und im Vakuum
getrocknet. Cs werden 0,57 g (etwa 90% d. Th.) des Natriumsalzes in etwa 90prozentiger Reinheit erhalten.
Das Dinatriumsalz kann auch durch Auflösen des Mononatriumsalzes in absolutem Äthanol, Zugabe der
berechneten Menge Natrium-a-äthylcapronat und schüeßüche Zugabe von Äthylacetat hergestellt werden.
IR-Spektrum des Dinatriumsalzes in KBr: ca.
3350-3450, 3060, 2980, 2940 (Schulter), 1770, ±1690 (Schulter), 1660 (sehr intensiv), 1640 (Schulter), 1610,
± 1530 (mit Schultern), ±1500 (Schulter), ± 1470. 1445, 1410, 1380, 1320-1340, ±1215. 1145. 1060, 1040
(Schulter). 1015 (Schulter), 900. ±860, 760, 730 und
710 cm -'.
NMR-Spektrum des Mononatniimsal/.es (d,,-DMSO,
60 MHz, η-Werte in ppm, DSS als Slandard):l,43 und 1 57 (6 H); 4,24 (s, 1 H): 5.45 (Multiplctt/.entrum und 5.55
IA 1=75 Hz) (zusammen 3 II); ca. 6,9 bis 8,0 (10 H);
8,65 (d, I '- 7.5 Hz. ca. 0.7 H); 9,05 (d.) = 7 Hz, ca. 0,7 H).
C) Trinatriumsalz der
D-6-[iX-|3-(Dihydroxyphosphinyl)-urcido)-
benzylcarbonamido]-penicillansäure
2,03 g (3 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 0,51 g (6 mMol) Nalriumbicarbonat werden möglichst
vollständig in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst. Man versetzt mil 2 g lOprozcniigem
Palladium-auf-Aktivkohle und leitet 24 Stunden
einen langsamen Wasserstoffstrom über die Suspensionsoberfläche. Während der Reduktion wird die
Temperatur bei 0°C gehalten. Die Dünnschichtchromatographie zeigt eine praktisch quantitative und praktisch
selektive Umwandlung zur gewünschten Verbindung an. Nach beendeter Reduktion wird der pH auf 7,0
eingestellt, das Gemisch mit Filterhilfe filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch
Versetzen des feuchten öligen Rückstands mit 40 ml absolutem Äthanol erhält man einen Feststoff, der
filtriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 1,7 g (mehr als
90% d. Th.) eines praktisch reinen Produkts erhalten.
IR-Spektrum in KBr: ca. 3250-3450, 2970, 2935 (Schulter), 1770, 1680 (Schulte,·), 1655 (sehr intensiv),
1590, 1545-1565, 1500, 1470 (Schulter), 1455, 1405. 1385
(Schulter), 1375 (Schulter), 1325, 1290, 1255, 1220, 1135,
1095,1040,990,900,850, 795, 740 und 700 cm '.
NMR-Spektrum*) (db-DMSO/DCO2D (etwa 8 : 1). 60
MHz. ό-Werte in ppm. DSS als Standard): 1,44 und 1,57
(6 H), 4,16 (s, I H); ca. 5,4 (Multiplettzentrum) und ca. 5,55 (teilweise zu einem Singuletl entwickeltes Dublett)
(zusammen 3 H), 7,35 (5 H). ca. 7,8 (nicht ausgetauschter
Rest eines NH-Dubletts). ca. 9,0(dto.)
*) In db-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
*) In db-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
D) Dinatriumsalz von
D-6-[a-j3-(Hydroxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido)-benzylcarbonamidoj-penicillansäure
6,8 g (11,4 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und ί 25 ml
Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,96 g (11,4 mMol)
Natriumbicarbonai und 5 g lOprozentigem Palladiumauf-Aktivkohle versetzt, worauf man 5 Stunden bei
Raumtemperatur einen langsamen Wasserstoffstrom über die Oberfläche der gerührten Suspension leitet.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Filterhilfe filtriert, mit Benzol versetzt und unter vermindertem Druck
eingeengt. Nach Zusatz von absolutem Äthanol löst sich der Rückstand teilweise, während sich der nicht gelöste
Teil verfestigt. Der gelöste Teil wird durch Zusatz von wasserfreiem Aceton ausgefällt. Es werden 5,85 g (mehl
als 90% d. Th.) eines Produkts von 90 bis 95prozcntigei Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3400, ±3600 (Schulter) 2970, 2940 (Schulter, 1760, 1740-1765, 1600, 1520-1545,
±1495 (Schulter), 1445, 1400, 1370 (Schulter) 1320-1340, ± 1240, Il80,1130(Schulter), 1060,890,855
ι 730 und 700 cm '.
NMR-Spektrum*) (d<,-DMSO/DCO2D (etwa 6 : I), 6i
MHz. ό-Werte in ppm, DSS als Standard): sein
komplizierte 11 Η-Absorption von ca. 0,7 bis 2,2
einschließlich Singuletts bei 1,46 und 1,58, 4,23 (s, I II)
. ca. 5,3 bis 5,7 (m, 3 H), 7.35 (ca. 5 H), ca. 8,1 (Rest eine"
Nll-Dubletts).
*) In db-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
Beispiel 10
Herstellung von Natrium-
D-6-[a-{3-(äthoxy-(äihyl)-phosphinyl)-ureidoj-
benzylcarbonamido]-penicillanat
Gemäß Beispiel 1 werden 10 mMol wasserfreies D( —)-Ampicillin mit etwa der äquivalenten Menge
rohem Äthoxy-äthylphosphinyl-isocyanat in Dichlormethan bei 5° C umgesetzt. Aufgrund der dünnschichtchromatographischen
Analyse beträgt der Umsatz etwa 30 Prozent. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch
bei einem pH-Wert von 4,0 erschöpfend mit Äthylacetat
extrahiert. Es werden schließlich etwa 1,7 g (15% d. 1 n.)
des Natriumsalzes in guter Reinheit erhalten.
NMR-Spektrum (d6-DMSO, 60 MHz, <5-Werte in ppm,
2 2-Dimethylsilapentan-5-sulphonat (DSS) als standard):
sehr komplizierte 14 H-Absorptionsfläche von etwa 0,7 bis 2,2 ppm mit Singuletts bei 1,44 und 1,56 und
2 Tripletts bei 1,2, etwa 3,85 (Zentrum eines Multiplem) und 3,94 (s) zusammen 3 H, etwa 5,3 (Multiple«) und 5 55
(d) J = 8 Hz zusammen 3 H, 7,35 (5 H), 8,1 (d, J = 8 Hz etwa 0,7 H), etwa 8,6 (breit) und 9,0 (d, J = 7,5 Hz)
zusammen etwa 1,4 H.
Claims (1)
1. Phosphinylureido- und -thioureidopenicillansäuederivate der Formel 1
kennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.
V,=
VcH-C-NIl-CH-CH C
πι,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB626773A GB1464551A (en) | 1973-02-08 | 1973-02-08 | Alpha-substituted amino-phenylacetamido penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives methods for their preparation and their use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2405894A1 DE2405894A1 (de) | 1974-09-26 |
DE2405894B2 true DE2405894B2 (de) | 1977-11-24 |
DE2405894C3 DE2405894C3 (de) | 1978-07-20 |
Family
ID=9811417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2405894A Expired DE2405894C3 (de) | 1973-02-08 | 1974-02-07 | Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3945994A (de) |
JP (1) | JPS49109393A (de) |
AT (1) | AT335596B (de) |
BE (1) | BE810744A (de) |
DE (1) | DE2405894C3 (de) |
ES (1) | ES423024A1 (de) |
FR (1) | FR2216994B1 (de) |
GB (1) | GB1464551A (de) |
HU (1) | HU169700B (de) |
NL (1) | NL7401674A (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5135437A (ja) * | 1974-09-20 | 1976-03-25 | Dainippon Jochugiku Kk | Suiseieazoorusatsuchuzai |
GB1523278A (en) * | 1974-10-21 | 1978-08-31 | Gist Brocades Nv | Penicillanic acid derivatives |
US4177189A (en) * | 1977-06-01 | 1979-12-04 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of hydroxyphosphinylureidobenzylpenicillins |
WO2007017895A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Lupin Limited | Stabilized oral pharmaceutical compositions of cephalosporins |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3720664A (en) * | 1969-11-17 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins |
-
1973
- 1973-02-08 GB GB626773A patent/GB1464551A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-02-05 US US05/440,085 patent/US3945994A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-07 FR FR7404156A patent/FR2216994B1/fr not_active Expired
- 1974-02-07 JP JP49015802A patent/JPS49109393A/ja active Pending
- 1974-02-07 DE DE2405894A patent/DE2405894C3/de not_active Expired
- 1974-02-07 BE BE140668A patent/BE810744A/xx unknown
- 1974-02-07 ES ES423024A patent/ES423024A1/es not_active Expired
- 1974-02-07 AT AT95974*#A patent/AT335596B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 HU HUGI198A patent/HU169700B/hu unknown
- 1974-02-07 NL NL7401674A patent/NL7401674A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2405894A1 (de) | 1974-09-26 |
ES423024A1 (es) | 1976-10-16 |
GB1464551A (en) | 1977-02-16 |
DE2405894C3 (de) | 1978-07-20 |
FR2216994A1 (de) | 1974-09-06 |
BE810744A (fr) | 1974-08-07 |
FR2216994B1 (de) | 1977-03-11 |
HU169700B (de) | 1977-02-28 |
US3945994A (en) | 1976-03-23 |
NL7401674A (de) | 1974-08-12 |
ATA95974A (de) | 1976-07-15 |
AT335596B (de) | 1977-03-25 |
JPS49109393A (de) | 1974-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
DE2760156C2 (de) | ||
DD154542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6 beta-hydroxyalkylpenicillansaeuren | |
CH646980A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. | |
DE2258221C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung | |
DE2434549A1 (de) | Verfahren zur herstellung des suesstoffes 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin4-on-2,2-dioxid | |
DE1670113B2 (de) | Ester der 6-aminopenicillansaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2205144C3 (de) | Azetidino [3,2-d] thiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2405894B2 (de) | Phosphinylureido- und-thioureidopenicillansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1620733A1 (de) | Azetidinothiazolidinmethancarbonsaeureestern | |
DE3390137T1 (de) | Fluoralkylierte Carbapenemderivate | |
DE2809594A1 (de) | Neue penicillinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE1795151A1 (de) | Antibakterielle Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2822876C2 (de) | ||
DE1951012A1 (de) | Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure | |
DE2612926A1 (de) | Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure | |
DE2055531B2 (de) | Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten | |
EP0021391B1 (de) | Phosphonoameisensäurehydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2938065C2 (de) | ||
DE3224055A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten, sowie neuen optisch aktiven trans-6(s)-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten | |
CH516593A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin | |
DE2546910C3 (de) | PhosphinylureidopeniciUansäurederivate und ihre Verwendung | |
DE2801849A1 (de) | Amino-spiro eckige klammer auf oxa- (oder thia-)-cycloalkan-penam eckige klammer zu -carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2065489A1 (de) | Cephalosporin c-derivate | |
DE2062296C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-lsocyanato-cephalosporansäurederivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |