DE2405894A1 - Penicillan- und caphalosporansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als desinfektionsmittel - Google Patents
Penicillan- und caphalosporansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als desinfektionsmittelInfo
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MÜNCHEN 86, '* ' *■
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TELEX 5-29453VOPATj 405894
u.Z.; K 627 (Ba/Vo/kä) DUI-1199
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11 Penicillan- und Cephalosporansaurederivate, Verfahren zu
deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung als Desinfektionsmittel "
Priorität: 8. Februar 1973, England, Nr. 6 267/73
Die Erfindung betrifft neue Penicillan- und Cephalosporansaurederivate
der allgemeinen Formel I
(D
in der ¥ einen Penicillan- oder Cephalosporansäurerest der allgemeinen
Formeln II bzw. III bedeutet
.CH,
CJL
— cn—αϊ el.
Il ι —3
N-: C- H
CO-U
— CH-CH 0--C K
CH,
C-~ CHp- V
(ID
(III) AÖ9839/1008 *
CO-U
P, 24 Ο5 · Γ 94 4
Gist-Brocacies II.V.
.U.Z.: K 627
wobei U eine Imidogruppe, z.B. die Saccharinyl-, Phthalitnido-
oder Succinimidogruppe, oder den Rest: -OE darstellt„ in dem E
ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder ein z.B.
durch Hydrolyse, Hydrierung oder Substitution mit basischen Oder nucleophilen Mitteln leicht abspaltbarer Esterrest bzw. ein zur
Verbesserung der Absorptionseigenschaften von Penicillan- bzw. Cephalosporansäurederivaten bei der oralen Verabfolgimg an
Säugetiere geeigneter Esterrest ist, V ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Azido-, Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyloxy- oder
Cyangruppe oder einen niederen Alk&noyloxyrest, vorzugsweise
eine Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls substituierten einker~ nigen, ein Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden Keterocyclus
mit vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen, z.B. eine Lutidinyl-,
Picolinyl- oder Pyridylgrutme, oder einen Rest: -S-Q bedeutet,
ggf. substituierte/
in dem Q eine/Benzyl-, Thienyi-, furyl-, Di&zolyl-, Tria2olyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiötriszolyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzisiidazolyl-·, Imidazo-IvI-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridylr oder Purinylgiuppe oder ein niederer Alkenylrest ist und Y entweder • (A) einen Rest der allgemeinen Formel IV
in dem Q eine/Benzyl-, Thienyi-, furyl-, Di&zolyl-, Tria2olyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiötriszolyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzisiidazolyl-·, Imidazo-IvI-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridylr oder Purinylgiuppe oder ein niederer Alkenylrest ist und Y entweder • (A) einen Rest der allgemeinen Formel IV
-C-ϊίΗ
in dem X und R gleich oder verschieden Savierstoff- oder
1 ?
Schwefelatome bedeuten und Z und Z gleich oder verschieden
Hydroxylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenyl-, gegebenenfalls
substituierte Phenoxy-, gegebenenfalls substituierte Benzyloxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen,
z.B. Mono-nieder-alkyl-amino-, llonocycloeü.kylaniino-,-J
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Di-nieder-alkylamino-, Monophenylamino-, Mono-(einkernigheterocyclyl
) -amino-, nieder-Alkoxycarbonylhydrazino- oder
nieder-Acylhydrazinogruppen, wie etwa nieder-Alkanoylhydrazinogruppen,
oder niedere Alkoxy- oder Alkylthio- bzw. gegebenenfalls substituierte Alkylreste oder Reste: OM' darstellen,
1 2
wobei M ein salzbildendes Kation ist, bzw. Z und Z zusammen mit dem Phosphoratom einen gegebenenfalls ungesättigten
und gegebenenfalls mit bis zu vier niederen Alkylresten substituierten, 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, oder
(B) einen Rest der allgemeinen Formel V
| Z3 | - C |
| I | Il |
| P-NH- | O |
| I! | |
| O | |
4 (V)
in der Z eine Hydroxyl- oder Pbenylgruppe oder ejnen.niederen
Alkyl-, Alkoxy- oder Dialliylaminerest bedeutet und Z r
einen niederen Alkoxy- oder Alkylthiorest, einen Aryloxyrest,
z.B. eine Phenoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, z.B. einen Mono-nieder-slkylamino-,
Monocycloalkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, Monophenylaaino-
oder Mono-(einkernig-heterocyclyl)-aniinorest, dorstollt oder
(C) einen Rest der allgemeinen Formel VI
-C-NH-SO^-Z5 (VI)
in der 2? der Rest
R1
ist, v/obei R ein Wasserstoff a torn oder einen niederen Alkyl-
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rest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls
durch eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine niedere Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Phenyl-
oder Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten,
5- bis 7-gliedrigen einkernigen Heterocyclus mit Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatomen substituierten
niederen Alkylrest, eine gegebenenfalls durch eine
einen
Phenylgruppe,/ niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest sub-
Phenylgruppe,/ niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest sub-
einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgnappe
stituierte Arainogruppe,/oder einen gegebenenfalls substituierten,
5- oder 6-gliedrigen einkernigen Heterocyclus mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroatomen,
z.B. eine Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Isoxa-
zolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiazolyl- oder
1 2
Pyridylgruppe, darstellt, oder R und R zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der neben dem Stickstoffatom noch Sauerstoff-,
Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthält, z.B. eine Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidingruppe, oder Z" eine
Hydroxylgruppe, den Rest: -X-R^, wobei X die vorstehende Bedeutung
hat und R-' ein niederer Alkylrest ist, oder den Rest:
-OM darstellt, wobei W ein salzbildendes Kation, z. B. ein
Alkalimetallkation, ist, oder
(D) einen Rest der allgemeinen Formeln VII oder VIII
O
— So',-KH-Z6 _Jl r6 '
— So',-KH-Z6 _Jl r6 '
(VII) (VIII)
in denen Z ein Wasserstoffatom,.den Rest -CO-R^, wobei
4
R ein niederer Alkoxy- oder Alkylthiorest, ein Aryloxyrer.t,
R ein niederer Alkoxy- oder Alkylthiorest, ein Aryloxyrer.t,
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π - 5 -
z.B. eine Phenoxygruppe, oder Arylthiorest ist, oder eine
1 2 gegebenenfalls substituierte Aminogruppe: -NR R darstellt,
1 ?
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder
(E) einen Rest der allgemeinen Formel IX bedeutet,
SOO~N » C-N
R7 R
5 6
in der R und R gleich oder verschieden Phenylgruppen,
in der R und R gleich oder verschieden Phenylgruppen,
5 Cycloalkyl- oder niedere Alkylreste darstellen bzw. R oder
R zusammen mit R und der -C~N-Gruppe einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen, einkernigen Heterocyclus bilden bzw. R^ und
R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5-
oder 6-gliedrigen, einkernigen Heterocyclus bilden und R
ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, ein Cycloalkylrest
oder ein niederer Alkylrest ist.
Die niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxycarbonyl-, Acyl--
und Alkanoylreste enthalten bis zu 6-C-Atome, vorzugsweise bis zu 4-C-Atome. Die Cycloalkylreste sind carbocyclische Ringe mit
bei der 5 bis 8 C-Atomen. Als Substituenten für die/Definition des Restes
Y genannten Phenylkerne oder einkernigen Heterocyclen eignen sich z.B. Halogenatome, Nitro- oder Cyangruppen, Di-nieder-alkylamino-, ·
nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, gegebenenfalls veresterte Carboxyl-,
gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, nieder-Acylamino-,ζ. B.
nieder-Alkanoylamino-, oder nieder-Aikoxycarbonylaminoreste.
Die Absorptionseigenschaften der Verbindungen (I) verbessernde Estergruppen besitzen z.B. die allgemeine Formel X
-C1H0-O-CO-R8 (X)
409839/10Ob
π - 6 -
in der R8 ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1
bis 8 C-Atomen ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkoxy-, Alkylthio-
oder Halogenalkylresten substituiert ist.
Die Kationen E und M ergeben vorzugsweise nicht-toxische,
pharmakologische Salze der Verbindungen (I).; spezielle Beispiele sind die Natrium-, Kalium-,. Calcium- oder Aminsalze, z.B. die
Tri-nieder-alkylamin-, Procain- und Benzylaminsalze. Die Hydrate,
Innersalze oder zwitterionischen Modifikationen von Salzen der Verbindungen (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Spezielle Beispiele für Reste der allgemeinen Formel IV sind die
Di-nieder-alkoxyphosphinylaminocarbonyl-, Di-nieder-alkoxyphosphinothioylaminocarbonyl-,
Diphenoxyphosphinylaminocarbonyl-,
Diphenoxyphosphinothioylaminocarbonyl-, Di-(di-nieder-alkylamino)-phosphinylaminocarbonyl-,
Di-(d~rtieder-alkylamino)-phosphinothio~
ylaminocarbonyl-, Di-nieder-alkylthiophosphinothioylaminocarbonyl-,
Diphenylphosphinylaminocarbonyl-, Diphenylphosphinotbioylaminocarbonyl-,
Di-nieder-alkylphosphinylaminocarbonyl-, Dinieder-alkylphosphinothioylaminocarbonyl-,
Di-(anilino)-phosphinylaminocarbonyl-, Anilino-nieder-alkoxyphosphinylaminocarbonyl-,
Hydroxy-nieder-alkoxy-phosphinylaminocarbonyl-, Hydroxyphenylphosphinylaminocarbonyl-,
Hydroxy-nieder-alkyiphosphinylarainocarbonyl-,
nieder-Alkoxybenzyloxyphosphinylaniinocarbonyl-1 Phenylbenzyloxyphosphinylaminocarbonyl-,
nieder-Alkylbenzyloxyphosphinylaninocarbonyl-, Dibenzylox3^phosphinylaminocarbcny] -, Γ ihydroxyphosphinylaminocarbonyl-,
Hydroxy-di-nieder-alkylaminophc r.nhi -nylaminocarbonyl-,
Benzyloxy-di-nieder-alkylaminophosph :rrl ■· :;.
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carbonyl-, Di-nieder-alkylthiophosphinylaminocarhonyl- und
nieder-Alkoxycarbonylhydrazino-nieder-alkoxyphosphinylaminocarbonylgruppe, die, entsprechenden -phosphinyl- bzw. (-phosphine»-
thioyl-J-aminothiocarbonylgruppen und die 3,4-Dimethyl-1-oxo-3-phospholen-1-yl-aminocarbonylgruppe.
Ein spezielles Beispiel für Reste der allgemeinen Formel V ist die nieder-Alkoxy-N'-phenylureidophosphinylgruppe.
Spezielle Beispiele für Reste der allgemeinen Formel VI sind die
nieder-Alkoxysulfonylaminocarbonyl-, Anilinosulfonylaminocarbonyl-,
Di-nieder-alkylaminosulfonylaminocarbonyl-, Mono-niederalkylaminosulfonylaminocarbpnyl-,
nieder-Alkoxycarbonyl-niederalkylaminosulfonylaminocarbonylgruppe,
die Pyridyl- oder Isoxazolyl-aminosulfonylaminocarbonylgruppe,
die gegebenenfalls einen oder mehrere niedere Alkylsubstituenten am heterocyclischen Kern
trägt, die Benzylaminosulfonylaminocarbonyl-, (5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methylaminosulfonylaminocarbonyl-,
Morpholinosulfonylaminocarbonyl-, nieder-Alkoxycarbonylhydrazinosulfonylaminocarbonyl-,
Arainosulfonylaminocarbonyl- und Sulfoaminocarbonylgruppe
sowie deren Alkalimetallderivate.
Spezielle Beispiele für Reste der allgemeinen Formel VII sind die Aminosulfonyl-, nieder-Alkoxycarbonylamiriosulfonyl- und
Phenoxycarbonylaminosulfonylgruppe.
Spezielle Beispiele für Reste der allgemeinen Formel IX sind die Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyliden-aminosulfonyl- und
1-nieder-Alkylpyrrolidin-2-yliden-aminosulfonylgruppe, j
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In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet W einen Penicillan- oder Cephalosporansäurerest, E ein Wasserstoff
atom, ein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumkation oder einen pharmakologisch verträglichen Esterrest der Formel X, V eine
Acetoxy-, 5-Methyl-1,3,^-thiadiazol -2-yl-thio-, Pyridyl- oder
Azidogruppe und Y den Rest:-CO-NH-SOJA ·, wobei M1 ein Wasserstoff
atom oder ein salzbildendes, pharmakologisch verträgliches Kation, z.B. ein Alkalimetallion, vorzugsweise ein Natriumion,
bzw. der Rest: -SO2-NH2 oder
- Z21'
H il· -oh1
X O
21 ist, indem X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z
eine Hydroxyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe, einen niederen AIkoxy-,
Dialkylamino- oder Alkylrest oder den Rest:~0M darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach den für strukturverwandte Penicilline und Cephalosporine bekannten
Verfahren herstellen. Als Ausgangsverbindungen eignen sich z.B. 6-(rt-Aminophenylacetaraido)-penicillansäure ("Ampicillin"),
7-(α-Aminophenylacetaraido)-cephalosporansäure ("Cephaloglycin")
7-(a~Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
("Cephalexin") und Derivate dieser Cephalosporine mit anders substituierten 3-Methylsubstituenten. Diese Ausgangsverbindungensind
seit langem bekannt und stellen handelsübliche Antibiotika dar. Ihre Herstellung ist z.B. in den US-Patentschriften
3 157 640, 3 140 282, 2 985 648, 3 487 073, 3 520 876 und
3 576 855, den britischen Patentschriften 1 082 427, 1 199 186 und 1 270 633, den deutschen OffenlegungsSchriften Nr. 20 29 195,
l!9 45 607 und 2163 279, den südafrikanischen Patentschriften J
4(19839/1008
67/5627 und 69/07577 und den belgischen Patentschriften
726 568, 726 765 und 777 262 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
(XI)
-Jf-NH
in der jt ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom oder eine Silylgruppe,
z.B. eine Tri-(nieder-alkyl)-silyl- oder Tr.iphenylsilylgruppe,
bedeutet, W1 einen Rest der allgemeinen Formeln XII oder XIII darstellt
GH' ■ / \ '
-σι-—αϊ </ j" ι ΓΙ
I ! CH3 O—C K C-CH9-V*
O--C & -C- H ό ' \ /
co-u1 - ι
CO-U' (ΧΙΓ) (XIII)
in denen U' eine Iraidogruppe oder den Rest: -OE1 bedeutet, wobei
E1 eine Ester-Schutzgruppe ist, vorzugsweise eine, z.B. durch
Hydrolyse, Hydrierung oder Subistitution mit basischen oder nucleophilen Mitteln leicht abspaltbare und an der Reaktion nicht·
teilnehmende Schutzgruppe, und V1 dieselbe Bedeutung wie der
Rest V hat, wobei jedoch alle zur Reaktion befähigten Gruppen V auf geeignete Weise, z.B. durch Veresterung oder Acylierung,
geschützt sind,
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(a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
(XIV) .X = C = N— -
1 2
in der X, R, Z und Z die vorstehende Bedeutung haben, in
in der X, R, Z und Z die vorstehende Bedeutung haben, in
einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von - -30 bis +300C, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen
umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe E' sowie andere vorhandene Schutzgruppen abspaltet, oder
(b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV
' Z3*
X .= C = Ν—Ρ Cl ' (XV)
X .= C = Ν—Ρ Cl ' (XV)
Ii
in der ZD dieselbe Bedeutung wie der Rest ZD hat oder einen
leicht in Z überführbaren Rest darstellt und X die vorstehende Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel
bei Temperaturen unterhalb 00C, vorzugsweise -40 bis -800C, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt,
das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
Zh* - H (XVI)
4* 4
in der Z dieselbe Bedeutung wie der Rest Z hat oder einen
nach Abschluß der Reaktion leicht in Z überführbaren Rest darstellt, bei Temperaturen unterhalb 250C, vorzugsweise -40
bis -8O0C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels, z.B. einer organischen Base, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und gegebenenfalls
die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet oder ,
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(c) mit einer' Verbindung der allgemeinen Formel XVII
X=C=N- SO2 - Cl . (XVII)
in der X die. vorstehende Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 00C,
vorzugsweise -40 bis -800C, und vorzugsweise unter wasserfreien
Bedingungen umsetzt, das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII,
Z5* -H ' (XVIII)
in der Ί? dieselbe Bedeutung wie Z hat oder einen nach Ab-Schluß
der Reaktion leicht in Z^ überführbaren Rest darstellt,
bei Temperaturen ' unterhalb 25°C, vorzugsweise -40 bis -800C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin,
und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
(d) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
Cl-P — KH-Z6 (XIX )
ft -Z*
in der Z und ZD die vorstehende Bedeutung haben, in einem
inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb. 35°C, vorzugsweise etwa 0 bis 10°C - je nach der Art des Substituenten
ZD -, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt,
und gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet oder
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(e) mit"einer. Verbindung der allgemeinen Formel XX
Cl - SO2K (XX )
in der K den Rest: -NH-Z , wobei Z die vorstehende Bedeu
tung hat, oder den Rest;
.RS
-N - C—N:
5 6 7
bedeutet, wobei R , R und R die vorstehende Bedeutung ha~ ben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 35°C, vorzugsweise etwa 0 bis 10°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
bedeutet, wobei R , R und R die vorstehende Bedeutung ha~ ben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 35°C, vorzugsweise etwa 0 bis 10°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
Die Verbindungen (XIX) lassen sich auf bekannte Weise aus Ver bindungen der allgemeinen Formel XXl
Il
Cl- P N=C=O (XXI)
z.B. durch Umsetzen mit Wasser,Thiolen, Alkoholen, Carbonsäuren
oder Aminen herstellen.
Die Verbindungen (XX ) lassen sich auf bekannte Weise aus Verbin dungen der allgemeinen Formel XXII
Cl - SO2 - N = C = 0 (XXII)
z.B. durch Umsetzen mit Wasser, Thiolen, Alkoholen, Carbonsäuron
oder Aminen herstellen.
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Die Umsetzungen erfolgen in inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. in Dichlormethan, Acetonitril, Äthylacetat, Benzol, Toluol
oder deren Gemischen.
Die Ausgangsverbindung (Xl) weist eine Carboxylgruppe und gegebenenfalls
in den Resten XII und XIII andere reaktive Gruppen auf, die auf übliche Weise geschützt werden können. Zum Schutz
der Carboxylgruppe setzt man z.B. vorzugsweise Estergruppen ein,
z.B. eine Silylgruppe der Formel
(RW)3^-Si ^ oder (R»)2>
Si <
wobei R" ein niederer Alkyl-, Halogerialkyl- oder Alkoxyrest,
ein Aryl- oder Aryl-nieder-alkylrest , eine gegebenenfalls
substituierte Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise halogensubstituierte, Phen-
ist.
acylgruppe, eine Trichloräthyl- oder tert.-Butylgruppe/ Besonders
bevorzugte Silylester der Reste XII und XIII werden dadurch hergestellt, daß man die freie Carboxylgruppe von Verbindungen
der allgemeinen Formel XI z.B. mit N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acet~
amid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan
umsetzt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen XIV, XV, XIX, XX und
XXI ist z.B. in folgenden Druckschriften beschrieben:
R. Graf, Angewandte Chemie, Bd. 80 (1968), S. 179;
L.I. Samarai et al., Zh. Obshch. Khim.,Bd. 39 (1969), S. 151I;
M. Kulka, Can. J. Chem., Bd. 37 (1959), S. 525;
J. Michalski et al., Roczniki Chem., Bd. 31, (1957"), S. 585;
G.I. Derkach et al., Zh. Obshch. Khim., Bd. 38, (I968), S. 1784;
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G.I. Derkach fet al., Zh. Obshch. KMm., Bd. 35, Nr. 12, (1965),
S. 2220;
E.S. Gubnitskaya et al., Zh. Obshch. KMm., Bd. 40 (1970),
S. 1205;
L.I. Samarai et al.,. Zh. Obshch. KMm., Bd. 39, (1969), S. 1712; A.V. Narbut et al., Zh. Obshch. KMm. Bd. 38, (1968), S. 1321;
G. Tomaschewski et al., Arch. Pharm. Bd. 301 (1968), S. 520 und
G.I. Derkach, Angewandte Chemie, Bd. 81 (I969), S. 407.
Die Substituenten der gegebenenfalls substituierten 3-Methylgruppe
des Cephalosporansäürekerns können gegebenenfalls im Anschluß an die beschriebenen Umsetzungen der Aminogruppe gegen
bevorzugtere Substituenten ausgetauscht oder in diese überführt werden.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen (I) sind:
IA D-6-/a-^3-(Diäthoxyphosphinyl)-thioureidq/-benzylcarbonamidq/-penicillansäure,
IB D-6-/ä-{3-(DiäthoxyphospMnyl)-ureidoJ--benzylcarbonamidq/-
penicillansäure,
IC D-6-/ä-{3-(Diäthoxyphosphinothioyl)-thioureidq}-benzyl-
IC D-6-/ä-{3-(Diäthoxyphosphinothioyl)-thioureidq}-benzyl-
carbonamidq7-penicillansäure, ID D-6-//a-{3-(Diäthoxyphosphinothioyl)-ureidoJ-~benzyl-
carbonanidq/-penicillansäure,
HA Ό-β-/α-{3~ (Diphenoxyphosphinyl)-thioureidq}-benzyl-
carbonamidq/-penicillansäure,
HB D-6-/ä-i3,- (Diphenoxyphosphinyl)-ureidqJ-benzylcarbon-
HB D-6-/ä-i3,- (Diphenoxyphosphinyl)-ureidqJ-benzylcarbon-
amidq/-penicillansäure,
J 409839/1008
2405394
HC D-6-/ä:-{3-(Diphenoxyphosphinothioyl)-thioureido}-
benzylcarbonamidq7-penicillansäure, HD D-6-/ä-^-(Diphenoxyphosphinothioyl)-ureidoi-benzyl-'
carbonamidoj-penicillansäure,
IIIA Ώ-6-/α-{3- (Bis- (dime.thylami.no )-phosphinyl )-thioureidq/·-
IIIA Ώ-6-/α-{3- (Bis- (dime.thylami.no )-phosphinyl )-thioureidq/·-
benzylcarbonamido_7-penicillansäure, IHB D-6-/ä~{3-(Bis-(dimethylamino)-phosphinyl)-ureidq/~
benzylcarbonamidoZ-penicillansäure, .
IHC D-6-/tt-/'3-(Bis-(dimethylamino)-phosphinothioyl)-thio-
ureidoJ-benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
IHD D-6-/a- ^3-(Bis-(dimethylamino)-phosphinothioyl)-ureidoJ·-
benzylcarbonarnidoZ-penicillansäure,
IVA D-6~/ä-{3- (Diphenylphosphinothioyl) -thioureidqj'-benzyl-
carbonamido/~penicillansäure,
IVB D-6-/ä-{3- (Diphenylpho&phinothioyl )-ureidoj-~benzyl-
IVB D-6-/ä-{3- (Diphenylpho&phinothioyl )-ureidoj-~benzyl-
carbonamidq/-penicillansäure,
IVC D-6-/ä-{3"-(Diphenylphosphinyl)-thioureidoJ-~benzyl-
IVC D-6-/ä-{3"-(Diphenylphosphinyl)-thioureidoJ-~benzyl-
carbonamido/-penicillansäure,
IVD D-6-/ä--£ 3- (Diphenylphosphinyl) -ureidoj-benzylcarbonamidq/-
IVD D-6-/ä--£ 3- (Diphenylphosphinyl) -ureidoj-benzylcarbonamidq/-
penicillansäure,
VA D-6-/ä-{3- (Dimethylphosphinothioyl) -thioureidqj'-benzyl-
VA D-6-/ä-{3- (Dimethylphosphinothioyl) -thioureidqj'-benzyl-
carbonamido7-penicillansäure,
VB D-6~/a-f3-(Dimethylphosphinyl)-ureidq^-benzylcarbonamidq7-
penicillansäure,
VC D-6~/ä-{3- (Dimethylphosphinothioyl )-ureido}--benzylcarbon-
amido7-penicillansäure,
VI D-6-/a-{"3r(Äthoxysulfonyl)-ureidoJ-benzylcarbonamido7-
penicillansäure,
409839/1008
2 4 O !5 8 9 4 - -
VII D-6-/är- j3- (Phenylamino sulfonyl) -ureidq} -benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
VIII D-6-/a-/3-(Diisopropylaminosulfonyl)-ureidoJ-benzylcarbonamido/-penicillansäure,
IX D- 6-/}ί- {3- (I sopropylamino sulfonyl) -ureidq} -benzylca rbonamidoZ-penicillansäure,
benzylcarbonamidoy-penicillansäure,
XI D-6-/a--/3-(Pyrid"3-ylaminosulfonyl)-ureido^-benzylcarbonamidoy-penicillansäure,
XII D-6-/ä-{3-(5-l·ίeth3I·lisoxazol-3-yl-πminosulfonyl)-ureido/-benzyl
cax'bonamido7~penicillrän3äure,
XIII D-6-/ä-2r3-(3,zi-Dimethylisocazol-5~yl-aminosulfonyl)~
ureidq/-benzylcarbonamidoZ-'pcnic j.llansäure,
XIV D-6-/ä- (3- (Morpholinosulf onyl)-ureidoj--benzylcarbon-amidoy-penicillansäure,
XV D-6-/n;- {3- (Athoxy carbonyl hydra ζ inosulf onyl )-ureidojbenzylcarbonamidoy-penicillansäure,
XVI D-6-/ö:~{3- (Aminosulf onyl )-ureidoJ -benzylcarbonamido/"
penicillansäure,
XVII D-6-/a- {3- (SuIf ο )-ureido] -benzylca rbonaraldq/'-penicil] ansäure
,
XVIII D-6-/a-(Arainosulfonylamino)-benzylcarbonamido7-penicillan
säure,
XIX D- G-/(X- (Athoxycarbonylarcinosulf onylamino )-bcnzylcarbonamidoy-penicillansäure,
XX D-6-/r?- (Phonoxycarbonylaminosulf onylaraino )~bonzylcarbonamido/-penicillanGäure,
OFUGINAL INSPECTED 409839/1008
XXI D-6-/ä--£i - (Dimethylamino )-äthylidenaminosulf onamido}-benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
XXII D-6-/ä-{3- (DiäthylmercaptophosphinylJ-ureidoi-benzylcarbonamidq/-penicillansäure,
XXIII D-6-/ä-£(1-Methylpyrrolidin-2-yliden)-aminosulfonamido}-benzylcarbonamido7-penicillansäure,
XXIV D-6-/ä-f3-(Dinailinophosphinyl)-ureidoJ-benzylcarbonamido/-penicillansäure,
XXV D-6-^/α- {'3- (Anilinoäthoxyphosphinyl) -ureidoj-benzylcarbonaraido7~penicillansäure,
XXVI D-6-/ä-{3-(Hydroxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido^-
benzylcarbonamido7~penicillansäure,
XXVIlA D-7-Zä~^*3- (Diäthoxyphosphinyl)-ureidoJ— benzylcarbonamid^-
desacetoxycephalosporansäure,
XXVITB D-7-/ä-f3-(Diäthoxyphosphinothioyl)-ureido3'-benzylcarbon-
XXVITB D-7-/ä-f3-(Diäthoxyphosphinothioyl)-ureido3'-benzylcarbon-
araidoZ-desacetoxycophalosporansäure,
XXVIIC D-7-/a-i 3-(Diphenoxyphosphinyl)-ureidol-benzylcarbon-
amido7~desacetoxycephalosporansäure,
XXVIII D~6-/jx~{3~ (Äthoxycarbonylhydrazino- (äthoxy)-phosphinyl )-vireidoJ-benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
XXIX D-6-/ä- {(Äthoxy)-(N'-phenylureido)-phosphinylaminoJ-
benzylcrjrbonaniido7"penicillansäure,
Hydroxy- (IS thoxy) -
XXXA D-7-/a-/3-· /~ phosphinyl -ureidoj-benzylcarbon-
amidoZ-desacetoxycephalosporansäure,
XXXB D-7-Za-,r3- (Hydroxy- (i so butoxy)-phosphinyl )-ureidoj—
benzylcarbonauidoy-deöacetoxycephalosporansäure,
XXXII J-1~6-/j:-/3"(Benzylarainosulfonyl)-üreJ.doJ-benzylcarbonamido/--peiii
cillansäure,
J A 09839/1008
2^05894
XXXIII D-6-/ä-f3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-methylamino-
sulfonyl)-ureido}-benzylcarbonamidq7-penicillansäure,
XXXIVA D-6-/ä-i3-(Benzyloxy-(äthoxy)-pho sphinyl)-ureidoj-
benzylcarbonamidoy-penicillansäure, XXXIVB D-6-/ä-/3- (Benzyloxy- (phenyl)-phosphinyl)-ureido}-
benzylcarbonamido_7-penicillansäure, XXXIVC D-6-/α- /3- (Dibenzyloxypho sphinyl)-ureidoj"-benzylcarbon-
araidoZ-penicillansäure,
IVD D-6-/ä-{3-(Benzyloxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido J-
IVD D-6-/ä-{3-(Benzyloxy-(äthyl)-phosphinyl)-ureido J-
benzylcarbonamidoT-penicillansäure,
XXXIVE D-6-/ä- ^-Benzyloxy- (diä thylamino) -phosphinyl) -ureidoj- -
benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
XXXVB D-6-/a-/3-(Hydroxy-(phenyl)-phosphinyl)-ureido>-benzyl-
carbonamidc)7-penicillansäure,
XXXVC D-6-^ä-/3- (Dihydroxypho sphinyl )-ureido.}--benzylcarbon-
XXXVC D-6-^ä-/3- (Dihydroxypho sphinyl )-ureido.}--benzylcarbon-
araidoy-penicillansäure,
XXXVD D-6-/(x-{3- (Hydroxy- (äthyl)-phosphinyl)-ureidoj-benzyl- .
XXXVD D-6-/(x-{3- (Hydroxy- (äthyl)-phosphinyl)-ureidoj-benzyl- .
carbonamidoZ-penicillansäure,
XXXVE D-6-/ä-/3-(Hydroxy-(diäthylamino)-phosphinyl)-ureidq/-
XXXVE D-6-/ä-/3-(Hydroxy-(diäthylamino)-phosphinyl)-ureidq/-
benzylcarbonamidoy-penicillansäure und
XXXVI D-6-/ä-/3-(3,4-Diraethyl~1-oxo-3-phospholen-1-yl-)-ureidoJ-
benzylcai°DC!namiuo7-penicillarisäure.
die entsprechenden Cephalocporansäurederivate,
Salze (einschließlich denen mit 1 oder mehr Mol Kristallwasser) und/oder die von den genannten .Säuren abgeleiteten Ester.
J 409839/1008
Die Verbindungen (I) sind wirksame Antibiotika, die entweder
allein oder im Gemisch mit anderen bekannten Wirkstoffen in der Tier- und Humanmedizin eingesetzt werden. Einige der Verbindungen sind in ihrer Aktivität bekannten ß-Lactam-Antibiotika vergleichbar; sie zeigen ausgeprägte Aktivität gegen gram-positive Mikroorganismen, z.B. Bacillus subtilis, Staphylococcus
aureus,'Streptococcus haemolyticus und faecalis sowie
Diplococcus pneumoniae, und besitzen darüber hinaus gute Aktivität gegen Penicillin-resistente Staphylococcen. Dies gilt insbesondere für Verbindungen, in denen Y folgende Reste bedeutet: ·
allein oder im Gemisch mit anderen bekannten Wirkstoffen in der Tier- und Humanmedizin eingesetzt werden. Einige der Verbindungen sind in ihrer Aktivität bekannten ß-Lactam-Antibiotika vergleichbar; sie zeigen ausgeprägte Aktivität gegen gram-positive Mikroorganismen, z.B. Bacillus subtilis, Staphylococcus
aureus,'Streptococcus haemolyticus und faecalis sowie
Diplococcus pneumoniae, und besitzen darüber hinaus gute Aktivität gegen Penicillin-resistente Staphylococcen. Dies gilt insbesondere für Verbindungen, in denen Y folgende Reste bedeutet: ·
-CS - NH - P(CIU)0; -CO-WH-P(CIU)9; -CO - NH - P - (CH-J0;
ir J <- it J £■ it JC-
ir J <- it J £■ it JC-
SO S
-co - nh - ρ - (<O))2; -co - nh - p- ( /O) )?;
O S
-CO - NH - p - (O -(.^))9; -CO - NH - P - (0-/n>)„;
it \^- /^ ti \w/ " 2!
- NK - P - (N(CHj0); -CO - NH - P -(O
Il J c-
It
S 0
-CO- NH - P -(0Na)0; -CO - NH - P -(O Na)(OC0H1-);
Il ^ Il C-J
0 0
-CO - NH - P - (OH)(OC0H.); -CO - NH - SO0-NH -/^Λ ;
„ d-j 2 \_y
-CO - NH - SO2 - NH - CH2 - C - OC0H5; -CO - NH - SO3Na;
-CO - NH.- SO2 --NH ./3) ; -SO2 -
409839/ 1 008
-C-NH-P-ti η
0 0
CO - NH - P(OC9Hk)(NH -NH-C- OC9H,.) ;
O ■ O
CO - IJH - P -(QC9HPi)(O-CHp uj>
); O
CH2-C
-C - NH - P(ONa) (< O)); -C - KH - P
^
O S \h -C
OO ü ü Ui2 ü\
CH-
-C - NH - SO9 -NH - CH9-HJi) und
If <L έ. \
/CH3 - C
C - NH - SO9 - NH -C'"^
"N) - N
Ferner sind die Verbindungen gegen gram-negative Mikroorgarn r,~
men wirksara, z.B. gegen Bruceila melitensis, Pasteurella
multocida, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis.
Die antibiotische Aktivität gegen gram-positive und gram-negative
Mikroorganismen wird durch folgenden /gar-Verdünnungstest erläutert:
Aus einem geeigneten sterilen Träger werden Vorratslösungen der Verbindungen mit einer Konzentration von 2000 ug/ml hergestellt
Man verdünnt mit sterilem 1/20 molarem Phosphatpuffer (pH 6,'j;
2^ auf das doppelte Volumen und bringt jeweils 1 ml
Gehi rn-IIor:-',-der
Lösungen in 19 ml/Infuaionsagar ein, der sich in sterilen
Z, 0 9 8 3 9 / 1 Ü08
- 21 -
Petrischalen befindet. Die gehärtete Oberfläche wird dann mit den Testorganismen beimpft und 24 Stunden bei 37°C bebrütet. Die
minimalen Hemmkonz ent rat ionen, d.h. die zur vollständigen Wachstums-
konzentration hemmung der Testorganismen erforderliche Mindest. / 7" wird
in ug/ml ausgedrückt. In der folgenden Tabelle sind die ermittelten
Vierte für die in den folgenden Beispielen hergestellten Verbindungen angegeben. Die in Klammern gesetzten Werte werden
nach folgendem Mikroverdunnmigstest ermittelt:
2 Tropfen der Vorratslösung mit bekannter Konzentration werden mit einer sterilen Pasteur-Pipette in das erste Loch einer
neitn-löchrigen Testplatte eingebracht. Nach dreimaligem Spülen
der Pipette mit physiologischer Kochsalzlösung werden 2 Tropfen
einer Vorratslösung der Testorganismen in einem Kulturmedium in alle Löcher, mit Ausnahme des Lochs 8, pipettiert. Im ersten
Loch ist nun die Lösung der Testverbindung auf die Hälfte verdünnt. Man rührt die im ersten Loch enthaltene Lösung, gibt
2 Tropfen des Gemisches in das zweite Loch - usw. bis Loch 8 -
so daß in geometrischer Progression Verdünnungen der Testverwerden.
bindungslösung erhalten/ Das Loch 9 enthält kein Antibiotikum und. dient zur Prüfung des Testorganismus-Wachstums im reine η Medium. Die Testplatte wird etwa 18 Stunden bei 30 bzw. 370C inkubiert.
bindungslösung erhalten/ Das Loch 9 enthält kein Antibiotikum und. dient zur Prüfung des Testorganismus-Wachstums im reine η Medium. Die Testplatte wird etwa 18 Stunden bei 30 bzw. 370C inkubiert.
409839/ 1 008
Minimale Hemmkonsentration (jug/ml)
Bakterienstamm
IA i13 II
τ-
100 50 1.0 0725
100 0,5
>100 125
0,5 1.5 12.5
12.5
>100 25
12;5 0;5 50 13
100 90
0T5 jl.O
25
0^03
0.3
0.25 0r25 25 25
0f 50
HB
HC ι HD i IJIA
III3
0,06! 0.5 !0.25 0.06" 1,5 I 0.25
0.5
175
>100 !25
0?2
0;05
0.25
°7.05
1275 12.
0.3
25
>125tl25
0.25
0f03
12I5I3
100
1.5
100 |ΐ
1,5
1275
1275
12.5
| "3 | i | 0 |
| 0T | 12 ' | 5 |
| 12 | ||
| °r | 5 | |
| 125 | ||
| h | ||
| 1. |
1 ·
12;5
0?06
IHC ! I
1 χ
25 12.5
0;06
0.5
!100
0.5 150
0;12
3
3
0,03
3
0,03
0,12
grampositiv:
Bacillus subtilis ATCC 6633
Staphylococcus aureus A 321
A 3551) A 2000 A 2001
Streptococcus haeraolyticus A
Streptococcus faeccilis L 80
Diplococcus pnsumoniae L 54
ι grarenegatiν:
(8) j HaemoOhilua influenzae A 1030
0;5
Ο..75
Ο..75
Bruceila meltitensis A 483
Pasteurella ir.ultocida A 7 23
Klobsiella pnsurr._oriias A 809
Tabelle - Fortsetzung
- 23 -
ίο
ex»
OO
co
CD
CD O 00
| IB | Minimale Hemrakonzentration ί | IC | 1 ID |
HA | HB | HC | HD, | IHA | ) | III3 | HIC | IHD | Bakteri-enstarsm | ι | gramnesativ Salmonella dublin P 43 |
|
| XA | >100 | 12,5 | 12;5 | - 23 |
100 | ' . : 12.5 |
25 | 1275 | 50 | β | Salmonella tviDhimuriuni R 127 | |||||
| >100 | - | >100 | 25 | 100 | 50 | 100 | 50 | 50 | 50 | 50 | 25 | Escherichiä coli U PO | ||||
| - | 25 | >100 | 50 | 100 | 50 | 100 | 25 | 50 | 5P | 50 | 25 | ShicTGlla ecruirulis T 3 | ||||
| (6 "■ * |
50 | 25 ■ | 6 | ■12,3 | 0?12 | 12.5 | 3 | 3 | 3 | 3 · | 3 | "' '■ ■ < Pseudomonas aarucinosa K 10 ! 2395 Wyeth A 1058 Proteus rettcreri A S21 ' |
||||
| 100 | 3 "50. 50 ; 3 ! |
>100 >1CO >100 >100 |
>100 100 100 12.5 |
. >100 100 100 25 |
7100 50 50 6 . |
>100 >100 >100 25 |
100 25 25 12„5 |
>100 25· 25 1?5 |
>100 50 50 3 |
>100 100 >100 >100 |
>1CO 50 100 (0?6) |
Proteus mirabilis H 3 ! | ||||
| ■0.5; !>100 >100 >100 |
25 | >100 | 12.5 · | 25 | 12.5 | 50 | 12,5 | 12.5 | 25. | >100 | 12,5 | L 93 · ; A 1200 Proteus itiorcranii 22^-1 |
||||
| 50 | 12.5 / 5 6 |
25 >100. >1CO |
6 25 100 |
3 :12.5< >100 |
3 12.5 50 |
3 25 >100 |
6 12.5 25 |
jl,5 6· 100 |
3 25 100 . |
100 >100 >100 |
3 12,5 25 |
|||||
| 3 25 |
||||||||||||||||
ts
Tabelle - Fortsetzung
| IVA | 1 IVB |
Minimale Hemmkonzentration | IVC | IVD | VA | V3 | VC | VI | (pg/ml) | VIII | 1.5 | Bakterienstamm | ·< | • | |
| . 0,5 |
0.1 | 0.5 | 0,3 | 0,12 | 025 | 3 | 0.25 | VII | • 1 |
25 25 .1V 0,75 |
gramnositlv: Bacillus subtilis ATCC■6633 |
ro | |||
| W | 0?3 | 7 3 |
7 0 8 |
1 | 0.5 | 3 | 7 1.5 |
1 | 1 | ι 25 |
Staphvlococcus aureus A 321 | CD cn OO ' CO |
|||
| 12,5 0.25 |
S 3 3 18 |
12,5 12.5 0.1 |
6 3 V 0.03 |
•3 3 1,5 0.06 |
ι 3 3 1.5 0.03 |
1 ι 0,03 |
ι 50 12?5 6 0?25. |
1 | 12,5 12.5 0.25 |
A 3551) A 2000 A 2001 ' Streptococcus haeraolyticus A 266 |
I | ||||
| 50 0.5 |
1.5 >100 |
12.5 0,5 |
3 >100 |
0.25 | 1.5 | 25 6 |
25 12,5 3 , ι |
6 | 0 12 | Streptococcus faecalis L 80 DiOlococcus pncuraoniae L. 54 |
|||||
| 409839/10 | 125 | 2 | 125 | >100 | 1.5 | 25 1 |
0?5 | pramneßativ: Haeniophilus influen?.ae A 1030 |
|||||||
| ο OO |
0,5 | 0,8 | 3 | 1.5 | 1 | * [θ4θ6 |
12.5 | Λ 100 |
3rucGlla rr.Glitonsis A 438 | ||||||
| 3, | 0.8 j |
3 | 0.8 | 0.25 | 0-.12 | 1.5 | >100 | 1 | 6 | Pasteurolla, rnultocida A 723 | |||||
| >1 Λ Λ /-•wo |
50 | >100 | 50 . | 100 | 50 | 50 | >100 | 25 | 25 | Klobsiella pnaumoriia.e A 809 | |||||
| 25' . | |||||||||||||||
Tabelle - Fortsetzung
O CO CX)
co
co
CD CD CO
| 1 | IV3 | Minimale | IVD | Hemmkonzentration (ug/ml) | VB | VC | VI | VII | VIII | IX ■ | Bakterienstamm |
| ZVA | •12.5 | IVG | 6 | VA | 25 | 6 | 6 | 12e5 | 25 | 12.5 | |
| >10C | / 50 |
50 | 25 | 100 | 25 · | 25 | 25 | 25 | 100 | 50 | .Salmonella dublin P 43 |
| >100 | 25 | 100 | 12,5 | 100 | 25 | 12.5 | 12.. 5 | 12.5 | 25 . | 25 | Salmonella typhirnurium R 127 |
| >100 | 3 | 25 | 3 | 50 | 1,5 | 1T5 | 6 | I 1 |
3 | 12.5 | Sscherichia coli'U 20 |
| >100 | >100 | 12.5 | 100 | 3 | >50 | t 7100 |
1OO | 50 | 100 | >100 | Shioella equirulis ? 3 |
| >100 | 50 100 V |
>100 | 50 50 3 |
>100 | 25 50 1.5 |
25 100 4 |
25 25 V |
25 50 1*5· |
50 25. |
>100 >100 0.75 |
1 Pseudcr.ionas aerucinosa H 10 |
| >100 >100 MOC |
12 5 | >100 >100 5 |
•12·. 5 | 100 >100 6 |
2-5 | [12.5 | 12,5 | 3 | 100 | 12.5 | 2396 Vvyeth A 1058 Proteus rottcreri A 821 |
| >100 | 3 25 50 |
50 | 6 12,5 >100 |
25 | 1,5 12.5 100 |
1.5 12.5 25 |
1.5 v >100 |
1.5 ' 3 25 |
12.5 50 100 |
0.75 6 100 |
Proteus mirabilis Ξ 3 |
| >1OO XLOO >100 |
6 50 >100 |
3 12,5 100 |
L 93 ] · A 1200 » Proteus xnoraanii 2241 |
||||||||
cn
OO
co
ft'
Tabelle - Fortsetzung
| XI ' | Minimale Hemmkonzentration Qug/ml) | XTII | XIV | XV | XVI | XVII | XVIII | XIX | XK ι ι ι ι "■ |
Bakterienstamm v> | |
|
- r
JX. |
i XII |
||||||||||
| 0.25 | 0 5 | 1 5 | 1 | 0.5 | 0 5 | 0.5 | 1 | 0 12 | grampositiv: - / | ||
| 1 | •3 | 1,5 | Ί | 6 | 1,5 | ■Τ 3 |
3 ' | 0.5 | 3 | 1 | Bacillus subtilis ATCC 6633 |
| 3 | 12.5 ι 12,5 12.5 0,12 6 " |
25 12.5 ι 3 Ο712 12.5 |
25 25 12.5 3 25 |
Γ 12.5 12.5 6 V 25 |
25 ■ 25 6 0;12 6 |
12.5 12,5 0,12 25 |
12;5 6 3 0.06 |
50 12·. 5 6 0f25 25 |
25, 3 0 06 6 |
Staphylococcus aureus A 321 | |
| 25 12,5 ι 12.5 25 |
0,25 | 25 25 12.5 V 25 |
1.5 | 9 | 0.25 | _' | 3 | 0,25 | A 355:) ■ A 2000 A 2001 Streptococcus haemolyticus A 266 ' Streptococcus f.accali-s L 80 |
||
| 1,5 | 1.5 | 7 | 7 | Di'olococcus pneumoniae L 54 | |||||||
| ι | 6 | 1?0 | 0.5 | 0.12 | 0.25 | 0,12 | 1 | 0.5 | gramnegativ: Kaemophilus inflüenzae A 103Q |
||
| 0.5 | 0,5 | 1.5' | 0.12 | 0.25 | 0.25 | T 0.5- |
ι 0,12 |
7 0,5 |
0.5 | 0T5 | Bruceila mcäiitensis Ά -483 |
| 0.25 | >100 | 100 | 7 100 |
100 | / >100 |
100 I |
7 >100 |
7 >1CO |
>100 | PastGurella inultocida A 723 | |
| ι 100 |
50 | Klebsiella pneuraoniaa A 309 | |||||||||
Tabelle - Fortsetzung
OO GO CD
| • | Minimale Hemmkonzentration | α | <0,75 | XII | XIII | XIV | XV | XVI | (ug/ml) | XVIII | XIX | JGC |
| X |
50 | 3 | 12,3 | 25 | 50 | 12;5 | 100 | XVII | 6 | 50 | 25 | |
| 25 | >100 | Β.2.5 | I 25 |
50 | 100 | 50 | >100 | β | 12r5 | 100 | 50 | |
| 50 | MOO | >100 | 25 | 12T5 | •50 | 12,5 | 100 | 50 | 12r3. | 100 ' | 100 | |
| 25 | 12T5 | 1,5 | 1 | 3 | 3 | δ | 25 | 3 | 3 | |||
| 15 | XLOO | 100 | 100 | 100 | >100 | >100 | χ | >100 | >100 | >ιόο | ||
| >100 | 50 | 25 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 100 | 100 | ||
| 100 | PO. | 25 | 25 | 100 J | 100 | 50. | 25 ' | >100 | 50 | 100 | ||
| 25 | <0.7rj 3 | 6 | 3 | 1.5 | 1 | 25 | 25. | 1,5 | 3 | |||
| 1.5 | 6 | 12,5 ι |
6 | 3 . | 50- | <0τ75 | 12Τ5 | 25 | 12.5 | |||
| <0.75 | 1.5 j |
0.75 | <D75 | - | 5 | <0τ75 | 3 | 1.5 | ||||
| 3 | 1.5 | 6 | 3 | V- | 25 | <0;75 | 6 | 25 | 6 | |||
| 50 | 50 | 100 | 100 | 6 | !XLOO1 | 3 | 25 | >100 | 50 | |||
| 50 |
Bakterienstamm ■
prampösitiv:
Salmonella dublin P 43
Salmonella typhimurium R
Bscherichia coli U 20
Shigalla equirulis T 3 Pseudo^ionas aerucrinosa H
2396
VTyeth A 1053 Proteus rettCjGri A 821
Proteus mirabilis H 3
L 93 A 1200 Proteus morcranii 2241
Tabelle - Fortsetzung
CO
CO
CD
Minimale Henmkonzentration (ug/ir.1)
Zak^erisns tarar«
XXI
XXII ι XXIII XXIV
XXV
:■::·: vi
0,12
1,5
12', 5
12", 5
1,5
12', 5
12", 5
5
Cil2
0.75
.75 ί
ICC
ICO
12.5
>1CC
ICO
>100
(0.6)
C.25
0.06
3
0,25
0,25
Ox. 12
6
6
6
0.06
l'.5
0.5
0.5
(125)
50
3
3
25
25·
0,5
0:5
12,5
12,5
12,5
1.5
100
100
50
50
(0,3)
β
115
115
6
100
100
V
!71CC
!71CC
j ICO
j 100
! -3
J71C0
'V1CO
j 100
! -3
J71C0
'V1CO
!>ico
(0,9)
50
3
12.5
3
12.5
5C
0.12 '
3 0.03
3 0.5
(12)
0,5
12.5 25 25
1,5 100
25 ■ 25 (0.3)
12.5 . 0-.3
.5 t
ί '6
( 3(3,7)
0.06
6'
0,5
(93)
25
12,5
25
25 3 , 100 25 25
25
25 6
12,5 50'
1.5
25(45)
25(22,5)
12.5(22.3)
0', 25 '
(30) · ' 1,5
5θ'
6 25
•ι
50 12,5
(0/C6) (0,9) ^rampositiv;
Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus A 321
A355") A20C0
A2001
Streptococcus haemolj^ticus A266
Streptococcus faecalis L80 Diplococcus pneumoniae L54
grarrne^ativ;
Haemophilus influenzae A IO3O
Bruceila melitensis A488
Pasteurella multocida A723 Klebsiella pneuinoniae A8C9
Salmonella dublin P43 Salmonella typhimurium Rl72
Escherichia coli U20 Shigella squirulis T3
Pseudomonas aeruginosa
Proteus
Proteus
Proteus
Vyeth A rettgeri A821
mirabilis H3
L93
H10
2396
1058
-roteus rnorganii
| O | Γ | XXVIIL | XXVI | IC | XXVIII | 5 | 0.5 | 5 | 12,5 | XXIX | 5 | XXX /j | ,5 | 50 | ,5 | >1GÜ | Fortsetzung - 29 - | |
| co OO co |
SJacelle - | ■ 12;5 | β | 25' | 0 | 5 | 25 ! | 7 | >10ϋ | β | Bakteri ens tacan | |||||||
| co | 12.5 | 5 | 6 |
•ν
**" T |
25 | >100 | 25 | |||||||||||
| Minimale Hemmkonzentration .(ug/m'l) | 12 J 5 | η | 5 | • β | >100 | 6' | ICO | 12,5 | Bacillus subtilis ATCC 6633 | |||||||||
|
I
O |
XXVII A | ,Xc.« J | 1 | 3 | ί 25 | 6- | 501 | ICO | Staphylococcus aureus A321 | |||||||||
| σ ί | 6 | 12 5 | ϊ! | O7CS | ί 25 | 3 | 12 | 12I5I | |>10ϋ | >ιοό' | A355·) | |||||||
| 6 | i1 | ι' | 5 | 3 | (0τ9) | 0T | 5 | Χι—· ^J- | ;.2oco | |||||||||
| 12,5 | >100 | >100 | 0,5 | 12. | 5 | >ιοο ;: | A2001 | |||||||||||
| 12.5 | 6 | 12. | >125 | >10ϋ | Streptococcus haemolyticus A266 | |||||||||||||
| • | β' | (SC) | (30) | 0?5 | (^1O | (50). | Streptococcus faecalis L80 | |||||||||||
| 1,5 | 100 | 25 | 0,75 | 6 | 3 | 5 | 25 \ | Lipl-ococcus pneumoniae L5^ | ||||||||||
| >100 | 25 | 25 | >100 | 1,5 | 1; | 12 5 | Haemophilus influenzae A1030 j | |||||||||||
| 25 | 50 | 100 | ί β | 3 | MCO | 50"'; | Bruceila melitensis A^88 j | |||||||||||
| (3C) | 50 | 100 | 50 - i |
50 | • Fasteurella multocida A723 i | |||||||||||||
| 12.5 | 100 | >1CO | >100 | Kiebsiella pneumoniae A809 ' ί | ||||||||||||||
| 12 5 | >i00 | >100 | >100 | Salisonella dublin ?43 ■ | ||||||||||||||
| 100 | 12, | 12 >1CO |
Salmonella tjrphinjuriuni Rl72 j | |||||||||||||||
| 100 | >100" | >ιοο' | 50 | Escherichia coli U20 ι | ||||||||||||||
| 100 | >100 | >100 | 50 | Shigella equirulis T3 I | ||||||||||||||
| 100 | >100 | >100 | 1 | Fseudomonas aeruginosa K-IO j | ||||||||||||||
| 25 | 25 | 50 | 50 | 2396 ' | ||||||||||||||
| >100 | >100 | β | Ti/yeth A 1058 ; | |||||||||||||||
| ;>ico " | >100 | >I0C | 25 | Proteus rettgeri A821 j | ||||||||||||||
| !>1CO' | >100 | >100 | 50 | Proteus mirabilis K3 ■ I | ||||||||||||||
| 50 | >100 | >ιοο· | L93 ' I | |||||||||||||||
| !>100 | A1200 | |||||||||||||||||
| 100 | Proteus inorganii 2241 | |||||||||||||||||
| i>ico | ||||||||||||||||||
| ;>100 ' |
Tabelle - Fortsetzung
CO
OO
CO
OO
CO
Minimale,Hemmkonzentration (ug/ml)
Bakterienstamm
XX/. B
XXXI Λ Ι I
xxxii! Xxxnii xxxivA Γ,χχΐνΓ:
Χ-*r vr-r ι »ί·»» Y""V T""""\ i VYV"1','
Λ/α ^o I ΛΛΑΐ V*> j ΛΑΛ y ί
Λ/α ^o I ΛΛΑΐ V*> j ΛΑΛ y ί
12.5
12'.5
50''
25
12'.5
50''
25
12.5
3'
3'
12,5
12,3
25
5C
IGO
1CÜ
!>1CO
>100
>1CO
3
>1CO
>100
>1CO
3
>1CO
25
>1CO· ·
> ICO
> ICO
100
> ICO
> ICO
> 100
> IGG
50
C? 12 5) >1CC
/ J-UU
>1UÜ >1GO ■ >1CO > ICCJ
>1CO >100 >100
0.75 I
. ICO
12i5
0,25 C. 12,5 j } 12,5 '
(23) j (30) 1,5 !
0.5 12,3
25 6
50 12,5
25'
.12,5
12,5
ICO I ICO i 12,!
(ΟΛΟ25)|(Ο?Ο25
(0.C6) (0.03)
12,5
0.25
o'.5 ! 6'
■ 6
0,06 C,25j
(0,6)
25' 3 12,5
50 25 50
(C.25) 1215
C;5 0,75
3 3
0.06
3 0;12
(1)
25
12r5 25 25
0.25 O7
6 1,5
9/25
0.5
50 25 25 (0,4)
(0.23/,(0.CS,
6 I -2;5 I 12,2
0.12
cl/13 6
rs
0.25 0.25
0,5
25
12.5 12.5 25 25 3 >100
100 50
25 6
50
25 50
(O;O23)
12.5
0r5
12,5
C.5 12·.
(0.23)
1,5 C/25
'1CO
XXXVE I XXXVC
XXXV3
0,5 O'.75
0,25
25 12,5
1L5 50
0.5 I1 0.25
'3 j o;?5
; ' 6
0.75
■U.5
■U.5
(2,5) (1
1.5
6 6
(0,6) V 1,5
ς ρ· τ κ
100
c.75.
c.75.
25 ο
25
112/5
1/5
1.5
pramnositiv:
Bacillus subtilis ATCC 6633
Gtaphvlococcus aureus A321 j
A3551)! A2000 ||
A2001
c.12 j Streptococcus haemolyt^cus i
o j
.(o'.O-v;)
!(0,12)
j g
(0,12)
(0,9)
(0,9)
(0,45) 12,5
l2r5'il2T5
Streptococcus faecalist.80
Diplccoccus pneumoniae h^
Haemophilus influenza-e A1030!
Bruceila suis .A 1088 ι Pasteurella multocida A723 !
Klebsiella pneumoniae A809 ι Salmonella dublin P43 · :
Salmonella typhimurium R172 ' Escherichia coli U20 I
Shigella equirulis T3 Pseudonionas aeruginosa
Wyeth A Proteus rettgeri A821 Proteus mirabilis H3
L93 A1200 Proteus morganii 2241
H10
2396
1058
Tabelle - Fortsetzung
O O OO
Minimale Hemmkonzentration (jig/inl)
^piSephärCarbe
cil-JLogly-nicillin
ein lin
lin
Bakterienstainm
grampjo si ti ν;_
Bacillus subtilis ATCC 6635 Stanhylococcus aureus A321 .
A3551)
A2000 A2001
Streptococcus haemolyticus Al
Streptococcus faecalis L80 Diplococcus pneumoniae L5A
HasT-ophilus influenzae A1030
Eruce'ila suis A2126 Fasteurella multocida A723
Klebsieila -oneuinoniae A809
Salmonella dublin P43 Salmonella typhiinurium R172
Escherichia coli U20 Shigella equirulis T3
Pseudomonas aeruginosa H10
2396
Wyeth A1058
proteus rettgeri A821 Proteus mirabilis K3
L93 A1200 proteus morganii 2241
A : Natrium-D-6/ä-(3-(äthoxy-(sthyl)-phosphinyl)-ureidoy-benzylcarOcnamidoy-penicillanat
B : Natrium-D-6/α (-3-(äthoxy-(äthyl)-phosphinyl)-aialnoj -benzylcarbonamidoZ-penicillanat
Die Verbindungen der Erfindung werden für therapeutische Zwecke
als Ester oder nicht-toxische Salze, z.B. als Natrium-, Kaliumoder
Calciumsalze, eingesetzt. Als andere nicht-toxische Salze
eignen sich z.B. gut kristallisierbare Salze mit organischen Basen,
z.B. Aminen, wie Trialkylaminen, Procain oder Dibenzylamin.
Zur Behandlung bakterieller Infektionen können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auf die für Antibiotika übliche Weise, z.B. äußerlich, oral oder parenteral, angewandt v/erden. Sie
werden in Dosierungseinheiten verabfolgt, die den Wirkstoff in Kombination mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsmitteln enthalten. Als Dosierungseinheiten kommen flüssige Präparate, z.B.
Lösungen, Suspensionen, Dispersionen oder Emulsionen, oder feste Präparate, z.B. Pulver, Tabletten oder Kapseln, in Frage.
Gegenstand der Erfindung sind daher femer Arzneimittel, die
gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. einem nicht toxischen Salz sowie
physiologisch verträglichen Trägerstoffon und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsstoffen. Die Arzneimittel der Erfindung können neben einer erfindungsgemäßen Verbindung einen oder
mehrere andere Arzneistoffe enthalten. Die jeweils erforderliche
Wirkstoffkonzentration läßt sich nach üblichen Standardmethoden ermitteln.
Als Trägerstoffe und Hilfsstoffe eignen sich physiologisch vorträgliche
Substanzen, die die Verabfolgung des Wirkstoffs erleichtern. Die Träger können auch eine Iiilfsfunktion übernah-
409839/ 1 008
men, indem sie z.B. als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Bindemittel,
Verzögerungsmittel oder Stabilisatoren wirken. Beispiele für geeignete Träger sind V/asser, das gegebenenfalls
Gelatine enthält, Gummi-arabicum, Alginat, Dextran, Polyvinylpyrrolidon,
Natrium-carbqxymethylcellulose, wäßriges Äthanol, Sirup, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Glucoselösung,
Stärke, Lactose und andere üblicherweise in der Human- und Tiermedizin für antibakterielle Mittel eingesetzte Substanzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Wachstumsförderer für Wiederkäuer, z.B. Rinder, eingesetzt werden.
Sie eignen sich ferner für in-vitro-Anwendungsbereiche, z.B. als Desinfektionsmittel, die etwa 0,1 bis 1 Gev/ichtsprozent
der Verbindungen in einem geeigneten inerten Träger gelöst oder suspendiert enthalten und als Viasch- oder Sprühmittel
dienen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung; die Formeln der hergestellten
Verbindungen sind unter Angabe der entsprechenden Nummer auf den beigefügten Formelblättern wiedergegeben.
409 839/1008
Beispiel 1
(A) Herstellung von Natrium-D-6-/«-/3-(diäthoxyphosphinyl)-
(A) Herstellung von Natrium-D-6-/«-/3-(diäthoxyphosphinyl)-
thioureido|--benzylcarbonamido/r-penicillanat ' "
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Suspension von 1,05 g (3 mMol) DC-i-o-a-Aminobenzylcarbonamido-penicillansäure (wasserfreies
D(-) Ampicillin) in 50 ml wasserfreiem Dichlormcthan
mit 0,75 ml (etwa 3 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei etwa 200C erhält man eine
klare Lösung, die bei 0 bis 5°C während 10 Minuten mit einer Lösung von 0,6 g (3 mMol) Diäthoxypho.sphinylisothiocyanat
/(C2H5O)2P(O)NCS7 in 10 ml Dichlormethan versetzt wird. Da die
Reaktion keine Temperaturerhöhung bewirkt, wird das Reaktionsgemisch noch 150 Minuten bei 50C gerührt, wobei sich ein geringer
Niederschlag bildet. Mach den Dünnschichtchroraatograrnmen enthält das Reaktionsgemisch kein Ampicillin mehr. Man gießt
das Reaktionsgemisch in 75 ml Eiswasser und stellt den pH auf
da die nur
7,0 em. Die Hia^n werdai getrennt und./organische Phase/einen Teil
des gewünschten Penicillins enthält, wird die wäßrige Phase einmal mit 75 ml Äthylacetat bei pH 7,0 extrahiert. Man vereinigt
die organischen Phasen, engt sie zum Abtrennen des Dichlormethans unter vermindertem Druck etwas ein und behandelt
schließlich mit η-Hexan, bis sich ein Niederschlag bildet, der mit einer Saugpumpe abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und bis
zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet wird. Man erhält °>5 g (30 % d. Th.) des freien Penicillansäurederivats.
Die noch einen Teil des gewünschten Produkts enthaltende wäßrige Phase wird bei 00C- bis pH 3,0 angesäuert und dann dreimal mit
je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wer- _j
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den einmal mit etwas Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt*
Durch Behandeln mit einer konzentrierten Lösung von Natrium-aäthylcaprpnat
erhält man einen Niederschlag, der mit einer Saugpumpe abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im
Vakuum getrocknet wird. Es werden 0,3 g (17 % d. Th.) des Monohydrats des gewünschten Natriumsalzes erhalten. Das so erhaltene
Produkt ist weniger rein, da es Natrium-a-äthylcapronat in
geringer Menge enthält.
IR-Spektrum des Natriumsalzes in KBr: + 3500, ±3250, 1765,
1680, 1605, +1510, 1025 und 69O cm"1;
NMR-Spektrum der Säure (CDCl3', 60 MHZ, δ-Werte in ppm, TMS als
Standard): 1,35 (aufgespaltenes t, J = 7 Hz), 1,49 und 1,53 (zusammen 12H), etwa 3,9 bis 4,5 (m) und 4,39 (s)(zusammen 5H),
etwa 5,4 bis 5,75 (m, JAB = 4 Hz, 2H), 5,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H),
7,0 (d, J= 8 Hz, etwa 1H), 7,4 (5H), 7,8 (breites d, etwa 0,8H), 8,5 (breit), 9,5 (J = 6,5 Hz, etwa 0,8 H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: '
(B) Natrium-D-6-/a-/3-(diäthoxyphosphinyl)-ureido V-benzyl-
carbonamido/-penicillanat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz: 17,3 mMol; Ausbeute: 7,7 g (78,5 % d. Th.) eines farblosen
Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +.3500, +3320, 1770; +I69O, +1670, +1605,
+1230, 1025, 690 cm"1.
.J 409839/ 1 008
NMR-Spektrum-(dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat
(DSS) als Standard): 1,2 (aufgespaltenes t, J= 7 Hz) sowie 1,45 und 1,56 (zusammen 12H), etwa 3,75 bis
4,3 (m) und 4,05 (s) (zusammen 5H), etwa 5,25 Ms 5,7 (m, zusammen 3H), 7,35 (5H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 0,8 H) etwa 8,8
(breit) und 9,1 (d, J=7 Hz)(zusammen etwa 1,5H),
(C) Natriuni-D-6-/o:- /3- (diäthoxyphosphinothioyl)-thioureidoi ~
benzylcarbonamidoZ-peniciDlnnat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinothioyl-isothiocyanat
/(C2H5O)2P (S)KCS/ eingesetzt. Ansatz: 11,4 raMol; Ausbeute 5,5 g
(80 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger
Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3320, 1770, 1685, +1605, 1560, 1315,
1015 cm"1.
NMR-Spektrum (wie unter B): 1,25 (t, J=7,1 Hz) sowie 1,42 und
1,53 (zusammen 12H), 3,85 bis 4,37 (Oktett, J=7,1 Hz und Jp_H=9,2 Hz) sowie 4,02 (s) (zusammen 5H), 5,1 bis 5,55 (m, 2H),
6,2 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,35 (5H), 9,1 bis 9,35 (überlappende Dubletts, etwa 1,6H).
(D) Natrium"D-6-/ö:- τ3- (diathoxyphosphinothloyl )-ure j do ^~
benzylcarbonamido7-penicillnnat
Es wird redestilliertes Diäthoxyphosphinothioyl-isocyanat /(C2H5O)2P(S)NCO,/ eingesetzt. Ansatz: 18 mMoJL; Ausbeute 4,2 g
(etwa 40 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs von etwa 85 bis 90prozentiger Reinheit.
J 409839/1008
IR-Spektrum in KBr: +3500, + 3300, 3065 und 3035, 1765,
I67O-I69O, 1610, 1560 und 1530, 1020 cm"1.
NMR-Spektrum (wie unter B): 1,20 (t, J=7,0 Hz) und 1,23 (t,
J=7,2 Hz) sowie 1,45 und 1,57 (zusammen 12H), 3,75 Ms 4,3 (mindestens 15 Peaks, vermutlich 2 Oktetts) und 3,95 (s)
(zusammen 5H), etwa 5,25 Ms 5,65 (m und d, 3H), 7,35 (5H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 0,8 H), 9,15 (d, H=7,0 Hz, 0,8H).
Beispiel 2 (-Λ-) Herstellung: von Natriuin--D-6-/a-/3--di-phenoxYphosphinvl)-
thioureido j-benzylcarbo^.amldo7-penicillariat
Nach dem Verfahren von G.V.r. Kenner et al., J. Chem. Soc,
S. 673 (1953) wird eine Lösung von 8,3 g (30,9 rnHol) Diphenyloxyphosphinylchlorid
/Cl-P(O)(OCgHc)9/ in einem Gemisch aus
25 ml wasserfreiem Benzol und 25 ml wasserfreiem Aceton mit 2,35 g (30,9 mMol) Amrnoniuinthiocyanat versetzt. Hierbei bildet
sich sofort ein /unmoniumchloridniederschlag. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 16 bis 18 Stunden
bei -150C gehalten und schließlich in einer Stickstoffatmosphäre
filtriert. Der erhaltene Peststoff wird mit wasserfreiem Benzol ausgewaschen, wobei die Waschlösungen mit dem ersten FiI-trat
vereinigt werden.
30,9 mMol in Dichlormethan suspendiertes wasserfreies D(-)-Ampicillin
werden gemäß Beispiel 1 A mit 30,9 mMol N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
umgesetzt. Anschließend wird eine Lösung von Diphenyloxyphosphinyl-isothiocyanat /*( CgH1-O )2P(O)NCS/ in
einem Gemisch aus* 25 ml Aceton und 75 ml Benzol bei Raumtemperatur zugesetzt. Die erhaltene, leicht getrübte, jedoch farb-
409839/1008
- 33 -
lose Lösung Wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme enthält das Reaktionsgemisch
kein Ampicillin mehr, sondern einen größeren Anteil eines Reaktionsprodukts und ein Nebenprodukt.in geringerer Menge. Man
gießt das Reaktionsgemisch in AOO ml Eiswasser und stellt den ' pH der erhaltenen Emulsion auf 6,8 ein.· Anschließend wird
Äthylacetat zugegeben, bis sich zwei klare Phasen ausgebildet haben. Um das Nebenprodukt abzutrennen, wird der pK des eisgekühlten
Gemisches auf 8,0 eingestellt. Die Phasen v/erden getrennt und die das Nebenprodukt sowie einen Teil des gewünschten
Produkts enthaltende organische Phase wird verworfen. Die wäßrige Phase wird auf pH 3,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit kalt gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Zusatz einer konzentrierten Lösung von natrium-
a-äthylcapronat in Äthylacetat und wasserfreiem Diäthyläther
erhält wan 15,3 g (etwa 65*% d. Th.) des Natriumsalzes des Penicillansäurederivats, das etwa 1 Mol Äthylacetat pro
Mol Penicillin enthält.
IR-Spektrum in KBr: +.3500, £3270, 1770, 1680, +,1610, 1590,
1515, 1490, 1320, 1183 und 1158, 760 und 685 cm"1;
ΝΜΠ-Spektrum (Dg-DMSO, 6'ü MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,41 und 1,55 (6H), 4,13 (s, 1H), 5,35 bis 5,6 (m, 211) t 6,20
(d, J=8 Hz, 1H), etwa 7,05 bis 7,5 (18H), 9,2 bis 9,5 (überlappende
Dubletts, etwa 1,6H).
Auf ähnliche V/eise werden folgende Verbindungen hergestellt:
J 409839/1008
(B) Natrium-D-»6-/α- /3- (diphenoxyphosphinyl )-ureido f-benzylcarbonamido/-penicillanat
Es wird redestilliertes Diphenoxyphosphinyl-isocyanat eingesetzt. Ansatz: 14,5 mMol; Ausbeute 8,9 g (92 % d. Th.) eines
farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: £3500, +3'32O, 1770, +1680, +1610, 1590 und
1490,. 1525, 1185 und 1160, 685 cm"1;
MMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6H), 4,06 (s, IH),
5,25 bis 5,75 (m und d bei +5,65, 3H),. etwa 7,0 bis 7,6 (18H), 8,0 (d, J=8,5 Hz, 0,8H), 9,1 (d, J=7,5 Hz, 0,8H).
(C) Natrium-D~6-/q--/3- (dirchenoxyphosphinothi.ovl)-thioureidojbenzyl carbonamido,/-penicillanat
Nach E.S. Levchenko und I.N. Zhmurova, Ukrain. Khim. Zhur,,
Bd. 22 (1956), ß. 623 in situ aus Ammoniumthiocyanat und
(C6H5O)2P(S)Cl hergestelltes Diphenoxyphosphinothioyl-isothiocyanat
/(C6H5O)2P(S)NCS/ wird als Lösung in einem Benzol-Aceton-Geinisch
eingesetzt. Ansatz: 7,45 mMol; Ausbeute: 0,5 g (etwa 10 % d. Th.) eines leicht gefärbten Feststoffs von etwa
eOprozentiger Reinheit (Verunreinigung: Natrium-a-äthylcaprona't).
Es werden ^jedoch 87,5 Prozent (C6H5O)2P(S)Cl wiedergewonnen.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3330, 3380, 3Ο6Ο, 3030, 1765, 1675,
+1610, 159Ο, 1490, +1510, +1315 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3 und DMSO 1:1 sowie etwas DCO£D zum
N-H-Austausch, 60 MHz, δ-Werte in ppm, 'TMS als Standard):
1,45 und 1,57 (etwa 6H), 4,29 (s, 1H), 5,35 bis 5,60 (Ab-q, LJ=4,1 Hz, 2H),- 6,18 (s, 1H), etwa 6,95 bis 7,65 (etwa 18H). j
409839/1008
2^05894
(D) Natrium-D-6- /si- j3-(di phenoxvphosphinothioyl)-ureido}- benzvlcarbonamido7-penicillanat
Es wird eine Lösung von in situ hergestelltem Diphenoxyphor>phinothioyl-isocyanat
/(CgHcO)2F(S)KCO/ eingesetzt. Ansatz:
10 mMol; Ausbeute 5,4 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs
von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: £3500, ±3320, 3060f 3035, 1765» ±1670,
+1600, +1515, 1490, 1183, 1158 cm"1.
NIlR-Spektrum U6-DMSO, etc.): 1,44 und 1,56 (6H)f 4,06 (s, 111),
5,3 Ms 5,8 (m sov/ie d bei 5,7, J=7,0 Hz, 3H), etv/a 6,95 Ms
7,6 (18H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 0,8H), 9,05 (d, J-7,0 Hz, 0,8H).
Beispiel 3
lTin;r; von r;atrium-D-£-/a~^3· (bi s-dimethylainino-
inyl );· t^
Nach dem Verfahren von J. Michalski et al., Roczniki Chem.,
Bd. 31 (1957), S. 879 werden 30 κ*ίο1 Aimaoniumthiocyanat mit
30 nfiol Bis~dimethylaminophospftlriylehloi\id
(01-Ρ(0)/ίΊ(0Η3)272) in einem Gemisch aus Aceton und Acetonitril
umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung v/ird das Ämmoniumchlorid mit
einer Saugflasche abfiltriert und das Filtrat mit 75 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung von Bis-dimethylamino-phosphinylisothiocyanat
(^i(CH3)272-P(0)NCS) wird dann
unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Das Konzentrat
wird schließlich innerhalb 5 Minuten bei 10 bis 15°C zu einer Lösung gegeben, die durch Umsetzen von 10,5 g (30 mTiol)
D(-)-Ampicniin und 30 mMol N,0-Bis-(tr1ioothylsilyl)-acetan«icl
in 150 ml Dichlormethan auf die vorste-hcm» beschriebene V/oi se
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hergestellt worden ist. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 15°C gerührt, wobei nach Aussage der
Dünnschichtchromatogramme ein guter Umwandlungsgrad erzielt wird. Schließlich gießt man das Gemisch in 400 ml Eiswasser,
versetzt mit Äthylacetat und trennt-die Phasen bei pH 7,4. Die
organische Phase wird zweimal mit kaltem, bei pH 8,5 gepuffertem Wasser extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten wäßrigen
Phasen werden bei pH 6,0 einmal zur Entfernung des Nebenprodukts
mit Äthylacetat extrahiert. Das gewünschte, in Äthylacetat gelöste Prodiikt wird schließlich durch Extraktion der
verbleibenden wäßrigen Phase bei pH 3,0 erhalten. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Eiswasser
gev/aschen, mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, eingeengt und mit
einer konzentrierten Lösung von Natrium-α-äthylcapronat in
Äthylacetat behandelt. Nach Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther scheidet sich das Uatriumsalz des Penicillansäurederivats
aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und bis zur Gewiebtskonstanz im Vakuum getrocknet. Man
erhält 4,3 g (etwa 29 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3230, 3060, 3032, 1770, 1685,
+.1605, +.1520, +1300 und 990 cm"1.
NMR-Spcktrum (dg-IMSO, 60 VaIz, δ-V/erte in ppm, DSS als Standard)
1,42 und 1,54 (6H), 2,49» 2,52, 2,67 und 2,70 (4 Linien, vermutlich 2 d mit'Jp^p 10,8 Hz und Jp_H= 10,6 Hz, 12H), 4,12
(s, 111), ca. 5,25 bis 5,6 (in, 2H), 6,23 (d, J=7,2 Hz, 1H), ca. _j
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- 42 7,35 (5H), 9; 2 (d, J=7 Hz) und ca. 9 (breit) (zusammen ca. 2H).
Nach Zugabe eines kleinen Tropfens DCO2D spaltet die NH-Absorption
in zwei relativ scharfe Dubletts bei etwa 10,2 und 9,3 ppm sowie eine breite Absorption bei etwa 9 ppm auf.
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(B) Natrium-D-6-/r-/'3r(bis-dimethvlamino-phosphinvl)~ureido^-·
ben?-ylicarbonainidp7-r>finicillanat
Es wird nach dem Verfahren von P.H. Terry und A.B. Borkovic,
J. Med. Chem., Bd. 10 (1967), S. 118 aus N,N,N1,N1-Tetramethylphosphorsäuretriamid
und Phosgen frisch hergestelltes Bis-dimethylamino-phosphinylisocyanat
{/ß(CH^)2Z2P(O)MCO) eingesetzt.
Ansatz 3,5 rnMol; Ausbeute 0,7 g (42 % d. Th.) eines farblosen
Feststoffs vom etwa 95prozentigcr Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3300, 2815, 1770, +.1675, 1610,
+1520, 1300, 1190 und 99Ö cm"1;
NMR-Spektrum (wj.e unter A): 1,45 und 1,57 (6K), 2,49 und 2,66
(2 schmale d, 12H), 3,96 (s, 1H), ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3H), ca. 7,35 (5H), ca. 7,95 bis 8,3 (2 d, ca. 1,8H), 8,95 (d, 0,8H)
-Hf< tr Lum-D-6-^-/3-(M s-dimcth\0_amino~phösphinoth .1OyI)
u r e i do] - "b onsv Ic n_ r'b υ η an j. do 7- pen 1 cillnnn t
Es wird redescilliertes, jedoch unreines Bis-diniebhylamino-
/ tr, , -7 ν verwendet,
phoKihinothioyl -isothLoc/anat (/K(CH,J2./^(S)NCS)/ das nach
dem Verfahren ve η Houbei-T./eyl, Bd. 12 (1,2), S. 774, 775 herge
stellt worden ist. Ansatz: 26,3 ml-Iolj Ausbeute: 5,2 g (etwa
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38 % d. Th.)'eines leicht gefärbten Feststoffs von 90 Ms
95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3185, ca.. 3350, 2810, 1765, 1690,
1605, +1515, +1315,- 985, 738 und 690 cm"1.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,42 und 1,54 (6H), 2,50 und 2,71
(2 schmale d, δν = 1 Hz, Jp_H=12,3 Hz, 12H), 3,95 (s, 1H),
5,25. Ms 5,55 (m, J5>6=4,1.Hz, 2H), 6,26 (d, J=7,7 Hz, 1H),
ca. 7,4 (5H), 9,15 (d, J=7,2 Hz, 0,8H), 9,55 (d, J-7,7 Hz,
0,8H).
J>-6-/Or-/3-(Bis-diroethylamino-phqspM -ureidg} ~
benzylcarbonamido/~penicillansäure
Es v»Tird rohes Bis-dirnetliylaraino-phosphinotliioyl-isocyanat
(/N(CIwJ2Z2P(S)NCO) eingesetzt, daa in einem Gemisch aus 15 ml
Toluol und 25 ml Dichiormethan gelöst ist. Ansatzs 10 roMol;
Ausbeute: 0,28 g (5 % d. Th.) praktisch reines Penicillansäure-.
derivat; aus dem Filtrat 1,3 g (etv/a 20 % d. Th.) des entsprechenden
Katriunisalzes von 90 bis 95prozentiger Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +2550, +3240, +3350, 1780, +1730,
+1705, +1680, +1655, +1520, 985, 740 und 700 cm"1; NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,57 (6H), 2,45, 2,48.
2,66 und 2,69 (4 Linien, 2 d mit fast gleicher Jp-11= 12,5 Hz,
12H), 4,21 (s, 1H), 5,45 (m, J56=4,0 Hz) und 5,56 (d, J=7,5 Hz)
(zusammen 3H), ca.. 7,35 und 7,55 (d, J=7,5 Hz) und 7,8 (d, J=9,0 Hz) (zusammen 7 Ms 7,5 H).
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Beispiel 4 (A) Herstellung von Natrium-D-6-/Y-^-(diphenylphosphino-
thioyl)-thi oureido 3-benzvlcarbonamidoZ-penicillanat
Nach dem Verfahren von J. Boedeker, Z. Chem. Bd. 11, (1971), S. 463 werden 2,52 g (10 mMol) Diphenylphosphinothioyl-chlorid
/(C6H5J2P(S)Cl/ und 0,76 g (10 mMol) Ammoniumthiocyanat
(NH4CNS) in 10 κ! Aceton 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt,
wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Das Gemisch wird jnit 25 ml Dichlormethan verdünnt und anschließend bei 220C mit
einer Lösung von 10 mMol des gemäß Beispiel 1 (A) hergestellten Trimethylsilylesters von D'(-)-Ampicillin in 25 ml Dichlormethan
versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigen die Dünnschichtchromatogranmie an, daß in guter Ausbeute
ein Reaktionshauptprodukt und ein Nebenprodukt in geringerer Menge entstanden sind. Unter Einhaltung eines pH von 7,0 gießt
man dann das Reaktionsgemisch in Eiswasser, entfernt das Dichlormethan
unter vermindertem Druck, versetzt mit Diäthyläther und trennt die Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch
einmalige Extraktion mit Diäthyläther bei pH 7,0 gereinigt und dann bis pH 3,5 angesäuert. Durch mehrmalige Extraktion mit
Ä'thylacetat läßt sich die gewünschte Verbindung praktisch vollständig
aus der wäßrigen Phase abtrennen. Die Säureextrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlo-.
rid in Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, fil triert, unter vermindertem Druck eingeengt und schließlich auf
übliche Weise mit Natrium-a-äthylcapronat und Diäthyläther behandelt,
wobei 5,35 g (etwa 80 % d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloser nahezu reiner Feststoff erhalten werden.
_l 409839/1008
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3200, 3057, 1770, 1685, 1610,
1590 und 1490, +1515, 1305, 1438, 718 und 685 cm"1;
MR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,41 und 1,52 (6H), 4,07 (s, 1H), ca. 5,25 Ms 5,65 (m, 2H), 6,14 (d, J=6,8 Hz, 1H), ca. 7,3 und-von ca. 8,2 Ms 7,2
(zusammen ca. 15H), 9,2 (d, J=7 Hz) und 9,45 (d, J=8 Hz)(zusammen ca. 1,8H).
Auf ähnliche Weise werden folgende VerMndungen hergestellt:
(B) Natrium-D-6-/r- f 3-(diphenylphosphlnothioyl)-ureido}-benzylcarbonann do7-penlcillanat
Als Ausgangsverbindung wird nach dem Verfahren von L.I. Samara! et al., J. Gen. Chem. USSR, Bd. 39 (1969), S.1678
hergestelltes rohes Diphenylphosphinothioyl.-isocyanat . /(CgH5)pP(S)NCO7 verwendet. Ansatz: 22,4 mMol; Ausbeute 3,1 g
(21 % d. Th.) eines fast reinen farblosen Feststoffs.
IR-Spektrum: +3500, 3200-3400, 3055, 1765, +1670, +1685, 1605,
+.1520, 1435, 720 und 690 cm"1;
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,57 (6H), 3,98 (s, 1H),
ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3H), Zentrum bei 7,35 und von ca. 8,25 Ms 7,3 (zusammen 16-17 H), 9,05 (d, J=7 Hz, 0,8H).
(C) Natrium-D- β-fr- ~/3- (diphenylphosphinyl )-thioureido,fbenzylcarbonaniido,7-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertes Diphenylphosphinylisothiocyanat'/(C6H5)2P(0)NCS7
verwendet. Ansatz: 18,9 mMol; .Ausbeute: 9,0 g (etwa 70 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs
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von etwa gOprozenti^er Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3380, +3260, 3050, 1765, 1680,
16°5.» ±1515, 1495 und +1320 cm"1;
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,54 (6H), 4,00 (s, 1H),
ca. 5,2 Ms 5,6 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), Zentrum bei ca. 7,3 und ab ca. 8,15 (zusammen ca. 15H), ca. 9,0 (breit) und 9,2 (d)
(zusammen ca. 1,5H), 9,8 (d, 0,7H).
(D) Natrium-D-6-/τ- /3- (diphenylphos-ohinyl)-ureide-?-
benzylcarbonamido/'-penicillanat
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertes Diphenylphosphinylisocyanat
/(C6Hc)2P(O)NCQ/ verwendet. Ansatz: 19 mMol;
Ausbeute 9,0 g (75 % d. Th.) eines praktisch reinen farblosen
Feststoffs.
IR-Spektrum in KBr: 3150 bis 3550, 3060, 1765, 1675 und 1685,
1610, +1520, 1495, 1438 und +1185 cm"1.
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,44 und 1,45 (6H), 3,99 (s, 1H), von ca. 5,25 bis 5,7 (m, 3H), Zentrum bei ca. 7,35 und breites
Multiplett sowie ca. 8,1 (d) (zusammen ca. 16,5 H), von ca. 8,25 bis 7,1, 9,05 (d, J=7 Hz, 0,9H).
Beispiel 5 (A) Herstellung von Natrium-D-6-/a- ^3-(dimethyIphosphinothioyl)
thioureido
}
-benzylcarbonamido/-penicillanat
Eine Lösung von 2,57 g (20 mMol) Dimethylphosphinothioylchlorid /(CIU)2P(S)Cl/ in 10 ml Aceton wird zu 1,52 g (20 mMol)
Ammoniumthiocyanat (NH^CNS), das teilweise in 5 ml Aceton ge-
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lost.ist, gegeben und so zu teils gelöstem und teils als
Niederschlag vorliegendem Dimethylphosphinothioyl-isothiocyanat /(CHU)2P(S)NCS/ umgesetzt. Nach lOminütigem Kochen wird
der Korbeninhalt auf einmal zu einer Lösung des Trimethylsilylesters
von D-(-)-Ampicillin in 50 ml Di chlorine than gegeben, der auf übliche Weise aus 20 mMol D(-)-Ampicillin und einer_äqm;yalenten
Menge N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid hergestellt
worden ist. Das sich merklich erwärmende Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser von pH 7,0 gegossen. Nach dem Entfernen niedrigsiedender organischer Lösungsmittel
unter vermindertem Druck versetzt man -mit Diäthyläther
und trennt die entstehenden Phasen voneinander. Die wäßrige Phase wird durch zweimalige Extraktion mit einer kleinen Menge
Diäthyläther bei pH 7,0 gereinigt, dann auf pH 4,0 angesäuert und noch einige Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
sauren Ätherextrakte v/erden einmal mit einer kalten gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich mit einer Lösung von Natriura-oc-äthylcapronat in Äthylacetat behandelt.
Hierbei erhält man 8,3 g (76 % d. Th.) des Salzes.
IR-Spektrum in KBr: +.3^80, +3300, 1770, +1680, 1605, +.1520 und
1320 cm"1;
NMR-Spektrum (d^-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard)
1,44 und 1,54 (6H), 2,02 und 2,25 (2 schmale d, Jp-11= 14 Hz,
6H), 4,01 (s, 1H), ca. 5,25 bis 5,6 (m, 2H), 6,18 (d, J=6,5 Hz, 1H). ca. 7,35 (5H), 9,15 (d, J=6,5 Hz, 9,6 (d, J=7 Hz).
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- 4ό -
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: '
(B) Natrium-D-6-/ö:- /3- (dimethylphosphinyl )-ureido }~benzylcär-
bonamidoA-penieillanat
Als Ausgangs verbindung wird rohes unreines Dimethylphosphinylisocyanat
/(CiU)2P(O)NCO/ verwendet. Ansatz: 28,5 mMol;
75 Prozent des D(-)~Ampicillins v/erden als Hydrochlorid wiedergewonnen;
Ausbeute der gewünschten Verbindung: 1 g (7 % d. Th,); Reinheit: mindestens 90 Prozent.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3600, 1765, +1670, 1605, +1525 cm"1;
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,43 und 1,55 (6H), 2,03 und 1,79 (Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils 6^ =■ 1,4 Hz, Jp *,-14,1
ITz, 6H), 4,00 (s, 1H), ca. 5,4 (Multiplettzentrum) und
5,60 (d, J=8,2 Hz) (zusammen 3H), ca. 7,35 (5H), 7,75
(d, J- 8,0 Hz) und ca. 8,0 (breit) (zusammen ca. 1,4K), 9,0
(d, J=7,5 Hz, 0,8H).
( c ) ^atrium-D- 6- Ar- J 3- (d3 methy 11^ogphinothj oyl)-urοidoj^ben%vO,■
ca i'bonami d()/ -ρ eni c i 13 a η a t
Als Ausgangsverbindung wird eine !lösung von Dimetlr/Dphosphiiiothioyl-isocyanat
/(CH3)?P(S)-NCO/ in Dichlormethan/Ch]oroform
(1:1) vervrendet. Ampicillinansatz: 15 niMol. Auch 2iacli der Urnsetzung
ist noch viel .Ampicillin vorhanden. Ausbeute des gewünschten
Produkts: 0,8 g (etwa 10 tf d. Th.); Reinheit: ei\ n
85 Prozent.
TR-flpektrum in KBr': 3200-3600, I765, +1670, !605, +,153O cm*^1.
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Weitere mögliche charakteristische Absorptionen, die auch in
der Verbindung des vorangehenden Beispiels auftreten:
1435, 1410, 1320, 1225, 1125, 955, 925, 735 und 700 cm"*1. ■ ·
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (6H), 1,78 und 2,02
(Zentrum von 2 schmalen d mit jeweils 6y = 1,0 Hz,
Jp-H=i4,1 Hz, 6H), 3,96 (s, 1H), ca. 5,4 (Multiplettzentrum) und 5,60 (d, J=8 Hz) (zusammen 3H), ca. 7,35 (511), 8,0
(d, J=8 Hz, 0,8H), 9,0 (d, J=8 Hz) und- ca. 8,8 (breit) (zusammen ca. 1,4H).
Jp-H=i4,1 Hz, 6H), 3,96 (s, 1H), ca. 5,4 (Multiplettzentrum) und 5,60 (d, J=8 Hz) (zusammen 3H), ca. 7,35 (511), 8,0
(d, J=8 Hz, 0,8H), 9,0 (d, J=8 Hz) und- ca. 8,8 (breit) (zusammen ca. 1,4H).
Beispiel 6
von Natrium-D-6~/T-/3~(äthoxysulfonvl)-uroidor-
von Natrium-D-6~/T-/3~(äthoxysulfonvl)-uroidor-
Unter wasserfreien Bedingungen werden 2,45 ml (etwa 10 rnl-lol)
N,O-Bis-(trimethylb:i IyI)-acetamid zu einer Suspension von
3,49 g (10 RiMol) D(~)-Ampicillin in 75 ml wasserfreiem Dichlor~ methan gegeben. Nach 30mixiüt.igem Rühren bei uoi'rntempörcrtur ' kühlt man die Lösung auf etwa -600C ab und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 0,86 ml (10 inMol) Chlorsulfonylisocyanat (ClSO2NCO) in 10 ml Dichlörmethan zu. Die Lösung wird weitere 30 Minuten bei-60°C gerührt und dann mit 1 g (12,5 mMol) Pyridin vorsetzt. Sobald die gut gerührte Lösung eine Temperatur von -600C erreicht hat, versetzt man mit 30 ml v/asserfreiem Äthanol. Das Kühlbad wird dann entfernt, und die Lösung wird solange gerührt, bis sie eine Temperatur von O0C erreicht hat. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser und' versetzt gleichzeitig mit verdünnter Natronlauge, um den pH bei 7,0 zu halten. Die Phasen v/erden voneinander ge-
3,49 g (10 RiMol) D(~)-Ampicillin in 75 ml wasserfreiem Dichlor~ methan gegeben. Nach 30mixiüt.igem Rühren bei uoi'rntempörcrtur ' kühlt man die Lösung auf etwa -600C ab und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 0,86 ml (10 inMol) Chlorsulfonylisocyanat (ClSO2NCO) in 10 ml Dichlörmethan zu. Die Lösung wird weitere 30 Minuten bei-60°C gerührt und dann mit 1 g (12,5 mMol) Pyridin vorsetzt. Sobald die gut gerührte Lösung eine Temperatur von -600C erreicht hat, versetzt man mit 30 ml v/asserfreiem Äthanol. Das Kühlbad wird dann entfernt, und die Lösung wird solange gerührt, bis sie eine Temperatur von O0C erreicht hat. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser und' versetzt gleichzeitig mit verdünnter Natronlauge, um den pH bei 7,0 zu halten. Die Phasen v/erden voneinander ge-
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trennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlorinothan gewaschen. Anschließend wird die
verbleibende wäßrige Phase bis pH 5,3 angesäuert und einmal mit Diäthyläther/Äthylacetat (1 : 1) extrahiert, um ein Nebenprodukt
zu entfernen. Das gewünschte Produkt wird schließlich bei pH 4,2 mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird dann
mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und mit einer konzentrierten
Lösung von Natriura-a-äthylcapronat in Äthylacetat behandelt.
Schließlich versetzt man mit Diäthyläther, trocknet und erhält so 1,05 g (19 % d. Th.) eines Feststoffs von etv/a
90prozentiger Reinheit,
IR-Spektrum in KBr: +.3475, 3:550, 3060, 1775, +1675, 1605, 1520,
1368 und 1170 cm"1;
HHli-Spektrura Cd6-DHSO, 220 HHz, 6-Vierte in ppm, D3S als
Standard): 1,43 und 1,57 (611), 1,18" (t, J=7,1 Hz, 3H), 3,97
(t, J=7,1 H2 (2H)), 4,11 (s, 111), +5,29 (d, J=4,0 Kz, Ul),
+.5,45 (q, J-4,0 Hz und J«=8,0 Hz) und 5,50 (d, J=7,5 Hz)
(zusammen 2H) ca. 7,3 (m, 5K), 8,48 (s), 9,00 (d, J=7,5 Hz),
9,25 (d, J=O,0 Hz).
Herstellung von tta.tr ίι\·ν~Ώ-6- fr-} 3-(phenylaminonulfonyl)-ureido?·
benzvlcar"honamido,/-ponicillanat
Gemäß Beispiel 6 v/erden 10 mllol D(-)-Ampicillin bis zur Zugabe
von Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt, worauf jedoch nur 10 Minuten
gerührt wird. Anschließend versetzt man möglichst schnell^
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jedoch kontiriuierlich, bei etwa -6O0C mit einer Lösimg von
3,5 ml (etwa 35 raMol) redestilliertem Anilin in 20 ml Dichlormethan.
Unmittelbar darauf läßt man die Temperatur durch Entfernen des Kühlbads allmählich auf 00C ansteigen. Unter gleichzeitiger
Zugabe von verdünnter Natronlauge wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen. Man trennt die Phasen bei
pH 7,0 voneinander, verwirft die organische Phase und extrahiert, die wäßrige Phase einmal mit Dichlormethan und einmal mit
Diäthyläther. Die erhaltene wäßrige Phase wird dann bei pH 5,2 mit Diäthyläther/Ä'thylacetat (1 : 1) extrahiert, um ein Nebenprodukt
zu entfernen. Hierdurch geht ein kleiner Teil der gewünschten Verbindung verloren, /inschließend extrahiert man.
die verbleibende wäßrige Phase bei pH 4,5 mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt einmal mit einer kleinen Menge Eiswasser,
behandelt mit Aktivkohle, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck ein und behandelt mit
einer konzentrierten Lösung von Natrium-ci-äthylcapronat in Diäthyläther.
Nach Auswaschen mit kaltem Diäthyläther und gründlichem Trocknen werden 3,72 g (63 % d. Th.) des Endprodukts mit
einer Reinheit von 90 bis 95 Prozent erhalten.
IR-Spcktrum in KBr: +.3500, +,33.1JO,. 3065, 1765, i/1675, +1600,
+1515, 1495, 1320, 1160, 1128, 750 und 69Ο cm"1; ΝΜΠ-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, D53 als Standard):
■1,4/4 und 1,56 (6H), 4,02 (s, 1H), ca. 5,4 (m) ur?d 5,56
(d, lM3 Hz) (zusammen 311), ca. 6,7 bis 7,5 (intensive Absorptionen
bei 7,28 und 7,15, 11-1211), 9,0 (d, J=6,5 Hz, 0,7H),
9,35 (s, ca. 0,4h).
409839/1008 ,
Beispiel 0
Herstellung von Hatrium-D-6-ß:~/3-(d.Iisopropylam-inosulfonyl)-
Herstellung von Hatrium-D-6-ß:~/3-(d.Iisopropylam-inosulfonyl)-
Gemäß Beispiel 7 werden 10 mMol D(-)-Ampicillin umgesetzt, wobei
überschüssiges Diisopropylamin (35 mMol) angewandt wird.
Beim Eingießen des Reaktionsgemisches in Eiswasser beträgt der pH 9,0," was darauf hinweist, daß der Diisopropylarain-Überschuß
zu groß war. Nach lenkung des .pH auf 7,0 werden die Phasen voneinander
getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase durch Extraktion mit Dichloimethan und Diäthyläther
gereinigt. Durch Extraktion mit Diäthyläther/Äthylacetat (1 : 1) bei pH 5,2 erhält man schließlich 0,74 g (12 % d. Th.)
des gewünschten Produkts als praktisch reinen, farblosen Feststoff.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +.3350, 1770, 1680, +1610, +1520,
1330 und 1130 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-EM'iO, 60 HHz, δ-V/erte in ppm, D3S als Standard):-
1,18 (d, J= 6,6 Hz, 12H), 1,43 und 1,54 (6H), 3,81 (Zentrum eines ausgedehnten m) sowie 3,96 (s) (zusammen 3Π), ca. 5,4 (m)
und 5,60 (d, J = 8,0 Hz) (zusammen 3H), ca. 7,35 (5H), 7,75 (d, J= 8,0 Hz, 0,6H), 9,0 (d, J = 6,5 Hz, 0,6H).
Herstellung von Natrium-D-G-/-r- j~3-(j sopropylaintnosulfonyl)-ur e ido.r -bcaizyl ca rbonam i do^-p
cn i c illana t Gemäß Beispiel 7 v/erden 10 inliol D(-)-Ampicillin mit 22 iol-io.1
Isopropylamin umgesetzt. Das Reaktionsgeinisch v/ird zusätzlich
1 Stunde bei 00C gerührt und dann bei pH 7,0 in 100 ml Eiswar»-
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. - 53 -
ser gegossen! Um Nebenprodukte zu entfernen, wird die wäßrige
Phase bei pH 7,0 mehrmals mit Dichlormethan und Diäthyläther
gewaschen. Schließlich extrahiert man die wäßrige Phase bei pH 5,0 mit Äthylacetat, wobei 1,5 g (etwa 25 # d. Th.) des gewünschten
Penicillins erhalten v/erden, das mit 10 bis 15 Prozent eines Nebenprodukts verunreinigt ist.
IR-Spektrum in KBr: +3500,.+3325, 1765, +1675, 1605, +1520,
+1320 und 1158 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 IHIz, ö~Werte in ppm, DSS als
Standard): 1,08 (d,· J = 6,5 Hz, +6H), 1,44 und 1,56 (6H), ca. 3,5 (m, +1H), 4,02 (s, Hl), ca. 5,4 (m) und 5,61 (d, J = 8,0 Hz)
(zusammen;+ 3H), ca. 7,35 (5K), 7,65 (el, J = 8,0 Hz, 0,6H),
9,05 (d, J = 6,8 Hz, 0,6H).
Herstellung; von NatritCT~P;-6-;/^;- ?5- (äthoxy carbonyle ethylanii nosulfonyl)-ureidol -benzyl
carbonaTnido/-penicillanat
10 ml'lol D(-)-Ampicillin werden in den Triniethylsilylester überführt
und anschließend gemäß Beispiel 7 mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt. Hierauf tropft man eine Lösung von 1,4 g
(10 mMol) Glycinäthylester-hyclrochlorid und 3,5 ml (2omMol)
Triäthylamin in etwa 50 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -60 bis -65°C zu. Das Reaktionsgemisch v/ird dann auf übliche
tieise aufgearbeitet. Zur Abtrennung des gewünschten Produkts
aus der wäßrigen Phase extrahiert man bei pH 4,3 mit Diäthyläther/Äthylacetat
(1 : 1), wäscht die vereinigten" Extrakte mit v/enig Eiswass.er, trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein, behandelt
mit konzentrierter Natrium-a-äthylcapronatlösung und
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arbeitet weiter auf. Es werden 2,1 g (etwa 35 % d. Th.) eines
farblosen Feststoffs von etwa 95prozentiger Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3330, +1765, 1740, 1680, 1610,
+1520, 1220, +1325 und 1158 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DM30f 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard)
1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,44 und 1,56 (6H), 3,71 (s, 2H), 4,05 (s) und 4,09 (q, J = 7,1 Hz) (zusammen 3H), ca. 5,4 (m)
und 3,58 (d, J = 7,5 Hz) (zusammen 3H) ca. 7,35 (Zentrum, ca.
6H), 9,0 (d, J = 7 Hz, 0,8K). ■ " ·
Herstellung von D-6-A;- fy r (Pvrid-3-vlaminosulfonyl)-ureido}-benzvlcarbonarnido/-T^enicillc3n.s.üure
10 mMol D(-)-Ampicillin werden auf übliche Weise in den Irimethylsilylester
überführt und anschließend gemäß Beispiel 7 mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt. Hierauf tropft man innerhalb
10 Minuten bei -60°C eine Lösung von 3 g (32 niMol) 3-Aminopyridin
in 15 ml Dichlorräethan zu. Das, Reaktionsgemisch v/ird weitere 60 Minuten bei-60°C gerührt und dann bei pH 7,0 in
100 ml Eiswasser gegossen. Man trennt die Phasen voneinander, verwirft die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase ■
zweimal mit Dichlormethan und zweimal mit Diäthylather. Durch
Extraktion der verbleibenden wäßrigen Phase mit Äthylacetat/ Diäthylather (1:1) bei pH 4,5 wird eine Lösung des gewünschten
Penicillins erhalten. Der Extrakt wird mit v/enig Eisv/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird mit einer Saugflasche abfiltriert, mit kal-
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tem Diäthyläiher gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 650 mg (etwa 10 % d. Th.) eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten,
der mit etwas Diäthyläther und 3-Aminopyridin verunreinigt
ist.
IR-Spektrum in KBr: +3350-3200, 3070, 1780, +1705, 1692 und
1670, +1520,1160 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO und etwa 10 Volumprozent DCO2D, 60 MHz,
δ-Werte in ppm, DSS als Standard): 1,45 und 1,57 (6H), 4,27 (s, 1H), 5,45 (AB-q, J=4,0 Hz) und 5,55 (s) (zusammen 3H),
Zentrum bei 7,3 und von ca. 7,1 bis 7,8 (mindestens 7H), ca. 8,7 bis 8,3 (ca. 2H). In d6-DMS0 allein tritt ein Dublett
(J = 7,0 Hz) bei etwa 9,2 urid ein weiteres Dublett bei etwa 8,3 ppm auf.
Herstellung von Ngtrium-D-6~/ff-if'3-l5~^
a Mn1O1SUl f onyl)-ure i dp /--benzy lcarbonamidp/-p€ni j cillanat
Gemäß Beispiel 7 v/erden 10 mMol D(~).-Ampicillin mit 35 mMol in
Dichlormethan gelöstem 3-Amino~5-methylisoxazol umgesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird auf übliche Weise aufgearbeitet, wobei die wäßrige Phase wiederholt bei pH 7,0 gewaschen und das gewünschte
Penicillin durch Extraktion mit Äthylacetat/Diäthyläther (1 : 1)
bei pH 4,3 abgetrennt wird. Man erhält 2,7 g des rohen Natriumsalzes, das in wasserfreiem Aceton aufgeschlämmt, mit einer
Saugflasche abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet wird. Es werden 2,2 g (etwa 35 % d.
Th.) eines farblosen Produkts erhalten, das mit etwas 3-Ämino-5-methylisoxazol
verunreinigt ist.
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IR-Spektrum in KBr: +3500, 3350, 1770, +1690-1670, +1615,
+1510, 1165 cm~1;
NMR-Spektrum (d6~DMS0, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1.44 und 1,56 (6H), 2,3 (schmales d), 4,13 (s, 1H), ca. 5,45
(m) und 5,57 (d) (zusammen 3H), 6,0 (schmales q), ca. 7,35 (ca. 6H), 9,0 (d, J = 7 Hz, 0,8H).
Beispiel 13
Herstellung von Natrium-D- 6~/h-j 3-(3,4-dimethylisoxazpl~5-vl-aminosurfonyl)-ureido}-benzylcarbonanido/-T)enicill3nat
Gemäß Beispiel 7 werden 10 ml-iol D(-)-/impicillin mit 35 rnMol in
Dichlormethan gelöstem 3,4-Dimethyl-5-aminoisoxazol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf übliche Weise aufgearbeitet, die
wäßrige Phase wiederholt bei pH 7,0 gewaschen und das gewünschte Penicillin durch Extraktion bei pH 4,5 mit Äthylacetat/
Diäthyläther (1 : 1) unvollständig extrahiert. Schließlich stellt man auf übliche Weise das Natriumsalz des Penicillansäurederivats
her, wobei 1,15 g (etwa 19 % d. Th.) eines fast reinen Feststoffs erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3350, +3060, 1765, +1670, +1600
bis +1620 (sehr intensiv), 1495, +1520, +1320 und 1165 cm"1. NMR-Spektrura (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1.45 und 1,58 (6H), 1,67 und 1,98 (2 s, 6H), 4,00 (s, 1H), ca.
5,4 (m) und 5,62 (d, J=8 Hz) (zusammen 3H), ca. 7,35 (MuItiplettzentrum)
und 7,65 (d, J=8 PIz) (zusammen ca. 6H), 9,1
(d, J = 7Hz, 0,8H).
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Beispiel 14
Herstellung von Natrium-D-6-/«-f3-(morpholin-4-vl-sulfonyl)-ureidol-benzylcarbonamidoZ-penicillanat
Unter wasserfreien Bedingungen werden 2,45 ml (etwa 10 mMol)
N,Ö-Bis-(trimethylsilyl)-acetaraid zu" einer Suspension von 3,49 g (10 mMol) D(-^Ampicillin in 10 rnl wasserfreiem Dichlormethan
gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit 20 ml wasserfreiem Toluol und kühlt das Reaktionsgemisch
auf -650C ab. Hierauf wird bei -60 bis -650C eine
Lösung von 0,86 ml (10 mMol) Chlorsulfonylisocyanat in 10 ml Toluol zugetropft. Man rührt weitere 10 Minuten bei -65 bis
-700C, tropft dann bei -65 +50C eine Lösung von 2,7 ml
(30 mMol) Morpholin in 10 ml Toluol zu und rührt schließlich v/eitere 60 Minuten bei -65 bis -700C. Das Reaktionsgemisch wird
dann bei pH 7,0 in Eiswasser gegossen, worauf man di.e Phasen voneinander
trennt, die organische Phase verwirft und die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7,5 mit Dichlormethan und Diäthyläther ex-.
trahiert. Die VJaschlösungen v/erden verworfen und die wäßrige
Phase wird mehrmals bei pH 6,0 bis 4,5 mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit wenig Eiswasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und weiter aufgearbeitet. Man erhält 1,9 g (etwa 30 % d. Th.) eines fast farblosen Feststoffs,
der mit etv/as Morpholin verunreinigt ist.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3350, 3060, 3035, 1775, +1680, 1610,
+1515, +1320, 1160 und 1112 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,45 und'i,55 (6H), ca. 3,0 und 3,6 (ca. 10H), 4,06 (s, 1H), ca.
5,4 und 5,56 (d) (zusammen 3H), ca. 7,35 und 7,6 (unscharf d,' _
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- 53 -
zusammen ca. 6H), 9,0 (d, 0;8H), 9,35 (breit,s).
Herstellung von Natrium-D-6-/a-^3-(äthoxycarbonylhvdrazinosulfonyl)-ureido£-benzylcarbonamidoZ-penicillanat
Gemäß Beispiel 5 werden 10 mMol D(-)-Ampicillin umgesetzt. Nach Zugabe von 35 mMol Äthoxycarbonylhydrazid wird die Lösung weitere
60 Minuten bei -65 bis -700C gerührt. Anschließend versetzt
man mit 2 ml Pyridin und gießt die Lösung bei pH 7 in Eiswasser. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase verworfen und
die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7,0 mit"Dichlormethan und
dann mit Äthylacetat extrahiert, um das überschüssige Äthoxycarbonylhydrazid möglichst vollständig zu entfernen. Die wäßrige
Phase wird anschließend einmal bei pH 4,7 mit Äthylacetat und zweimal bei pH 3,8 mit Äthylacetat/Diäthyläther (1 : 1) extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, mit wenig Eiswasser gewaschen und auf übliche Yteise weiter verarbeitet. Man erhält
2,23 g (37 % d. Th.) des praktisch reinen Natriumsalzes.
IR-Spektrum in KBr: +.3200 - 3600 (sehr intensiv), £1770, £1730,
£168O,.£166O, +1610, +1500-1560 (sehr intensiv) 1770 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, 6-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,44 und 1,56 (6H), 4,06 (s) und 4,04 (q, J=7,0 Hz) (zusammen 3H), ca. 5,4 und 5,6 (d) (zusammen 3H),
ca. 7,35 und 7 (breit) sowie ca. 7,5 (zusammen von ca. 6,8 bis 7,6 etwa 7H), ca. 9,0 (d und s, 1,6H).
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■Beispiel 16
Herstellung von Natrium-D-6-/ix-/3-(aminosulfonyl)-ureidoJ-benzvlcarbonainido/-penicillanat
10 mMol D(-)-Ampicillin werden gemäß Beispiel 7. mit äquimolaren
Mengen N,O-Bis-(trimethylsiiyl)-acetamid und Chlorsulfonylisocyanat
umgesetzt, dann 10 Minuten bei -6O0C gerührt und schließlich
mit 1,6 ml (20 mMol) wasserfreiem Pyridin versetzt. Man senkt die Temperatur auf -700C und leitet dann sehr schnell
36 ml einer 0,277 η Lösung von Ammoniak in Diäthylather ein, wobei
die Temperatur auf -45°C ansteigt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch solange gerührt, bis es eine Temperatur
von 00C erreicht hat. Anschließend gießt man das Gemisch
bei pH 7,0 in Eiswasser, trönnt die Phasen voneinander, verwirft
die organische Phase und wäscht die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7,0 mit Diäthylather und einmal bei pH5,0 mit Diäthyläther/A'thylacetat
(1 : T). Aus der verbleibenden wäßrigen Phase wird das gewünschte Produkt durch zweimalige Extraktion mit
Äthylacetat/Diäthyläther (3:1) bei pH 3,8 unvollständig entfernt.
Die Extrakte werden vereinigt, mit wenig Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt
und schließlich mit einer konzentrierten Lösung von Natrium-aäthylcapronat
in Ä'thylacetat behandelt. Das ausfallende, fast farblose Salz wird mit einer Saugflasche abfiltriert, mehrmals
mit kaltem Äthylacetat gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet. Es werden 0,43 g (etwa 8 %.d. Th.) des Produkts
mit einer geschätzten Reinheit von 85 Ms 90 Prozent erhalten.
40 9 8"39TTO 0 8
. . 2A05894
IR-Spektrum in KBr: +3500, 3350-3400 (sehr intensiv), 3060,
1765, 1665-1685, 1605, +1510, 1320 und 1155, 69O cm"1.
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,44 und 1,56 (6H), 4,00 und ca 4,1 x (zusammen ca. 5H), 5,1
(etwas breit s, ca. 0,4H), ca. 7,3 (ca. 5,5H), von ca. 5,25 bis
5,7 (nicht aufgelöstes Aufspaltungsrauster, 3H), ca. 9,0
(ca. 0,9H).
x Bei Zugabe von etwa 10 Volumenprozent DCO2D verschwinden diese
Absorptionsbereiche.
Beispiel 17
Herste!] uns von Diriatrium-D~6-fi^- (sulf ο) -ureido j-benzylcarbonsmido7-penicill&nat
Unter wasserfreien Bedingungen v/ird eine Suspension von 21 g (60 mMol) D(-)-Ampicillin in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan
mit 15,0 ml (etwa 60 roMol) N,O-Bis-(trimethylfiilyl)-acetamid
versetzt. Nach etwa 40-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf -65 C abgekühlt und innerhalb etwa 10 Minuten bei
-65 bis -700C tropfenweise mit einer Lösung von 5,4 ml (etwa
64 mMol) Chlorsulfonylisocyanat in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan
versetzt. Anschließend rührt man noch 10 Minuten bei dieser Temperatur, versetzt mit einer Lösung von 30 ml Pyridin in
60 ml Dichlormethan und rührt v/eitere 10 Minuten. Das Kühlbad wird dann durch ein Wasserbad ersetzt und sobald die Temperatur
auf -50C gestiegen ist, gießt man den Gefäßinhalt in 200 ml gut
gerührtes Eiswasser. Durch Zusatz von verdünnter Natronlauge wird der pH des Gemisches auf 7,0 eingestellt. Man rührt das
Zweiphasensystem 90' Minuten kräftig bei O0C, wobei der pH um
höchstens 0,5 Einheiten abnimmt. Man stellt den pH wieder auf L ->
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- ei - π
7,0 ein und trennt die Phasen voneinander. Die organische Phase
wird verworfen und die wäßrige Phase mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Anschließend säuert man die wäßrige Phase bis
pH 3,0 an und extrahiert mehrmals mit Äthylacetat. Die vereinigten Extrakte v/erden mit wenig Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, in der Kälte unter vermindertem DruGk eingeengt und mit einer konzentrierten Natrium-ccäthylcapronatlösung
behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird mit einer Saugflasche abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat und
kaltem Aceton gewaschen und schließlich bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 7,0 g (20 % d. Th.) des Produkts erhalten,
das etwa 2 Mol Wasser enthält und praktisch rtin ist.
IR-Spektru)ii in KBr: ca. 3200-3600 (sehr intensiv) 1770, £1670,
+.1685, ±1605, +1530, 1495, 1330 und 1170 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 HKz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,45 und 1,55 (6H), 3,95 (s, 1H), ca. 5,2 bis 5,7 (nicht aufgelöstes Aufspaltungsmuster, 3H), ca. 7,3 (5H), NH-Absorptionen
bei 5,0 (vermutlich, etwas verbreitertes s, ca. 0,4H), bei 6,4 (vermutlich, breit, ca. 0,5H) und bei ca. 9,0 (breit, 0,8H).
Nach Zugabe von etwa 10 Volumprozent DCO2D verschwinden die
Absorptionen.
- - ' Beispiel 18
Herstellung von Natrium-D-6-/r.·- (3minosulfonylamino)-benzylcarbonamidoZ-penici]lnnat
Eine Suspension von 3,5 g (10 ml-Iol) D(-)-Ampicillin in 50 ml wasserfreiem
Dichlornethan wird mit 2,5 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)·^
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2A05894
acetamid umgesetzt und dann weitere 30 Hinuten bei Raumtemperatur
gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 30C abgekühlt und
mit 1 ml (etwa 12 mMol) wasserfreiem Pyridin versetzt. Anschließend
tropft man eine Lösung von 1,25 g (10 mMol) Aminosul-' fonylchlorid (H2N-SO2-Cl) , das nach dem Verfahren von
R. Appel und G. Berger (Chem. Ber., Bd..91 (1958), S. 1339 aus
Chlorsulfonylisocyanat und Ameisensäure hergestellt worden ist, in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan zu. Die Zugabe erfolgt bei
einer Temperatur von 3 bis 5°C Bei dieser Temperatur wird die Lösung noch weitere 60 Minuten gerührt, dann bei.pH 7,0 in Eiswasser
gegossen und auf übliche Weise aufgearbeitet. Das gewünschte Penicillin wird aus der wäßrigen Phase bei pH 4,0 mit
Äthylacetat/Diäthyläther (1 : 1) extrahiert, wobei 1,0 g (21 % d. Th.) des fast reinen Natriumsalzes erhalten werden.
IR-Spektrum in KBr: +3550, ca. 3380-3200 (intensiv), 3060,'
1765, 1680, 1605, +1550, +.1500, +/1315, 1157, 735 und 690 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,44 und 1,55 (6H), ca. 3,6, 3,93 (1H), ca. 5,4 und 5,22 (s) (zusammen 3H), ca. 6,7 (Zentrum einer breiten Absorption), ca.
7,35 (5H), 8,85 (d, ca. 0,8H).
Herstellung von Natriun-D-6-/~.-(äthoxycarbonylaminosulfonylamino)-benzylcarbonamido7-penicillanat
Eine Suspension von 3,5 g (10 mMol) D(-)-Ampicillin in 50 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird mit 2,5 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid umgesetzt und dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 5°C abgekühlt und mit_j
409839/1008
5 ml wasserfreiem Pyridin versetzt. Anschließend tropft man bei
50C eine Lösung von 2 g (etwa 11,5 mMol) Äthoxycarbonylaminosulfonylchlorid
(C2H5OCONHSO2Cl) in 20 ml Dichlormethan zu, das
nach dem Verfahren der DT-PS 93I 46? aus Chlorsulfonylisocyanat
und Äthanol hergestellt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird weitere 60 Minuten bei 50C und nochmals 90 Minuten bei Raumtemperatur-gerührt.
Man arbeitet das Reaktionsgemisch wie üblich auf, extrahiert das gewünschte Penicillin bei pH 4,0 mit Diäthyläther
und überführt es in das Natriumsalz. Es werden 0,65 g. (etwa 12 # d. Th.) eines farblosen Peststoffs von etwa 90prozentiger
Reinheit erhalten. · ■
XR-Spektrum in KBr: £3500, ca. '3200 bis ca. 3400, 1770, 1670,
1610, 1540, +1270, 1155 cm*"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,45 und 1,57 (6H),- 1,08 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,84, (q, J= 7,0 Hz)
und 4,09 (s) (zusammen 3H), 5,28 (etwas breit s) und ca. 5,4 (zusammen 3H), ca. 6,6 (breit, ca. 0,7H), 7,35 (5H), ca. 8,9
(d, ca. 0,7H).
Herstellung von Natrium-D-6-/a-(phenoxycarbonylaminosulfonylamino)-benzvlcarbonamido7"Penicillariat
Gemäß Beispiel 19 werden 10 mMol D(-)-Ampicillin umgesetzt, wobei ,
jedoch 1.0,6 mMol Phenoxycarbonylaminosulfonylchlorid verwendet werden und die Zugabe von Pyridin unterbleibt. Das gewünschte
Penicillin wird bei pH 4,0 mit Äthylacetat extrahiert, wobei 1,62 g (etwa 26 % d. Th.) des leicht, gefärbten Natriumsalzes mit
85 bis 90prozentiger Reinheit erhalten werden.
Λ 0 9 8 3 9/1008
IR-Spektrum in KBr: +3500, ca. 3200 bis ca. 3400, 1770, +1660 -·
1085, 1610, +.1525 und +1545, +1300, 1150, 1220 cnT1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,47 und 1,57 (6H)i 3,96 (s, 1H), 5,22 (etwas breites s) und ca. 5,4 (zusammen 3H), ca. 6,6 bis 7,65 (ausgedehnte Multipletts,
. ca. 10H), schwache und breite Absorption bei ca. 6,3 und 8,6.
Beispiel 21 .
Herstellung von Natrium-D- 6-/jr.- f( 1 -dimethylamino)-äthylidenaminosulfonamidoj-benzylcarbonamidoT-penicillanat
Eine Suspension von 3,5 g (10-mMol) D(-)-Ampicillin in 15 ml Dichlormethan
wird mit 2,5 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und solange bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare
Lösung entsteht. Hierauf versetzt man mit 9,8 ml wasserfreiem Pyridin und kühlt die Lösung mit einem Eisbad auf etwa 30C ab.
ο
Bei 0 bis 5 C wird dann eine Lösung von 1,84 (etwa 10 rcllol) N,N-Dimethyl-N1-chlorsulfonylacetamidin /(CH^)2N-C(CH^)=N-SO2Cl/, das nach dem Verfahren der DT-AS 1 144 718 hergestellt worden ist, in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird weitere 60 Minuten bei etwa O0C und dann 60 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt und schließlich bei pH 7,0 in Eiswasser gegossen. Die Phasen wer- · den voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase zweimal bei pH 7,0 mit Diäthyläther gewaschen. Die verbleibende wäßrige Phase wird auf pH 3,5 angesäuert und einmal mit Diäthyläther/Äthylacetat (1 : 1) extrahiert. Da das gewünschte Produkt nur unvollständig entfernt wird, muß die wäßrige Phase noch einmal bei pH 2,5 mit Äthylacetat/Diäthyläther und dreimal mit Äthylacetat· extrahj «r-h werden. Die insgesamt fünf Extrakte _j
Bei 0 bis 5 C wird dann eine Lösung von 1,84 (etwa 10 rcllol) N,N-Dimethyl-N1-chlorsulfonylacetamidin /(CH^)2N-C(CH^)=N-SO2Cl/, das nach dem Verfahren der DT-AS 1 144 718 hergestellt worden ist, in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird weitere 60 Minuten bei etwa O0C und dann 60 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt und schließlich bei pH 7,0 in Eiswasser gegossen. Die Phasen wer- · den voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase zweimal bei pH 7,0 mit Diäthyläther gewaschen. Die verbleibende wäßrige Phase wird auf pH 3,5 angesäuert und einmal mit Diäthyläther/Äthylacetat (1 : 1) extrahiert. Da das gewünschte Produkt nur unvollständig entfernt wird, muß die wäßrige Phase noch einmal bei pH 2,5 mit Äthylacetat/Diäthyläther und dreimal mit Äthylacetat· extrahj «r-h werden. Die insgesamt fünf Extrakte _j
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werden vereinigt, mit einer kalt gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und auf übliche Weise aufgearbeitet. Die
erhaltene, fast farblose Lösung-wird unter vermindertem Druck
etwas eingeengt und dann wie üblich mit Natrium-a-äthylcapronat
behandelt. Hierbei werden 3,0 g (55 % d. Th.) eines farblosen,
praktisch reinen Feststoffs erhalten.
IR-Spektrum in KBr: +3550, +3300, 1770, 1675, 1605, 1570, +1505,
1495, 1130 cm""1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,44 und 1,56 (6H), 2,33 (s, 3H), 2,87 und 3,02 (fiv = 9,2 Hz,
6H), 3,93 (s, 1H), ca. 5,4 (m, 'J5 g = 4,0 Hz) und 5,22 (d,
J = 9,:> Hz) (zusammen 3H), ca. 7,4 (m) und 7,05 (d, J = 9,7 Hz)
(zusammen ca. 6H), 8,9 (d, J = 7,5 Hz, ca. 0,9H).
Beispiel 22
Herstellung von D-6-/n-/3-(Bis-äthylmercapto~pho5phinyl)-ureido3-benzv^carbonamidoy-penlcillansäure
Unter v;asserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 2,0 g (etwa
■ 20 idMoI) Phosgen in 30 ml Toluol auf -700C abgekühlt und dann
bei etwa -70°C gleichzeitig tropfenweise mit einer Lösung von 4 g Pyridin in 25 ml wasserfreiem Toluol und einer Lösung von 3,7
g (20 mMol) Bis-äthylmercapto-phqsphinylamid
/(C2HcS)2P(O)NH2/ in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird die Innentemperatur des Reaktionsgemisches allmählich gleichmäßig auf etwa -100C erhöht, worauf man
den Kolben in ein Eis/V/asserbad einbringt und weitere 90 Minuten
rührt. Die erhaltene, rohes Bis-äthylmercapto-phosphinylisocyanatj
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Γ ■ ' · .-66-
(C2H1-S)2P(O)NGO enthaltende "Lösung wird unter vermindertem Druck
auf etwa 35 ml eingeengt und dann mit wasserfreiem Toluol bis zu einem Volumen von etwa 50 ml versetzt. Diese Lösung wird bei
1O0CzU einer aus 3,5 g (10 mMol) D(-)-Ampicillin, 2,5 ml
' N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 25 ml wasserfreiem Dichlormethan
hergestellten Lösung getropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird v/eitere 30 Minuten bei 100C gerührt und hierauf bei
pH 7,0 in ein gründlich gerührtes Geraisch aus Äthylacetat und einer eisgekühlten gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser
gegossen. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7,0
mit Äthylacetat extrahiert. Aus der verbleibenden wäßrigen Phase wird das gewünschte Produkt durch aufeinanderfolgende Extraktionen
mit-Diäthyläther bei pH 4,5, mit Diäthyläther/Äthylacetat
'(9 : 1) bei pH 4,0, mit Diäthyläther/Äthylacetat (1 : 1) bei pH 3,5 und schließlich mit Äthylacetat allein bei pH 3,5 vollständig
und selektiv abgetrennt.-Die vereinigten Extrakte v/erden mit einer kalt gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml eingeengt·
und unter Schütteln solange mit Diäthyläther versetzt,' bis sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird mit einer
Saugflasche abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei werden 1,5 g (26,5 % d. Th.) des
reinen und farblosen Produkts erhalten. Das Filtrat und die Waschlösungen v/erden vereinigt und wie üblich mit Natrium-ccäthylcapronat
behandelt, wobei 1,2 g (etwa 20 ?S d. Th. des Natriumsalzes
erhalten werden.
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- π
- 67 -
IR-Spektrum in KBr: +3500, +2600, +3220, +3270 bis 3340, +1780,
ca. 1650 bis 1720 (sehr intensive Absorptionen), +15.20 (sehr intensiv), 1455, 1375, 1305, 1270, 1160 - 1235, 1135, .1050, 900,"
λ - . 740 und 700 cm ;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, 6-V«rerte in ppm, DSS als Standard):
1,3 (2 fast zusammenfallende t, J= 7,2 Hz), 1,42 und 1,56
(zusammen 12H), von ca. 2,45 bis 3,3 (ausgedehnte MuItj.pletts,
4H), 4,21 (s, 1H), ca. 5,45. (m,. J5 6 = 4,0 Hz) und 5,25 (d)
(zusammen 3H), ca. 7,3 und 7,5 (d) (zusammen ca. 6H), 9,15
(d, ca. 0,8H).
Herstellung von Natrium-D-6~/q-.f 1 "■rflethylpyrrolidin~2-vl~iden·-
aminosulfonamidp,/:-benzvlcarbonamido/-»penicillanat
Eine auf übliche ¥eise aus 7 g (20 iriMol) D(~)-Ampicillin, 4,8 ml
N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 20 ml Dichlormethan hergestellte
Lösung wird bei O0C zu einer -roten Lösung von 3*8 g
(19,4 mMol) i-Methyl-2-chlorsulfonyliminopyrrolidin, das aus
20 mMol 1-Methylpyrrolidon und 20 ml Chlorsulfonylisocyanat hergestellt
worden ist, in einem Gemisch aus 20 ml Pyridin und 20-ml Dichlormethan getropft. V/ährend der Zugabe vertieft sich
die Farbe; Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei O0C und dann 60 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf gießt man das Gemisch bei pH 7,0 in Eiswasser, trennt die Phasen voneinander, verwirft die organische Phase und
wäscht die wäßrige Phase mehrmals mit Diäthyläther. Die verbleibende
wäßrige Phase wird zehnmal bei pH 3,6 mit Äthylacetat ex-, trahiert, die vereinigten Extrakte werden einmal mit wenig gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, mit Aktivkohle behan-
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delt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Hierauf gibt man eine konzentrierte Lösung von Natrium-a-äthylcapronat zu, filtriert
den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit kaltem Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Es werden 9,09 g (etwa 73 % d. Th.)
eines farblosen Produkts erhalten, das etwa 1 Mol Äthylacetat pro 1 Mol des Penicillins enthält.
IR-Spektrum in KBr: ca. 3200 - 3600, 1770, 1675, +1600 (sehr
intensiv), +1530, 1495, +1320 und 1150 cm"1;
KI-lR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MKz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,43 und 1,57 (6K), von ca. 1,75 Us 2,2 (m, 2H), 2,76 (s) und
ca. 2,9 (Zentrum) (zusammen 5H), 3,4 (Zentrum, 2H), 4,23 (s, 1H),
+.5,35 (m, Jr 6 = 4,0 Hz) und 5,17 (d, J = 10 Hz) (zusammen 3H),
7,07 (d, J = 10 Hz) und 7,3 (Multiplettzentruin) (zusammen ca.
6 K), 8,95 (d, J = 7,0 Hz, 0,9K).
Beispiel 24
Ilerstellunp: von Natrium-D-6-/^~/3-(d;iar;il^^
benzyl carbonamid.o7-'oenicillanat
Eine auf übliche vreise aus 4,4 g (12,5 mMol) D(-)-Ampicillin,
2,9 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 15 ml wasserfreiem
Dichlormethan hergestellte Lösung wird innerhalb von 30 Minuten bei -700C zu einer Lösung von 2,0 g (12,5 mMol) redestilliertem
Dichlorphosphinylisocyanat (Cl2P(O)NCO) in 15 ml wasserfreiem
Dichlorraethan getropft. Die erhaltene Lösung wird bei dieser Temperatur weitere 10 Minuten gerührt und dann tropfenweise innerhalb
von 10 Minuten mit einer Lösung von 4,6 ml (etwa 50 mMol) Anilin in "5 ml Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird 60 Minu-
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π . - 69 -
ten bei -7O°C; weitere 39 Minuten bei allmählich von -7O°C bis
Raumtemperatur steigender Temperatur und schließlich 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch bei pH 7,0 in Eiswasser, wobei sich ein Niederschlag
bildet. Bis zur Ausbildung eines klaren Zweiphasensystems wird Aceton zugegeben, worauf man die niedrig-siedenden Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abzieht, mit Diäthyläther versetzt und die erhaltenen Phasen bei pH 7,0 voneinander trennt. Die organische
Phase wird verworfen und die wäßrige Phase mehrmals mit Diäthyläther gewaschen. Hierauf wäscht man die v;äßrige Phase
nochmals bei pH 6,0 mit Äthylacetat, v/o durch ein Teil der gewünschten
Verbindung verlorengeht. Durch Extraktion mit A'thylacetat
bei pH 4,3 wird schließlich die gewünschte Verbindung unvollständig abgetrennt. Der Extrakt wird■zweimal mit auf pH 4,6
gepuffertem Eiswasser und einmal mit Eiswasser gewaschen. Der gereinigte Extrakt wird dann auf übliche Yfeise zum Natriumsalz
weiter verarbeitet. Hierbei erhält man 0,4 g (etwa 5 % d. Th.) .
eines leicht gefärbten Feststoffs, der mit etwas Natrium-aäthylcapronat
verunreinigt ist.
IR-Spektrum in KBr: +3100 - 3600 (sehr intensiv), 1765, ca. 1660
- Ϊ680, +1605, ca. 1530 - 156Ο, +1505, 1415 (intensiv), 1330,
+1300, 1240, 960 - 980, 945, + 760 und + 705 cm~1;
ΝϊϊΓΙ-Spektrum (dg-DM£O mit etwa 5 Volumprozent DCO2D, 60 HKz,
δ-V/erte JLn ppm, DSS als Standard): 1,45 und 1,57 (6H), 4,25
(s, 1H), 5,45 (Zentrum von A3-q,J^ g = 4,0 Hz) und 5,65 (zusammen
311), 7,35 (Zentrum) und breites Multiplett von ca. 6,7 bis
7,65 (ca. 1511)1
L -
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Beispiel 25
Herstellung von Natrium-D-6-/g:-/3-(anilinoäthoxyphosphinyl)-ureido?~benzvlcarbonamido/--penicillanat
Eine auf übliche Weise aus 1,43 g (4,1 mMol) D(-)-Ampicillin, 1,0 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 25 ml wasserfreiem
Dichlormethan hergestellte Lösung wird innerhalb von 30 Minuten
bei -65'bis -700C zu einer Lösung von 0,7 g (4,1 mMol) redestilliertem
Chlor- (äthoxy.)-phosphinylisocyanat /C2H5O-P(O)(Cl)NC07, das nach dem Verfahren von A.V. Narbut
und G.I. Derkach, Zh. obshch. Khira., Bd. 38 (I968) S. I312 hergestellt
worden ist, in 10 ml Dichlormethan getropft. Die Lösung wird weitere 15 Minuten bei etwa -65°C gerührt und dann bei
-60 bis -700C mit einer Lösung von 0,76 ml (etwa 8,3 mMol)
Anilin in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach. Abschluß der innerhalb
5 Minuten erfolgenden Zugabe wird die Lösung noch 1 Stunde bei -6O0C, 30 Minuten bei -400C und schließlich 1 Stunde
bei 00C gerührt. Anschließend gießt man das .Reaktionsgemisch
bei pH 7,0 in Eiswasser, zieht das Dichlormethan unter vermindertem Druck ab, versetzt solange mit Diäthyläther, bis sich
ein klares Zv/eiphasensy stern ausbildet, trennt die Phasen voneinander,
verwirft die organische Phase und wäscht die wäßrige Phase mehrmals bei pH 7,0 mit Diäthyläther. Um das gewünschte
Produkt selektiv zu extrahieren, wird die verbleibende wäßrige Phase mehrmals bei pH 4,7 bis 4,8 mit Athylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden einmal mit wenig Eiswasser gewaschen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, mit einer konzentrierten Lösung von Natrium-a-äthylcapronat in
A behandelt und schließlich mit Diäthyläther "versetzt._
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Der entstehende, fast farblose Niederschlag wird mit einer Saugflasche
abfiltriert,mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 0,7 g (25 % d. Th.) eines farblosen, · ·
praktisch reinen Produkts erhalten.
IR-Spektrum in KBr: +3550, 3200 - 3400, 1770, +1670, 1600,
+.1515, .1495, +.1215 und 1030 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,25 (Zentrum von 2 verschieden intensiven Tripletts, (δυ . =
2.2 Hz), J = 7,0 Hz) und 1,44 sowie 1,56 (zusammen 9H), 4,08
(s) und ca. 3,8 bis 4,35 (m) (zusammen 3H), ca. 5,4 (Multiplettzentrum,
Jp- c = 4,0 Hz) und 5,60 (d, J = 8 Hz) (zusammen 3H),
7,35 (Zentrum) und breites Multiplett, von ca. 6,65 Ms 7,55 (10H), 7,8 (vermutlich 2 nahe d, J = 8-8,5 Hz), 8,0
(J= 8,5-9 Hz), ca. 8,65 (breit), 9,1 (d, J=7,0 Hz).
Herstellung von D-6-/^c-/5- (JHhoxy-hydroxy-phosphinyl)~ureidoj·-
benzylcarbonamidoy-penicillansäure
Eine auf übliche Weise aus 4,7 g (13,5 mMol) D(-)-Ampicillin,
Eine auf übliche Weise aus 4,7 g (13,5 mMol) D(-)-Ampicillin,
3.3 ml N,0-Bis-(trimethylsil3ri)-acetamid und 20 ml Dichlormethan
hergestellte Lösung wird bei -65 bis -700C zu einer Lösung von
2,3 g (13,5 mMol) Chlor-(äthoxy)-phosphinylisocyanat /C2H5O-P(O) (Cl)NCO/ in 20 ml Dichlormethan getropft. Nach beendeter
Zugabe wird das Gemisch noch 20 Minuten bei -650C gerührt
und dann langsam in Eiswasser gegossen», wobei gleichzeitig
verdünnte Natronlauge zugegeben wird, um den pH bei 7,0 zu halten. Man rührt und versetzt mit Natronlauge solange, bis sich
der pH nicht mehr ändert. Hierauf trennt man die Phasen vonein-
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ander, verwirft die organische Phase und wäscht die wäßrige Phase mit Äthylacetat einmal bei pH 7,0 und einmal "bei pH 4,5· Die
Waschlösungen werden ebenfalls verworfen, während die verbleibende
wäßrige Phase dreimal bei pH 1,5 mit überschüssigem Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden schnell
über Magnesiumsulfat getrocknet und sofort filtriert, da sich im Filtrat-recht schnell ein Niederschlag bildet. Durch Einengen
des trüben Filtrats unter vermindertem Druck und gründlichem Trocknen des Rückstands im Vakuum erhält man 0,4 g (etwa 5,5 % d.
Th.) eines fast farblosen Feststoffs von mindestens 90prozentiger
Reinheit.
IR-Spektrum in KBr: +3550, +2600, +3320 und +3250, 1780, 1740 1710,
1640 - 1670, +_1530 (intensiv), 1210, 1040 und 700 cm"1;
NMR-Spektrum.(dg-DMSO, 60 MHz, 6-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,2 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 und 1,58 (6H), 3,95 (m) und 4,24 (s) (zusammen 3H), ca. 5,5 (m, JV g = 4,0 Hz) und ca. 5,65 (d)
(zusammen 3H), ca. 7,4 (5H), 7,7 (d, J = 8,5 Hz), 7,9 (d, J =
7,5 Hz), 9,15 (d, J = 7,5 Hz).
Beispiel 27 (A) Herstellung von D-7-/a>?3-(Diäthoxyphosphinvl)-ureidoj- "
benzylcarbonamidoZ-desacetoxycephalopporansäure
Eine Suspension von 0,8 g (2,3 rnMol) D(-)-7-a-Aminobenzylcarbonamido-desacetoxycephalosporansäure
("Cephalexin") in 20 ml Dichlormethan wird unter wasserfreien Bedingungen mit 0,63 ml
(etwa 2,7 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt.
Durch 2,5stündiges Rühren des Gemisches bei 300C erhält man eine
klare Lösung, die bei 0 bis 50C mit einer Lösung von 0,4 g
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(2,3 mMol) redestilliertem Diäthoxyphosphinylisocyanat
/(C2H1-O)2P(O)NCO/ in 10 ml Dichlormethan versetzt wird. Nachdem
die gesamte Lösung zugetropft ist, entfernt man das Eisbad, rührt das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten und gießt es dann
in ein gründlich gerührtes Gemisch aus Eiswasser und Äthylacetat, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der pH des Gemisches wird auf
etwa 3»8 eingestellt, worauf es unter vermindertem Druck eingeengt
wird, um die organischen Lösungsmittel'abzutrennen. Anschließend wird der Niederschlag mit einer Saugflasche abfiltriert,
mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet. Es v/erden 1,1 g (90 % d. Th.)
eines farblosen reinen Feststoffs erhalten.
IR-Spektrura in KBr; 3420, 3270, +2550, 1780, +1705, +1680
(Schulter), +1640, 1595, 1495, ±1550, 1440, 1230 und +1040 cm"1; NMR-Spektrum (dg-DKSO, 60 KrIz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard):
1,25 (Zentrum von 2 benachbarten Tripletts, δν = 1,5 Hz,
J = 7,1 Hz, 6H), 2,01 (s, 3H), ca. 3,75 bis 4,3 (2 m, 4H),
3,37 (AB-q, JAB = 18 Hz, 2K), 4,95 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,53 (d)
und 5,63 (q) (zusammen 2H), 7,35 und 7,52 (d, J = 7,8 Hz) (zusammen ca. 6H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, ca. 1H), 9,3 (d, J =
7,8 Hz, ca. 1H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: '
Natrium-Ώ-7-/·/-.*3~(diäthoxyphosphinothiovl)-ureidof-benzylcarbonarnido^-doTiacetoxycephalosporanat
Als Ausgängsverbindung wird redestilliertes Diäthoxyphosphino-
verwendet../
thioylisocyanat /(C2H5O)2P(S)NCp// iuisatz: 3, 17 mMol. Unter iden-
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tischen'Reaktionsbedingungen wird eine quantitative Umsetzung
erzielt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat bei pH 3,0 aus der wäßrigen Lösung abgetrennt und nach weiterer Aufarbeitung
mit Natrium-a-äthylcapronat umgesetzt. Ausbeute des Natriumsalzes: 1,3 g (72 c/o d. Th.).
IR-Spektrura in KBr: ca. 3200 bis 3600, 1760, ±1660 -bis I69O,
+'1600, +1540, 1415, 1365, 1035, 980, 830 und 800 cm"1;
NMR-Spektrum (wie unter A): 1,2 (Zentrum von 2 benachbarten Tripletts, δν = 1,8 Hz, J = 7,1 Hz, 6Ii),. 1,95 (s, 3H), 3,2 (Zentrum
eines AB-q, J= 17,5 Hz, 2H), 3,6 bis 4,3 (2 m, 4H), 4,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,5 (MultiplettZentrum, 2H), ca. 7,35
(ca. 6H), 7,7 (d, J = 8 Hz, ca. 1H), 9,2 (d, J = 8 Hz, ca. 1H).
(C) Natrium-D-7-/ö-/3-(diphenoxyphosphinyl)-ureidoj-benzvl carbonanido/-desacetoxycer)halosporanat
Als Ausgangsverbindung wird redestilliertes Diphenoxyphosphinylisocyanat
/(C6H5O)2P(O)NCQ/ verwendet. Ansatz: 2,7 mMol. Die Lösung
des Isocyanats in Dichlormethan wird innerhalb 5 Minuten
bei O0C zugegeben. Unmittelbar darauf entfernt man das Eisbad,
rührt die Lösung v/eitere 40 Minuten und gießt sie dann bei pH 7,0 in Eiswasser. Das Gemisch wird in der Kälte bis pH 2,5
angesäuert und mit Natriumchlorid und Aceton solange versetzt, bis sich ein klares Zweiphasensystem ausbildet. Die Phasen werden
voneinander getrennt, die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und nochmals mit Aceton extrahiert. Die organischen
Extrakte v/erden vereinigt und mit dem gleichen Volumen Äthylacetat versetzt. Hierauf zieht man die niedrigsiedenden Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab, trocknet die verbleibende
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- 75 -
Lösung über Magnesiumsulfat und filtriert mit einem Saugfilter. Anschließend werden eine konzentrierte Lösung von etwa
2,6-mMol Natrium-cc-äthylcapronat und hierauf wasserfreier Diäthyläther
zugegeben. Das ausfallende Salz wird abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es
werden 1,5 g (etwa 85 % d. Th.) des chromatographisch reinen
Produkts erhalten.
IR-Spektrum in KBr: £3500, 3260, 3060, 1760, +1680 (Schulter),
1650+1590, 1545, 1490, 1450, 1410, 1365, 1250, 1220, 1200,.
1185, 1075, 1050, 1030, 1010, 950-980, 910 (Schulter), 770 und
755 (Schulter) cm"1;
NMR-Spektrum (wie unter A):, 1,95 (s, 3H); 3,2 (Zentrum aus AB~qt
J = 18 Hz, 2H); 4,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 5,55 (Multiplettzontrum
2H); ca. 6,7 bis 8,1 (m, 16-17H); 9,25 (d, J= 8 Hz, ca. 0,9H).
Beispiel. 28
Herstellung von Natrium-D-6-/a:-/15- (äthoxycarboriylhydrazinoäthoxy~phosphinyl·)-ureido?-ben^
Eine auf übliche Weise aus 3,9 g (11 mMol) D(-)-Ampicillin,
'2,5 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)«acetamid und 20 ml Dichiοrmethan
hergestellte Lösung wird innerhalb 15 Minuten bei etwa -700C zu
einer Lösung von 1,88 g (11 mMol) redestilliertem Chlor-(äthoxy)-phosphinylisocyanat ,/C2H5O-P(O) (Cl)WCO/ in 25 ml
Dichlormethan getropft. Man rührt die Lösung weitere 15 Minuten bei etwa -700C, versetzt mit 2 ml Pyridin und - wieder bei etwa
-70 C - mit einer Lösung von 1,2 g (11 mMol) Äthoxycarbonylhydrazid
in 10 ml Dichlormethan, hält das. Gemisch 2 Stunden bei etwa -600C und gießt dann in Eiswasser. Nach Einstellen des pH auf _j
-: 4 0 9 8 3 97 10 0 8
7,0 wird das £weiphasensystem unter vermindertem Druck eingeengt,
um das Dichlormethan abzutrennen. Die verbleibende wäßrige Phase wird mehrmals bei pH 7,0 mit Äthylacetat extrahiert, um
nicht umgesetztes Athoxycarbonylhydrazid und ein Nebenprodukt abzutrennen. Die verbleibende wäßrige Phase (etwa 100 ml) wird
mit Natriumchlorid gesättigt, bis .pH 3,0 angesäuert und achtmal bei diesem pH-Wert mit ,je 70 ml 'Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden zweimal mit wenig Eiswasser? das mit
Natriumchlorid gesättigt ist, einmal mit Eiswasser bei pH 1,0 und schließlich noch einmal mit Eisv/asser gewaschen. Die erhaltene
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das Konzentrat wird mit einer konzentrierten Lösung von Natrium—x-äthylcapronat in Äthylacetat behandelt und auf übliche
Weise aufgearbeitet. Es werden 1,1 g (15 $» d. Th.) eines farblosen,
fast reinen Feststoffs erhalten.
IR-Spektrum in KBr: +.3280 (breit und intensiv), 1765, +1720,
+.1680, +_165O, 1610, +1500-1530, 1195 und 1030 cm"1;
NMR-Spektrum (Gemisch aus dg-EMSO und etwa 5 Prozent DCO2D,
60 MHz t δ-Werte in ppm, DSS als Standard): 1,18 (t) und ca. 1,27
(Zentrum von 2 benachbarten Triplett^) sowie 1,45 und 1,58 (zusammen ca. 12H), ca. 3,85 bis 4,4 (m) und 4,25 (s) (zusammen
5H), 5,47 (ΛΒ-q, J = 4,1 Hz) und 5,60 (s) (zusammen 3H), ca. 7,4
(ca. 5H). In dg-DilSO treten weitere Signale bei 7,95 (d), 8,7
(breites s, vermutlich 2H) sowie 8,9 (d) auf, während ein Signal bei etwa 7,4 vermutlich überdeckt ist«,
409839/1008
- 77 —
Beispiel 29
Herstellung von Natrium-D-6-/W-^(äthoxv) (N'-phenvlureido)-phosphiriylamino^-bemivlcarbonamido/-r)enicillanat
Nach dem Verfahren von A.V. Narbut und G-.I. Derkach, Zh, O
Obshch. Khira., Bd. 38 (I968), S. 132I wird eine Lösung von
1»7 g (10 niMol) Chlor-(äthoxy)-phosphinylisocyanat
/C2H5OP(O)(Cl)NCO/ in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther bei 0 bis
50C zu einer Lösung von 0,93 g (10 mMol) Anilin in 25 ml wasserfreiem
Diäthyläther getropft. Hierbei scheidet sich ein braunes öl ab. Der nach Abtrennen des Lösungsmittels erhaltene
Rückstand von rohem A*thoxy-(phenylureido)-phosphinylchlorid
/COH5NH-CO-KH-P(O)(GI)Oc2H5/ wird in 35 ml wasserfreiem Dichlormethan
gelöst und bei .5 bis .100C tropfenweise mit einer auf übliche ^.reise aus 3,5 g (10 mMol) D(-)-Ampicillin, 2,5 ml
N.O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 15 ml-wasserfreiem Dichlormethan
hergestellten Lösung, der vorher 1 ml Pyridin zugesetzt wurden, versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad
entfernt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemiach in Eiswasser,
stellt einen pH von 7,0 ein, versetzt mit Diäthyläther und Natriumchlorid und trennt die entstehenden Phasen voneinander. Die
obere organische Phase wird verworfen, während die wäßrige Phase ·
durch Extraktion mit Diäthyläther bei pH 7,0 und 6,0 gereinigt wird. Durch Extraktion der wäßrigen Phase bei pH 4,5 mit
Äthylacetat erhält man eine Lösung des gewünschten Penicillins. Die Lösung wird mit wenig Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann auf übliche Weise aufgearbeitet und in das Natriumsalz überführt.-Es werden 2,0 g (etwa 30 % .d..Th.)
eines fast farblosen Feststoffs erhalten. _j
409839/1008
IR-Spektrum in KBr: ca. 3250 (breit und intensiv), 1770, ca.
1680, +1605 (sehr intensiv), +1550, 1500, 1460, 1400, 1325, +1230 (breit), 1040, 765 und 700 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO mit etwa 5 Prozent DCO2D, 60 MHz,-δ-Werte
in ppm, DSS als Standard): 1,2 (scharfes t, J = 7,1 Hz» 3H), 1,45 und 1,56 (6H), 4,0 (MuItipiettZentrum)· und 4,25 (s)
(zusammen 3H), 5,2 (d, Jp_H = 10,5 Hz) und 5,45 (AB-q, JAß =
4,2 Hz) (zusammen ca. 3H), ca. 7,1 bis 7,7 (10H). In DMSO treten zusätzlich Signale bei 8,9 (vermutlich d), 9,3 (schwach,
breit) und ca. 10,15 (vermutlich d) auf, .während. das anfängliche
Signal bei 1,2 in 2 Tripletts aufspaltet (δ = + 3 Hz).
Herstellung yon D-7- F*~ ^-Hydroxy--(äthoxy)-phosphinyl)-ureide jbenzvlcarbonamiclq/-des8cetoxvceobn-losporensäure
Durch Umsetzen von etwa 7 mMol N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid wird auf übliche ¥eise eine,Lösung von 2,1 g (6 mMol)
Cephalexin in 20 ml Dichlormethan hergestellt. .Entsprechend dem
Verfahren von Beispiel 26 .wird diese Lösung innerhalb 30 Minuten
zu einer Lösung von 1,0 g (6 ial-iol) Chlor- (äthoxy)-phosphinylisocyanat
in 15 ml Dichlormethan·gegeben. Während der Zugabe .
wird die Reaktionstemperatur unterhalb -70°C gehalten. Nach weiterem 60-minütigem Rühren bei -700C läßt man das Reaktionsgemisch allmählich auf O0C erwärmen und gießt es dann auf zerstoßenes
Eis. Mach Erhöhung des pH auf 4,0 wird die erhaltene Emulsion durch Zugabe von überschüssigem Äthylacetat geklärt,
worauf man die Phasen voneinander trennt. Die organische Phase wird verworfen und die wäßrige Phase mit Äthylacetat vermischt.
Man senkt den pH auf 1,5, filtriert den entstehenden Nieder-
409839/1008
- 79 -
schlag ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum über
Phosphorpentoxid. Es werden 0,75 g (25 % d. Th.) eines etwa 90prozentig reinen Produkts erhalten. Die zwei Phasen des FiI-trats
werden voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase unter vermindertem Druck eingeengt.
Der feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei eine v/eitere Ausbeute von 1,1 g
(36 % d. Th.) erhalten wird. Die Dünnschichtchromatogramme und IR-Spektren beider Ausbeuten unterscheiden sich nicht.
Gesamtausbeute: 1,85 g(6i % d. Th.).
IR-Spektrum in KBr: +3550 und +.2500, 3270, 1770, +1710 (Schulter),
164o (sehr intensiv mit Schultern bei.ca 1660 und 1680),
1545, 1450, + 1370, 1320, 1220-1260, 1190, 1165, +1075 (Schul-. ter), 1050, 970 und 700 cm"1;
MR-Spektrum (dg- DMS 0/DCO2D (etwa 7 : 1) 60 MHz,, δ -Werte in ppm,
DSS als Standard): 1,2 (triplett-ähnlich, J = 7,0 Hz, 3H); 2,0 (s, 3H); ca. 3,35 (Zentrum eines unvollständig aufgelösten
AB-q, 2H), ca. .4,0 (Zentrum eines komplexen m, 2H); 4,95 (d, J = 4,6 Hz, 1H); ca. 5,55 (verbreitertes s) und 5,65 (d,
J =4,6 Hz) (zusammen 2H), 7,35 (5H).
Auf ähnliche Weise wird D-7-/g- f3-Hvdroxy-(isobutoxy)--phosphi nylureidoJ-benzylcarbonamidQZ-desacetoxvcephalosporansäure hergestellt:
Aus 1,8 g (5 nJVIol Cephalexin und 1,0 g (5 mMol) Chlor-(isobutoxy)-phosphinylisocyanat
/1-C^HqO-P(O)(CI)NCo/ werden 1,5 g
(etwa 55 % d. Th.) der gewünschten Verbindung mit. etwa 90prozentiger
Reinheit erhalten.
409 839/TGOS
IR-Spektrum in KBr: +3500 und +2600, 3270, 3060, 2960, 1770,
+1710 (Schulter), I64o(sehr intensiv mit Schultern bei ca. 1660 und 1680), 1550, +1470, +1440, 1370, 1330, +1240, +1190*
+1080 (Schulter), 1050 und 700 cm"1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO/DCOgD (etwa 5 : 1), 60 MHz, δ-Werte in
ppm, DSS als Standard): 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 2,03 (s, 3H
ca. 1,7 (m, ca. 1H); ca. 3,35 und ca. 3,65 (m) (zusammen 4ll),
4,95 (d, J = 4,6 Hz, 1H); ca. 5,55 (enges d) und ca. 5,65 (el, J·= 4,6 Hz) (zusammen 2H), ca. 7,35 (5H),
In dg-DMSO allein treten NH-Absorptionen bei etwa. 6,0 (d) und
bei etwa 9,25 (d, J = 8,5 Hz) auf.
Beispiel 31 yon P?\Y^-lPJl9?r>Tme'^ny^es'^ern ^--substituierter
D(-) -Anroicilline
Die tert.-Butylcarbonyloxymethyloster bzw. Pivaloyloxymethy]~
ester verschiedener in den vorstehenden Beispielen erhaltener N-substituierter Ampicilline werden nach zwei verschiedenen
Verfahren hergestellt. Im einen Verfahren wird Pivampicillin (Hyd.ro chi or id des tert.-ButylcarbQiiyloxyrnethylesters von
D(-)--a-Aminobenzylpenicillin) mit den entsprechenden Isocyanaten umgesetzt (Verfahren I), während im andreren Verfahren die
Salze der N-substituierten Ampicilline nut tert.-Butylcarbonyl
oxymethylchlorid umgesetzt werden (Verfahren II).
4098 39/ W)0 8
- 81 -
A) Herstellung von D-6-/«-/3-(Diphenoxvphosphinyl)-ureidoJ-- benzvlcarbonamido7-penicillansäure-pivaloylox\nnethvlester
(Ester der Verbindung aus Beispiel 2 B) Unter wasserfreien Bedingungen werden 0,5 ml in 10 ml Dichlor-
methan gelöstes Triäthylamin und 1,0 g (3,6 mMol) in 20 ml Di-Di;
chlormethan gelöstes redestilliertes (penox-yphosphinylisocyanat
(C6H5O)2P(O)NCO nacheinander zu einer eisgekühlteäiLösung
von 1,77 g (3,54 mMol) Pivampicillin in 20 ml Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt
und dann mit 25 ml eines 0,1 m Phosphatpuffers von pH 7,5 versetzt. Man trennt die Phasen voneinander, extrahiert die wäßrige
Phase zweimal mit je 50 ml Dichlormethan und verwirft sie dann. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit kal
tem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einer Saugflasche filtriert, mit Aktivkohle behandelt, nochmals
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauf gibt man solange η-Hexan zu, bis sich ein Niederschlag bildet,
zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trocknet im Vakuum, wobei 2,6 g (etwa 95 % d. Th.) des gewünschten
Produkts erhalten werden. Nach.Aussage der Dünnschichtchroiaatogramme,
der IR- und NMR-Spektren ist das Endprodukt praktisch
rein.
IR-Spektrum in KBr: +3250, 3065, 2975, 2935 (Schulter), 1790,
1760, 1720 (Schulter), I670 (mit Schultern), 1590," +1530, 1490,
1490, 1460 (Schulter), 1370, 1290, + 1250 (Schulter),
+1215 (Schulter), 1195, 1165, 1120, 1055, 103Q, 1015, + 970,
780 und 695 cm"1
409839/1008
MR-Spektrum- (CDCl,, 60 MHz, 6-T<vrerte in ppm, TMS als Standard):
1,17 (s, 9H), 1,35 und 1,40 (6H), 4,34 (s, 1H), 5H-Absorption
von ca. 5,3 bis 5,9, bestehend aus einem AB-q bei 5,76 (Breite 0,22, J = 5,3 Hz) und einem Ilultiplett x, einer ca. 17 H-Absorption
von ca. 6,95 bis 7,9 (einschließlich 2 NH-Dubletts bei ca. 7,6).
X-Nach Zugabe einer geringen Menge DCO^D wandelt sich das
Multiplett in ein AB-q (J = 4,2 Hz) und ein Singulett.
B) Hersteliun.q yon T)~6-/k-f 3~ (Hydroxy- (äthoxy)--nhosphinyl)-
ureide> -benzyl carbonginidο/-peni cillansäure-m valoyloxyEiethylester
(Kster der Verbindung aus Beispiel 26)
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 1,5 β
(9 mMol) Cl(C2Hr0P(0)nC0 in 10 ml Dichlormethan bei -65 bis
-700C zu einer Lösung von 4,5 g (9 mMol) Pivampicillin und
1 ml Pyridin in 30 ml Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch
wird v.reitere 2 Stunden bei -700C gerührt, vorauf man das
Kühlbad entfernt und weiter bis zu einer Temperatur von etwa O0C rührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eisvasser
von pH 7,0 gegossen, mit wenig Äthylacetat versetzt und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt, um das organische
Lösungsmittel zu entfernen. Hierauf werden Toluol und Katriumbicarbonat
solange zugegeben, bis sich das Produkt bei pH 8,0 in der wäßrigen Phase größtenteils löst. Die Phasen
werden voneinander getrennt, die organische Phase verworfen und die verbleibende wäßrige Phase in der Kälte.bis pH 1,0 angesäuert.
Das gewünschte Produkt wird dann mit Äthylacetat unvollständig extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit
Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
409839/1008
vermindertem'Druck eingeengt. Nach Zugabe von η-Hexan bildet
sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 1,0 g (18 % d. Th.')'
eines Produkts von gOprozentiger Reinheit erhalten, das etwas Wasser enthält.
IR-Spektrum in ICBr: +3500, ca. 3300-3350, 2980, 1790, 1760,
+1650 (mit Schultex-n), ca. 1530-1555, 1490,. 1460, 1370,
1280-1310, +1240, 1215, 1170, .1120, 1055, 1040 (Schulter), +990, 780 und 705 cm"1;
NMR-Spektrum (CDCl3 und etwasdg-DMSO, 60 MHz, 6-Werte in ppm,
THS als Standard): ca. 1,2(12H), 1,43 und T,5(6H); ca. 3,95
(MuItipiettZentrum, 2H), 4,40 (s, 1H); 5H-Absorption bei ca.
5,25 bis 6,0 (einschließlich Ab-q mit Zentrum bei 5,78, · I3reitejO,23, J = 5,3 Hz), mindestens 9K-Absorption von ca.·
6,9 bis 8,7 (einschließlich Multiplett bei ca. 7,25).
Verfahren 11_; ·
C1) Herstellung von P~6-/a^ (ΑΜτιθ5
amidoZ-penicillansaure-piyalovloxymethylester (Ester der Ver*·
bindung aus Beispiel 18)
Ein teilweise gelöstes Gemisch aus 1,7 g (3,65 mMol) Kalium-D-6-cc-(amiiiosulfonylamino)-benzylcarbonamidopenicillanat,
0,6 g (4 mMol) tert.-Butylcarbonyloxymethylchlorid und O,Ö5 g
(5 mMol) Kaliumiodid in 140 ml wasserfreiem Aceton wird 5,5 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird dann unter vermindertem Druck abgezogen"" und das verbleibende
Reaktionsgemisch in ein eisgekühltes Gemisch aus 25 ml V/asser und 25· ml Äthylacetat bei pH 7,0 gegossen. Man trennt
409839/1008 J
die Phasen voneinander, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 10 ml Äthylacetat und verwirft sie. Die vereinigten Extrakte
werden mit wenig Wasser gewaschen, mit Aktivkohle 'behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird mit Cyclohexan solange digeriert, bis es sich verfestigt. Der Feststoff wird abfiltriert,
mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es v/erden 1,5 g (etwa 75 tf d. Th.) eines Produkts erhalten, das nach cion
■Dünnschichtchromato^rammen und dew IMR-Spektrum eine Reinheit
von 90 Prozent aufweist.
IR-Spektrum in KBr: ca. 3250-3340, 3050 (Schulter), 2960, 2920,
+1775, +1750, 1680, 1520, 1455, +,1350, 1325, 1160, 1115, 10JO,
985 und 700 cm"1;
IMR-Spektrum (CDCl3, 60 HMz, δ-ϊ/erte in ppm, TMS als Stand?rd):
1,19 (9H); 1,42 und 1,50 (6H); 4,39 (VJ), 7H-Absorption von
ca. 5,0 bis 5,9, einschließlich eines Dubletts bei ca. 5,2 (J" =7,2 Ez), eines Dubletts mit Zentrum bei 5,41 (J = 4,?Kz)
eines Quartetts mit Zentrum bei 5,56 (J - 4,2 Hz, J' = 7 Hz)
und eines Ab-q mit Zentrum bei 5,78 (Breite 0,23, J/lß =5,3 JJz);
6,25 (d, J" = 7,2 Hz, ca. 1H); ca. 7,3 (6H).
D) Her'steilung von D-G- /a-?3- (SuIfο)-urei dο } -benzylcarbonr.'νido7-penicillansäure-p.i valoyloxyrnotbyl
ester ι (Ester der Verb.ir du rx^
aus Beispiel 17)
Eine Lösung von 0,5 g Natrium-D-6~/a:~£3-(sulfo)-ureido>-benzylcarbonamidq/-penicillnnat
und 0,6 g tort.-Butylcarbonyloxy-· methylchlorid in 10 ml wasserfreiem HMPA (Ilexarnethylphosphonyltriamid)
wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der ■
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Ester nach Aussage der Dünnschichtchromatogramme praktisch
quantitativ gebildet wird. Man gießt das Reaktionsgemisch in ein eisgekühltes Gemisch aus ¥asser und Äthylacetat von pH 6,0,
trennt die Phasen voneinander, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat und verwirft sie dann. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mehrmals mit wenig Eiswasser von pH 8,3 gewaschen, um HMPA zu entfernen. Anschließend wird der Extrakt
mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird
mit Leichtpetroläther digeriert, so daß es sich verfestigt. Der
Feststoff wird abfiltriert und gründlich im Vakuum getrocknet, wobei 0,25 g (etwa AO % d. Th.) einen praktisch reinen Endprodukts
erhalten worden, das 1/3 Mol HMPA pro Mol Penicillinester enthält.
IJl-Spcktnun in KBr: ±3550, 3300-3350, 2970, 2940, 1785, 1755,
1680-1695, ±1520, 1370, 1135 (Schulter), 1120, 1035, 990-und
700 cm"1:
KMR-Spektrum (wie unter C): 1,19 (s, 9H), +1,45 (schmales'd,
6K); 4,41 (s, 1H); 511-.Absorption von ca. 5,1 bis 6,0, die aus
einem Dunlett bei 5,2 (J-= 7,5 Hz), einem Multiplett und einem
AB-q mit Zentrum bei 5,78 (Breite 0,22, J^ ß = 5,5 Hz) besteht,
ca.811»Absorption von ca. 6,8 bis 7,8, ca. 9,8 (breit, ca. 0,5H).
Beispiel 32
Herstellung von Ife.trium-D-6-/ό:-/3- (benzylaminosulf.onyl) -ureido? -bonzylcarbonamido/-ponicilJanat
Eine Suspension von 7 g (20 inMol) D(-)-Ampicillin in 60 ml Dichlormethan
wird auf übliche V/eise mit 4,8 ml (20 mMol) BSA _j
409839/1008
umgesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -65°C abgekühlt und dann bei -60 bis -650C tropfenweise mit einer Lösung von 2 ml
(etwas mehr als 20 mMol) Chlorsulfonylisocyanat in 20 ml Dichlormethan
versetzt. Nach weiterem lOminütigem Rühren der Lösung
bei -650C tropft man bei -60 bis -65°C 7,5 ml (70 mMol)
Benzylamin zu und rührt nochmals 1 Stunde bei -600C. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch in'250 ml Eiswasser von pH 7,0 gegossen
und unter vermindertem. Druck eingeengt. Die erhaltene wäi3-rige Lösung wird bei pH 7,0 mit 30 ml Diäthyläther extrahiert,
worauf man den Ätherextrakt verwirft, die wäßrige Phase bis pH 3,5 ansäuert und schließlich mehrmals mit Diäthyläther/
Äthylacetat (9:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit wenig Eiswasser von pH 2,5 und dann mit neutralem
Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck'eingeengt. Durch Zusatz
von llatrium-a-äthylcapronat erhält man 5,2 g (etwa 40 % d.
Th.) des fast reinen Natriumsalzes.
IR-Spektrum in KBr: ca. 3200-3500 (breit und intensiv), 3070,
3050, 2980, 2940, 1775, 1680-1700, 1615, 1520-1540, 1500, 1340, 1260, 1170, 1140 und 710 cm"1.
NliR-Spektrum (dg-DMSO, 60 HHz, δ-lverte in ppm, DSS als Standard):
1,42 und 1,54 (6H); 4,0 (s) und 4,O5(s) (zusammen 3H), ca. 5,35,
(m) und 5,6 (d, J = 7 Hz)(zusammen 3H), ca. 6,7 bis 7,7 (12-13H); 8,8 (d, J = 7 Hz, 0,8Ii).
J 409839/1008
Herstellung von Natrium-D-6-AW3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-
penicillanat
Gemäß Beispiel 32 werden.20 mMol D(-^Ampicillin, 20 iriMol BSA,
etwa 20 mMol .Chlorsulfonylisocyanat und 50 mMol 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3~yl-methylamin
umgesetzt. Unter den angewandten Bedingungen beträgt der Umwandlungsgrad des Zwischenprodukts mit
dem 1,2,4-Oxadiazol-methylamin zum gewünschten Penicillin nicht
mehr als etwa 40 Prozent. Die- gewünschte Verbindung und ein Teil des Nebenprodukts werden durch gemeinsame Extraktion bei pH 4,2
mit Diäthyläther/Äthylacetat (1 : 1) isoliert..Aus diesem Ex- "
trakt werden 5,5 g eines Gemisches der Natriumsalse erhalten.
Das Gemisch wird durch Chromatographie an einer lonenaustau-•schersöule
(IRA-68 in der Chloridform) mit Pyridin/Sssigsäure
von pH 4,8 als Laufmittel aufgetrennt. Das Nebenprodukt-wird
hierbei zuerst eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei
O0C eingeengt.'Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, bis
pH 3,2 angesäuert und dann mit /ithylacetat extrahiert. Es werden
1,8 g des fast reinen Natriumsalzes erhalten.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3400, 4.3050, 2970, 2935, 1770, £1680,
1590-1610 (sehr intensiv), 1515-1540, 1495(Schulter), 1460
(Schulter), 1400, 1375 (Schulter), 1320-1340, 1270, 1170, 1135, 920, 730 und 710 cm"1j
NMR-Spektrum (dg-DMS0/DCO2D (etwa 5 : -1), 60 MHz, 6-Verte in
ppm, DSS als Standard): 1,45 und 1,55 (6H): 2,51 (s, 3H); 4,25 (2 benachbarte s, 3H); 5,47 (Zentrum von AB-q mit 0,23 ppm
409839/1008
- 88 Breite, J = 4,2 Hz) und 5,57 (s) (zusammen 3H), 7,4(5H).
Beispiel 34
A) Herstellung von Natrium-D-G-/<<-l,3- (benzyloxv- (äthpxy)-
phosphinyl) -ureid o? - benzyl ca ijbonajniΰ Q/-peniciIlanat
Eine Lösung von rohem Benzyloxy-iäthyloxy^phosphinylisocyanat
/(C6H5CH2O)(C2H5O)P(O)-NCO/ in'30 ml wasserfreiem Dri chlor:;,-than
wird durch Umsetzen von 30 inMol rohen Benzyloxy-(ätho>;.\·)-phosphinyüaaiid
/(C6II5CH2O) (C2H5O)P(O)-KJ-?/ mit Phosgen in Toluol
in Gegenwart von Pyridin und anschließendos !Entfernen der
Lösungsmittel unter vermindertem Druck hergestellt. Nach dc ^
IR-Spektrun enthält cMo Lösung etwa 20 rcKol des Isocj'-anc.t·;,
Gleichzeitig v/ird eu.f übliche ",«'eise aus 7,0 g (20 mi-Iol)
D(-)-Arapicillin, 5>0 ml BSA und 30 ml Dlchlormethan eine Lösung
hergestellt, die man auf 00C abkühlt und dann innerhalb 5 Mi
nuten mit der Lösung des Isocyanate versetzt. Nach Aussage der
DUimschichtchroniatograiaue wird das Ampicillin zu etwa 2/3 :\n
dan geväinschte Penicillin überführt» Man gießt das P.eaktio:..r:,^omisch
in Eiswasser von pH 7,0, zieht das DicMormethan unter
vermindertem Druck ab«, versetzt mit /;th; lace tat xmä senkt den
pH auf 3,5. Nach dem Trennen der Phasen wird die l'::trsktl'.;-;.i
solange fortgeführt, bis der größte Teile des Penicilline extrahiert
ist. Die vereinigten Extrakte werden mit r.isvasser gev;-asehen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, v;orauf man Natrium-.τ-äthylcapronat zusetzt
und das Gemisch auf übliche Weise aufarbeitet. Es v/erder: 8,0 g
(62 % d. Th.) des gewünschten Penicillins mit guter Reinheit
erhalten.
_J 409839/1008
IR-Spektrum in KBr: +.3^70, 33ÜO-34OO, 3040-3070, 2980, 2930,
1770, +1675, 1610, +1530 (mit Schultern), 1460, 1400, 1380
(Schulter), 1330, 1220-1260, 1170, 1140, 1030-1060, 990 (Schulter), 930, 780 (Schulter), 745 und 710 cm"1;
NMR -Spektrum (dg-DIlSO, 60 MHz, δ-V/erte in ppm, DSS als Standard)
1,23 (Zentrum von 2 nahen t, δν = 0,8 Hs, J= 7,0 Hz) und
1,44 (s) sowie 1,55 00 (zusammen 9H), ca. 3»95 (Multiplettzentrum)
und 4,06(s) (zusammen 3Π), 5,02 (Zentrum von 2 nahen
d, fv · = 1 Hs, J = 7,3 Hz, 2H); ca. 5,35 (ia) und 5,60 (d,
J - 8 Kz) (zusammen. 3H), ca. 7,35 (10H); 7,85 (d, J = 8 Hz, ca.
0,8H); ca. 8,7 (breit) und 9,05 (d, J- 7,5 Hz) (zusammen 1,5H).
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
20 ml l)(-)-/.inpicillin und eine etwa äquivalente :lenge rohes
(C6Ii5CH2O)(C6H5)P(O)NCO v/erden bei 15 bis 200C umgesetzt. Nach
Aussage der Dünns chi chtchr omato gramme wird das D (-■)-Ampicillin
zu etv/a 50 Prozent umgesetzt. Das gewünschte Penicillin wird
bei pH 3,7 mit A'thylacetat aus der wäßrjgen Lösung; extrahiert,
wobei 6,4 g (etv/a 50 V·» d. Th.) des Natrium.oalzes in guter Reinheit
erhalten v/erden.
IR-Spektrum in KBr: +.3500, 3300-3400, 3060, 2975, 2940, 1770,
+1670, 1610, 1555 (Schulter), 1530, 1460, 1445, 1405, 1380
(Schulter), +1330, +1230, 1170 (Schulter), 1140, IO6O (Schulter),
1045-1005, 975 .(Schulter), 920, £750 und 705 cm"1;
Nl-Jl-Spektrum (wie unter A): 1,4-5 und 1,56'(6H); 4,10 (s, 1H);
5,05 (Zentrum von 2 d, . 6y =2,8 Hz, J =-- 7,7 Hz, 2H); ca. 5,35 _j
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L "t u xj υ ο η
(m) und 5,57-(d, J =-8 Hz) (zusammen 3H), ca. 6,95 Ms 0,1
(ca. 16H); ca. 8,8 (breit) und 9,05 (d, J = 7 Hz-) (zusammen
ca. 1,5H).
C) Natrium-D-6-A- f3- (dibenzyloxy-phosphinyl)-ureido? -benzyl.-
carbonanü do.7~t> eni c illanat
70 mI4ol D(-)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes
(C6H5CH2O)0P(O)HCO v/erden bei O0C umgesetzt. Nach Hydrolyse des
Reaktionsprodukte bei pH 7,0 wird die wäßrige Phase durch Extraktion
mit Äthylacetat bei pH 7,0 gereinigt. Das gewünschte Penicillin wird durch Extraktionen mit Äthylacetat bei pH 3,7
gewonnen. Man erhellt 39,7 g (etwa 57 'A d. Th.) des reinen Natriumsalzes.
IR-Spektrum in KBr: +3500, +3380 (Schulter),.3300-3350, 3050,
2970, 1770, I67O (mit Schultern bei £1710, ±1685 und 1655),
+1610, 1550 (Schulter), 1520-1535, 1500(Schulter), 1460, 1400,
1315-1335, 1220-1265, 1165 (Schulter), 1140, 1095(Schulter),
1055(Schulter), 1035, 1015.(Schulter), 980(Schulter), 935, 740
und 705 cm ;
NIIR-Spektrum (wie unter A): 1,45 und 1,56 (6H); 4,01 (s, 1H);
5·,06 (d,. J - 7,5 Hz, 4H); ca. 5,35 (m) und 5,63 (d, J = 8 Hz)
(zusammen 3H), ca. 7,3 (15H); 8,15 (d, J = 8 Hz, 0,8H); ca. 9,0 (breites s und d mit J = 7,5 Hz, ca. 1,3H).
^) ffatriun-D-6-/-f- / 3-Xbenzyloxy- (äthyl)-phosphinyl)-ureidoj-
benzyl c arbonBrnidnZ-penicillanat
25 mMol ü(-)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge rohes
(C6H5OII2O)(C2H5)P(O)NCO werden bei 00C umgesetzt. Das gev/ünsch-
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te Penicillin wird aus der wäßrigen Lösung bei pH 4,2 mit
Äthylacetat extrahiert. Vor der Herstellung des Natriumsalzes werden die vereinigten Extrakte zuerst mit Essigsäure/Acetat-Puffer
von pH 4,62 gewaschen, um ein Zersetzungsprodukt zu entfernen,. Es werden 4,4 g (etwa 22 % d. Th.) des Natriurnsalzes in
guter Reinheit erhalten.
IR-Spektrum j η XBr: i3500,. 3200-3400, 305O5 2980, 2945(Schulter),
+1770, 1655-1675 (mit Schultern■bei 1710 und 1695), 1610,
1510-1560, 1460, 1410, 1365(Schulter), +1330, 1260, 1185-1230,'
1140, 1170(Schulter), 1095(Schulter), 1060(Schulter), 1015,
920, 860, 840, 740 und 705 cm"1;
NMR-Spektrum (wie unter A): Sehr komplizierte 11Ii-Absorption .
von ca. 0,7 bis 2,2, einschließlich Singuletttfbei 1,43 und
1,55f 3,97 (s, 1H) j 4,95 (Zentiora von 2 d, 6V = 4,3. Hz»
J = 7,7 Hz, 2H), ca. 5,25 (m) und 5,57 (d, J = 7,5 Kz) (zusammen
3H), ca. 7,3 (10H). ca. 7,95 (d, J = 7,5 Kz, ca. 0,8H),
ca, 8,7 (breit) und 8,95 (d, J = 7 Hz) (zusammen etwa 1,5K),
E) Natrium· ■ P- 6 - /-/ 3- (benzyl oxy-/ d .i ^
beiiζylcarbοnamί do/-τ?cnj^cill anat
20 inMol D(-)-Ampicillin und eine etwa äquivalente Menge Benzyloxy-(diäthylamino)-phosphinylj.socyanat
(C6HkCH2O) (C2Hr)2N)
werden bei O0C umgesetzt. Das gewünschte Penicillin wird bei
pH 3,5 mit Äthylacetat aus der wäßrigen Lösung extrahiert. Man erhält 3,5 g (etwa 26 % d. Th.) des Natriurasalzes in etwa
90prozentiger Reinheit.
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IR-Spektrum in KBr: 3200-3500, 3050, 2980, 2945, 2880, 1770,
1560-1580, 1610, 1570 (Schulter), 1530, 1460, 1405, 1390, 1330, +1235, +1210, 1185 (Schulter), 1140, 1045, 1015 (Schulter), 9?0,
910, 740 und 705 cm""1;
NMR-Spektrum (dg-DMSO/DCO^ (etwa 6 : 1), 60 MHz, δ-Werte in
ppm, DSS als Standard);ca. 1,05 (2 nahe t, 6H); 1,44 und 1,58
(6H); ca. 2,75 bis 3,35 (breites in, 4H); 4,27 (s, 1H); 4,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 5,35 bis 5,58 (AB-q, J = 4,1 Hz) und
5,60 (s)(zusammen 3H), ca. 7,4 (10H).
In O6-DMSO allein treten NH-Dubletts bei etwa 7,85 und 9,0i
sowie eine breite NH-Absorption bei etwa 8,7 auf.
)5
A) Herstellung des Dinatriumsalzes von D-6-/g-f 3-Hydroxy-(äthoxy) "i:-t^osphinyl) --ureidoJ-benzvlcarbonamidoT-penicillansäure
Das Penicillin wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 hergestellt. Nach einem- anderen Verfahren wird die Verbindung direkt
durch milde Reduktion der Verbindung aus Beispiel 34A als DinatrimnHalzhergestellt.
1,84 g (etv/a 3 mMol) Natrium-D-6-,$i-^3-(benzyloxy-(äthoxy)~
... cgxbon
pliosphinyl)-"ureido/-benzylj§jnidoy~penicillanat und 0,25g (3πιΗο1) Hatriumbicarbonat werden in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 5 ml V/asser gelöst. Man versetzt die mit einem Magnetrühr ergerührte lösung mit 1,7g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle und leitet bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck einen langsamen VfesGorstoffetrom über die Oberfläche der Losung. Unter, langsamer Freisetzung von Kohlendioxid ist die Reduktion nach 3 Stunden vollständig. Hierauf wird das Gemisch mit Fiüterhilfe unter vermindertem Druck filtriert. _j
pliosphinyl)-"ureido/-benzylj§jnidoy~penicillanat und 0,25g (3πιΗο1) Hatriumbicarbonat werden in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 5 ml V/asser gelöst. Man versetzt die mit einem Magnetrühr ergerührte lösung mit 1,7g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle und leitet bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck einen langsamen VfesGorstoffetrom über die Oberfläche der Losung. Unter, langsamer Freisetzung von Kohlendioxid ist die Reduktion nach 3 Stunden vollständig. Hierauf wird das Gemisch mit Fiüterhilfe unter vermindertem Druck filtriert. _j
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Durch Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 1,5 g eines Öligen Rückstands, der in 96prozentigem Äthanol gelöst und mit
Aceton versetzt wird, wobei sich ein Niederschlag bildet. Um eine geringe Verunreinigung zu entfernen, wird der Feststoff in
absolutem Äthanol aufgerührt, in dem sich die Verunreinigung nicht löst. Nach vollständiger Lösung des gewünschten Produkts
werden die nicht gelösten Bestandteile abfiltriert. Das FiItrat
wird imter vermindertem Drück eingeengt und dann gründlich im
Vakuum getrocknet, wobei 1,37 g (etwa 80 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs von mindestens 95prozontiger Reinheit erhal-ten
werden.
IR-Spektrum in KBr: 3300-3400, +.3060, 2980, 2940(Schulter),
1775, J11660 (mit Schultern, sehr intensiv), ^1610, 1595 (Schulter),
+1540, 1460, 1400, 1380, 1310-1350, 1220-1250, 1175, 1140, 1090, 1040, 965, 900, 860, 790, 740 und 710 cm"1;
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:'
B) Dinatri urnsalz von D- 6~/a- *3~ (Hydroxy- (phenyl) -phosphinyl) -
ureidoJ*-benzYlcarbor?ainido|7-penicillr.nsüure
Die Reduktionsbedingungen werden etwas abgewandelt, um sowohl
das Dinatriumsalz als auch das Mononatriumsalz zu erhalten.
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0,7 g (1,08 mMol) der Verbindung aus Beispiel 34 B werden in
25 ml Äthanol gelöst. Man versetzt mit 1 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle
und leitet 2 Stunden Wasserstoff ein. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und das Piltrat unter verminT
dertera Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat digeriert, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 0,57 g
(fetv/a 90 0A d. Th.) des Natriumsalzes in etwa 90prozentiger Reinheit
erhalten. Das Dinatriumsalz kann auch .durch Auflösen des Mononatriumsalzes in absolutem Äthanol, Zugabe der berechneten
Menge Natrium-α-äthylcapronat und schließliche Zugabe von Äthylacetat hergestellt werden.
IR-Spektrum des Dinatriumsalzes in KBr: ca. 3350-3450, 3060,
2980, 2940 (Schulter), 1770, +. 1690 (Schulter), 1660 (sehr intensiv), 1640 (Schulter), 1610, +_153O (mit Schultern), £1500
(Schulter), +1470, 1445, 1410, 1380, 1320-1340, ±1215, 1145, 1060, 1040 (Schulter), 1015(Schulter), 900, +.860, 760, 730 und
710 cm"1;
NMR-Spektrum des Mononatriumsalzes (d^-DMSO, 60 MHz, 6-T.ierte in
ppm, DSS als Standard):1,43 und 1,57 (6H); 4,24 (s, 1H); 5,45.
' (Multiplettzentrum und 5,55 (d, J = 7,5 Hz)(zusammen 3H); ca.
6,9 bis 8,0 (10K); 8,65 (d, J = 7,5 Hz, ca. 0,7H); 9,05 (d,
J = 7 Hz, ca. 0,7H).
C) Trinatriumsalz der D-6-/o:-/3- (DihydroxyphosT)hinyl)-ureidof -
jbenzylcarbonamido^-penicillansäure
2,03 g (3 ffiMol) der Verbindung aus Beispiel 34 C und 0,51 g
(6 mMol) Natriumbiearbonat werden möglichst vollständig in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst. Man versetzt _j
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mit 2 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle und leitet
24 Stunden einen langsamen Wasserstoffstrom über die Suspensionsoberfläche.
. Während der Reduktion wird die Temperatur bei O0C gehalten. Die.Dünnschichtchromatographie zeigt eine praktisch
quantitative und praktisch selektive Umwandlung zur gewünschten Verbindung an. Nach beendeter Reduktion wird der pH
auf 7,0 eingestellt, das Gemisch mit Filterhilfe filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Versetzen
des feuchten öligen Rückstands mit 40 ml absolutem Äthanol erhält man einen Feststoff, der filtriert, mit absolutem Äthanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 1,7 g (mehr als 90 ^d. Th.) eines praktisch reinen Produkts erhalten.
IR-Spektrum in KBr: ca. 3250-3450, 2970, 2935(Schulter), 1770,
1680(Schulter), 1655 (sehr intensiv), 1590, 1545-1565, 1500,
1470 (Schulter), 1455, 1405, 1385 (Schulter), 1375 (Schulter), 1325, 1290, 1255, 1220. 1135, 1095, 1040, 990, 900, 850, 795,
740 und 700 cm"1;
NMR-Spektrum x (dg-DMSO/lXO^D (etwa 8 : 1)', 60 MIz, ft-Werte In
ppm, DSS als Standard): 1,44 und 1,57 (6H), 4,16 (s, 1H); ca. 5,4 (Multiplettzentrum) und ca. 5,55 (teilweise zu einem
Singulett entwickeltes Düblett) (zusammen 3K), 7,35 (5H), ca.
7,8 (nicht ausgetauschter Rest eines NH-Dubletts), ca. 9,0
(dto.)
In dg-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
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D) Dinatriumsalz von Ώ-6-/χ-ϊ 3- (Hydroxy- (äthyl)-phosphinyl)-
ureidoj-benzylcarbonamido/-penicillansäure
6,8 g (11,4 niMol) der Verbindung aus Beispiel 34D v/erden in
einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 125 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,96 g (11,4 mI4ol) Natriumbicarbonat und 5 g
lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle versetzt, worauf man
5 Stunden bei Raumtemperatur einen langsamen ifasserstoffstroin
über die Oberfläche der gerührten Suspension leitet. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Filterhilfe filtriert, mit Benzol
versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von
absolutem Äthanol löst sich der Rückstand teilweise, während sich der nicht gelöste Teil verfestigt. Der gelöste Teil wird
durch Zusatz von wasserfreiem Aceton ausgefällt. Es werden 5,85 g (mehr als 90 % d. Th.) eines Produkts von 90 bis 95prozentiger
Reinheit erhalten.
IR-Spektrum in KBr: 3200-3400, +3600 (Schulter), 2970, 2940
(Schulter, 1760, 1740-1765, 1600, 1520-1545, +1495(Schulter), 1445, 1400, 1370(Schulter), 1320-1340, ±124O, 1180, 1130 (Schulter),
1060, 890, 855, 730 und 700 cm~1; NMR-Spektrum x (dg-DMSO/DCOgD (etv.-a 6 : 1), 60 MHz, δ-VJerte in
ppm, DSS als Standard): sehr komplizierte 11H-Absorption von
ca. 0,7 bis 2,2, einschließlich Singuletts bei 1,46 und 1,50,
4,23 (s, 1H), ca. 5,3 Ms 5,7 (m, 3H), 7,35 (ca. 5H), ca. 8,1 (Rest eines MI-Dubletts).
In dg-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
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E) Dinatriunisalz von O~6-/ccf 5-(Hydroxy)-diäthylamino)-
phosphinyl)-ureidor-benzylcarbonamido/-penicillansäure 0,96 g (1,5 ffiMol) der Verbindung aus Beispiel 34E und 0,13 g
(1,5 inMol) Natriumbicarbonat v/erden in 25 ml 96prozentigem
Äthanol gelöst. Hierauf gibt man 1,2 g 1Oprozentiges Palladiumauf-Aktivkohle
zu und leitet 20 Stunden einen langsamen Wasserstoffstrom über die Oberfläche der Suspension. Die Temperatur
wird während der ersten 5 Stunden bei O0C gehalten, anschließend
wird bei Raumtemperatur reduziert. Nach Zusatz von Aktivkohle wird das Reaktionsgeraisch mit I-'ilterhilfe filtriert, das FiI-trat
unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit wasserfreiem Aceton behandelt, bis sich das Produkt verfestigt.
Nach Zusatz von Äthylacetat wird der Feststoff abfiltriert. Es v/erden 0,69 g eines etwas verunreinigten Produkts erhalten,
das in 75 ml absoluter,-! Äthanol bis zur praktisch vollständigen-Lösung
aufgerührt wird. Man filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml ein und versetzt mit 30 ml
wasserfreien Aceton. Durch Abfiltrieren des Niederschlags erhält wan 0,22 g eines Produkts von mindestens 9Oprozentiger
Reinheit.
IK-Öpektruin in KBr: 3200-3500, 3050, 2970, 2935 (Schulter),
2870, 1665, 1680 (Schulter), 1600-1660, 1520-1540, 1495 (Schulter),
1440, 1370-1405, 1325, 1220, 1135, 10?0, 1040 (Schulter), 940, 890, 850, 740 und 700 cm~1;
MIR-Spektrum (dg-DMSO/DCOgD (etwa 4 : 1), 60 MIIz, δ-Werte in
ppm, DSS als Standard): 1,0 (t, J = 6,5 Hz, 6H); 1,47 und 1,59 (6H); ca. 2,75 bis 3,3 (breites m, 4H); 4,25 (s, 1K); 5,36 bis
L5,5O (AB-q, J = 4,1 Hz) und 5,60 (s) (zusammen 3H), ca. 7,35(5H)j.
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In d^-DMSO allein löst sich die Verbindung nur ungenügend.
Herstellung von Natrium-D-6~/λ- j'$- (g7A-dimethyl-1 -oxo-^-
phospholen-i-ylKureidoj -benzyl carbonamidoZ-penicillanat
Unter wasserfreien Bedingungen v/erden 0,7 g (P- mMol)
D(-)-Ampicillin mit 0,48 ml BSA in 10 ml Dichlorrnethan auf übliche
¥eise umgesetzt. Vorher werden 1,7 g (10 mtlol) 3,4-Dimethyl-1-oxo-1-chlor-3-phosx^holen
in einem Gemisch aus 45 ml Benzol und 5 ml Acetonitril gelöst und mit 5 mg 1,2-Dinitrobenzol
sowie 1,3 g (20 mMol) Matriumcyanat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann
auf Raumtemperatur abgekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre
filtriert. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein
und nimmt den Rückstand in 10 ml Dichiοraethan auf, Nach dem
IR~Spektrui;i enthält die Lösung e.twa 3 rcMol des gevriinschten
3»4-Dimethyl-1-oxo-3-phospholeri-1-yl-isocyanatS, Diese Lösung
wird bei -700C zu der Ampicillinlösung getropft. Nach beendeter
Zugabe v,rird das Kühlbad entfernt. Sobald das Reaktionsgemisch
eine Temperatur von 0 C erreicht hat, v/ird es in Eisvasser von
pH 7,0 gegossen. Durch Einengen des Geniisches unter vermindertem Druck wird Dichlorraethan entfernt, worauf man die Lösung
durch mehrmalige Extraktion mit ilther bei pH 7,0 reinigt. Hierauf
sättigt man die Lösung mit Natriumchlorid und senkt den pH auf 3,0. Das gewünschte Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert
und auf übliche V«reise in das Natriumsalz überführt. Es
v/erden 1,0 g (etwa 90 % d. Th.) eines praktisch reinen Produkts
erhalten..
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IR-Spektrum In KBr: +3200-3500 (sehr intensiv), 3050, 2970,
2915, 1760, 1660, 1600, +1530, 1470, 1400, 1320, 1240, 1190, ' 1150 (Schulter)., 1130 (Schulter), 1035, 910 und 700 cm"1. "
NMR-Spektrum (dg-DMSO, 60 MHz, δ-Werte in ppm, DSS als Standard)
1,44 (s); 1,54 (s) und 1,68 (etwas breites s) (zusammen 12H), ca. 2,2 Ms 2,85 (4H); 3,95 (s, 1H); ca. 5,35 (ra) und ca. 5,55
(d, J = 8 Hz) (zusammen 3H), 7,35 (5H); ca. 8,25 (unscharfes d, ca. 1H); 8,95 (unscharfes q, ca. 1H) und ca. 9,45 (breites s,
ca. 0,7H).
Unter Verwendung eines in den vorstehenden Beispielen hergestellten
Penicillins bzw. Cephalosporins als Wirkstoff werden auf übliche Weise Kapseln der folgenden Zusammensetzung-hergestellt:
Wirkstoff 150 - 500 mg
Kaliumbicarbonat 100 - 300 mg
Magnesiumstearat" 2 - 10 mg
Laktose - q.s. für 1 Kapsel
Die Kapseln eignen, sich zur oralen Verabfolgung. ' '
Unter Verwendung eines in den vorstehenden Beispielen hergestellten
Penicillins bzw. Cephalosporins als Wirkstoff werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
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Wirkstoff Polyvinylpyrrolidon Maisstärke Magnesiumstearat Lactose
125 - 500 mg
5 - 30 mg 100 - 300 mg
1-20 mg q.s. für 1 Tablette
Die Tabletten eignen sich zur oralen Verabfolgung.
B e i s ρ i -e 1 39
Unter Verwendung eines in den vorstehenden Beispielen hergestellten
Penicillins bzw. Cephalosporins v/erden auf übliche V(reise Injektionspxilver hergestellt. Hierzu werden 100 bis
2000 mg des sterilen Natriumsalzes der betreffenden Verbindung unter aseptischen Bedingungen und unter Stickstoff in ein für
Injektionspräparate geeignetes Fläschchen gefüllt. Das Fläschchen wird mit einer Gummidichtung verschlossen, die r.üt einem
Aluminiuni-Dichtungsring festgehalten wird, so daß ein Gasaustausch
bzw. das Eindringen von Mikroorganismen ausgeschlossen sind. Zur Verwendung löst man das Pulver in einer geeigneten
Jienge sterilem, pyrogenfreiem Wasser.
Aus den in den vorstehenden Beispielen hergestellten Penicillinen bzw. Cephalosporinen werden Sirups der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
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- 101 -
| Wirkstoff | 1,5 | - 6 | g |
| Natrium-carboxymethylcellulose | 0,06 | - o, | 600 g |
| Natriumsaccharinat | 0,1 | - 1 | g |
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,06 | g | |
| Erdbeeraroma | ■0,1 | - 5 | g |
| Amaranth | 0,010 | g | |
| Rohrzucker | 30 | g | |
| Wasser bis zu | 60 | ml |
Die Sirupe eignen sich zur oralen Verabfolgung.
Beispiel 41
Einige der hergestellten Penicillansäurederivate v/erden in in-•vivo-Tests
geprüft:
a) Die akute Toxizitdt der Verbindungen aus den Beispielen 13,
35 A und 35 C, d.h. D-6-/a-3~/3,4-Dimethylisoxazol-5-yl-aminosulfonyl)-ureidoj-benzylcarbonamido/~penicillansäure,
dem
Dinatriumsalz von D-6-/a-/3-(Hydroxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureidoj-benzylcarbonamidoy-penicillansäure und dem Trinatriümsalz von D-6-/ä-/3-(Dihydroxyphosphinyl)-ureidoJ'-benzylcarbonamido/-penicillansäure, wird durch intraperitoneale Verabfolgung an . Mäuse bestimmt. DIe-LD50 liegt bei jeder
der Verbindungen bei >5000 mg/kg.
Dinatriumsalz von D-6-/a-/3-(Hydroxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureidoj-benzylcarbonamidoy-penicillansäure und dem Trinatriümsalz von D-6-/ä-/3-(Dihydroxyphosphinyl)-ureidoJ'-benzylcarbonamido/-penicillansäure, wird durch intraperitoneale Verabfolgung an . Mäuse bestimmt. DIe-LD50 liegt bei jeder
der Verbindungen bei >5000 mg/kg.
Die Blutspiegel der Testverbindungen werden nach intraperitonealer
und oraler Verabfolgung von 100 mg dies.er Verbindungen/kg an Mäuse bestimmt.
409839/1008
- 102 Testverbindurig : XIII XXXVA XXXVC
7 44
| Blutspiegel | (mcg/ml) | 18 |
| i.p. | . | <0,77 |
| oral | ||
b) Die EDt-Q-Werte der Verbindung B (Natrium-D-6-/ä -/ äthoxy-(äthyl)-phosphinylamino}
-benzylcarbonamidoZ-penicillänat), der Verbindung aus Beispiel 35 C und Carbenicillin als Vergleichsverbindung werden ermittelt:
Versuchstiere: Weibliche Mäuse vom Stamm Swiss SPF.
Jeweils 10 Mäuse erhalten dieselbe Dosis. Infektionsv;eg: Intraperitoneale Verabfolgimg von Pseudononas
aeruginosa Al 058.
Dosis: 5 mal täglich
Behandlungsiauer:. 1 Tag
Beobachlur.gszeiträum: 7 Tage
Parameter: ED (Probitanalyse)
"~—— jv
Wirkungsverhältnis (Probitanalyse).
| Ergebnisre: | Verabfolgung | 138 | ED50 (mgAg) | J |
| Testverb indung | i.p. | 335 | (70-271) | |
| XXXVC | i.p. | 85, | (122-921) | |
| Verbindung B | i.p. | 4 (40,9-178,5) | ||
| Carbenicillin | ||||
409839/1008
Wirkungsverhältnis statistisch signifikant:
XXXVC/Carbenicillin 0,62 (0,26-1,47)
Verbindung B/ · 0,26 (0,10-0,64) Carbenicillin
Verbindung B/XXXVC 0,41 (0,16-1,03)
c) Die EDp-Q-Werte der Verbindungen aus den Beispielen 34 B und
34 C (Natrium-D-6-/öc-^3-(benzyloxy- (phenyl)-phosphinyl)-ureidqj~benzylcarbonamido/-penicillanat
und Natrium-D~6-/ä-f-3-(diberizyloxyphosphinyl)
-ureidoj-benzylcarbcnamidoy-penicillanat)
sov/ie von Carbenicillin und Ampicillin als Vergleichsverbindungen
werden ermittelt:
V er su ch ρ t i or ei v/eibliche Mäuse vom Stamm Swiss SPF;
V er su ch ρ t i or ei v/eibliche Mäuse vom Stamm Swiss SPF;
jev/eils 10 Mäuse erhalten dieselbe Dosis.
Infektionsv/ep: Subcutane Verabfolgung von Proteus
mirabilis A 1200.
Dosis: . 3 mal täglich
Bohandlun^sdauer: 1 Tag
Beobachtungszeitraum: 7 Tage
Parameter; ED50 (P
Wirkungsverhä]tnis (Probitanalyse)
409839/ 1 008
| Ergebnisse: | Verabfolgung | ED50 (mg/kg) |
| Testverbindung | S.C· | 6,3 |
| XXXIV B | S.C. | 34,4 |
| XXXIV C | S.C. | 3,4 |
| Carbenicillin | S.C. | \<C 1,6 |
| Ampicillin | ||
Wirkungsverhältnis statistisch
XXXIV B/Carbenicillin XXXIV C/Carbenicillin
0,53 (0,19-1,48)
0,10 (0,03-0,32)
d) Die Γ-Df-Q-v/erte der Verbindungen aus den Beispielen 35 A und
13 sowie von Carbenicillin aus Vergleichsverbindung v/erden ermittelt:
Versuchst j. ore:. v/eibliche Mäuse vorn Stamm Svrifs SPF;
Versuchst j. ore:. v/eibliche Mäuse vorn Stamm Svrifs SPF;
jeweils 10 Mäuse erhalten dieselbe Dosis,
yeg: subcutanc Verabfolgung von Proteus
mirabilis A 1200
Dosis:
mal täglich
Behandlunrsdauer: 1 Tag
Beobachtungsz ei. tro 1 im: 7 Tage
Parameter: ^Dr0 (
Beobachtungsz ei. tro 1 im: 7 Tage
Parameter: ^Dr0 (
V/irkungsverhältnis (Probitanalyse)
409839/1008
Ergebnisse:
Te s t ve r b indung
Te s t ve r b indung
- 105 -
Verabfolgung
(mg/kg)
XIII
XXXVA
Carbenicillin
Xlll/Carbenicillin
XXXVA/Carbenicillin
s.c.
S.C.
S.C.
S.C.
34,6 (20,0-60,0) 3,32 (1,92-5,77)
3,63 (2,08-6,32)
Ϋ/irkungsverhältnis statistisch
0,10 (0,05-0,23) 1,09 (0,50-2,38)
e) Die ED^-V/erte dor Verbindung aus Beispiel 35 A sowie von
Carbenicillin und Ticarcillin als Vergleichsverbindungen wer den ermittelt:
Versuchstiere: . Mäuse vom' Stamm Swiss. SPF;
Versuchstiere: . Mäuse vom' Stamm Swiss. SPF;
Jeweils 10 Mäuse erhalten dieselbe Dosis, 5 männliche und 5 weibliche Mäuse.
Intraperitoneale Verabfolgung vom Pseudomonas aeruginosa A 1058.
Do sis:
5 mal täglich
1 Tag
1 Tag
Behandlungsdauer:
Be oba ch tu ng sz e i t raua: 7 Tage
Parameter: .
Wirkungsverhältnis (Probitanalyse)
409839/1006
| Ergebnisse: - | Verabfolgung | ED50 (mg/kg) |
| Testverbindung | i.p | 109 (52t230) |
| XXXV A | i.p. | 29,2(13,7-62,0) |
| Carbenicillin | i.p. | 9,7(4,5-20,5) |
| Ticarcillin | Wirkungsverhältnis | statistisch signifikant |
| ,- | 0,27 .(0,10-0,74 | + |
| XXXV A/Carbenicillin | 0,09 (0,03-0,25) | + |
| XXXV / Ticarcillin | 0,33 (0,13-0,86) | + |
| Carbenicillin/ Ticarcillin |
||
f) Die ED4-Q-Werte der Verbindungen der Verbindungen aus den
Beispielen 34 A (Natrium-D-ö-/:«-; 3-(benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureidqj;-berlzylcarbonamidq7-ρenic·illanat)
und 35 A sovrie von Cephazolin und Cephalotin als Vergleichsverbindungen
v/erden erraittelt:
Versuchstiere:
Infektionsv/eg:
Y/eibliche Mäuse vom Stamm Swiss SPF; jeweils 10 Mäuse erhalten dieselbe Dosis,
subcutane Verabfolgung von Proteus rairabilis A 1200.
Dosis:
3 mal täglich 1 Tag
Beobachtungszeitraun: 7 Tage
Parameter: ED^Q-Werte (Probitanalyse)
' Wirkungsverhältnis (Probitanalyse).
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Ergebnisse; * Testverbindung-
Verabfolgung ED5o (msAg)
XXXIV A
XXXV A Cephazolin Cephalotin
s.c. s.c. s.c.
s.c.
22.0 (14,7-32,9)
15.1 (10,3-22,2) 25,7 (17,0-38,8)
XXXIV A/Cephazolin XXXIV A/Cephalotin Cephazolin/Cephalotin
Wirkungsverhältni s
0,69(0,40-1,19) 1,17(0,66-2,06) 1,70(0,97-2,90)
statistisch signifikant
g) Die Blut- und Urinkonzentration der Verbindung aus Beispiel 13 wird nach oraler bzw. intramuskulärer Verabfolgung dieser
Verbindung in wäßriger Lösung an Kaninchen ermittelt.
Versuchstiere: . Kaninchen "Nd euv; Zeelander"
GSHiSl1Iu. 1,75-2,9 kg
Die Kaninchen erhielten 20 Stunden kein Futter, bekamen jedoch.
Wasser ad libitum. Jede Testgruppe besteht aus 3 Kaninchen. Verabfolgungsweg: intramuskulär
, oral
, oral
Dosis;
VeM cul um:
VeM cul um:
mg/kg
Physiologische Lösung
Physiologische Lösung
Blutproben werden nach 1/4-1/2-1-2-4 Stunden entnommen;
Urinproben werden nach 1-3-6-24-27 Stunden entnommen, wobei nur die Gesamtausscheidungsmengen nach 6 und 7.1 Stunden
verwendet werden.
09839/1008
Testorganismen: Sarcina lutea, Strept. resist,
Bacillus subtilus 6633,
Bacillus callidolactis EI6
Bacillus callidolactis EI6
Die Konzentration der Verbindung in den Proben wird mikrobiologisch
bestimmt. Es v/erden daher nur die antibakteriell akti ven Konzentrationen angegeben.
Ergebnisse;
| h | XII | j | 71 | al | statin- | t-1 | ve rt | |
| h | i. m | * | or | tisch | ||||
| signifi | ||||||||
| O j -· |
kant | |||||||
| Λ/k | 56, | O | 0 | ,A | + | 10 | , 000 | |
| 1/2 | 35,· | O | - o | + | h | 95 | ||
1 h 18>4 0^ + 26,37
2 h 3,A- 0,8 + 3,30
i:ausschc:i-
der Vor- 6 h 20,9 4,1 + 6,15
(;-> der
Sf 2V » "^ 10,1 + 4,79
409839/10Ub
Claims (6)
1. Penicillan- und Cephalosporansäurederivate der allgemeinen
Formel I
O I'll
cn—c—nh—w . N
cn—c—nh—w . N
! (D
NH ■
in der ¥ einen Penicillan- oder Cephalosporansaurerest der all
gemeinen Formeln II bzw. III bedeutet
/■ \ ^ 3 -CH CH CH2
— CH—CH C--^-CH Il I
Il ! 3 Q^l — i CHV
CO-U j
CO-U
(II) (III)
wobei U eine Imidogruppe oder den Rest: -0Ξ darstellt, in dem E ein Yiasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder ein Esterrest
ist, V ein V/asserstoff- oder Halogenatom, eine Azido-,
Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyloxy- oder Cyangruppe oder einen niederen Alkanoyloxyrest, einen gegebenenfalls substituierten
einkernigen, ein Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthaltenden
Heterocyclus oder einen Rest: -S-Q bedeutet, in dem Q eine gegebenenfalls substituierte/
/Benzyl-, Thienyl-, Furyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-,
Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Isoxazölyl-, Oxazo-IyI-,
Oxadiazolyl-, Benziraidazolyl-, Imidazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridyl- oder Purinylgruppe oder ein niederer Alkenylrest
ist und Y entweder
409839/1008
(A) einen Rest der allgemeinen Formel IV
. ~lm Jn,- . (IV)
Y ρ 2
in dem X und R gleich oder verschieden Sauerstoff- oder
1 2
Schwefelatome bedeuten und Z und Z gleich oder verschieden Hydroxylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenyl-,
gegebenenfalls substituierte Phenoxy-, gegebenenfalls substituierte Benzyloxy- oder gegebenenfalls substituierte
Aminogruppen oder niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder gegebenenfalls
substituierte Alkylreste oder Re'ste: -OM1 dar-
stellen, wobei M1 ein salzbildendes Kation ist, bzw. Z und
Z zusammen mit dem Phosphoratom einen gegebenenfalls ungesättigten
und gegebenenfalls mit bis zu 4 niederen Alkylresten
substituierten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, oder
(B) einen Rest der allgemeinen Formel V
(B) einen Rest der allgemeinen Formel V
Z3
Il
OO
"5
in der Z eine Hydroxyl- oder Phenylgruppe oder einen niederen
Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest bedeutet und Z einen niederen Alkoxy- oder Alkylthiorest, einen Aryloxyrest
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, oder
409839/1008
- Ill -
(C) einen Rest der allgemeinen Formel VI
- C - NH - SO2 - Z5 (VI)
in der T? der Rest:
0
ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-
ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-
rest bedeutet und R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls
durch eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe oder einen gegebenen- ·
falls substituierten 5- bis 7-gliedrigen, einkernigen Heterocyclus
mit Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatomen substituierten niederen Alkylrest, eine gege-
eine einen
benenfalls durch/Phenylgruppe, /niederen Alkyl- oder Alkoxy-
benenfalls durch/Phenylgruppe, /niederen Alkyl- oder Alkoxy-
oder einen Arylrest
carbonylrest substituierte Aminogruppe/oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen einkernigen .
Heterocyclus mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroatomen darstellt oder R und
ρ
R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der neben dem Stickstoffatom noch Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-
R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der neben dem Stickstoffatom noch Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-
Heteroatome enthält, oder Z5 eine Hydroxylgruppe, den Rest:.
3 "^
-X-R , wobei X die vorstehende Bedeutung hat und \\D ein niederer
Alkylrest ist, oder den Rest: -OMe darstellt, wobei Me ein salzbildendes Kation ist, oder
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(D) einen Rest der allgemeinen Formeln VII oder VIII
0 - SO0 - NH - Z6 - P - NH - Z6
(VII) (VIII)
in denen Z ein Wasserstoffatom, den Rest: -CO-R , wobei
R ein niederer Alkoxy- oder Alkylthiorest, ein Aryloxy-
oder Arylthiorest ist, oder eine gegebenenfalls substitu-
1 ? 12
ierte Aminogruppe: -NR R darstellt, in der R und R die
vorstehende Bedeutung haben, oder
(E) einen Rest der allgemeinen Formel IX bedeutet,
R5
i7
5 6
in der R^ und R gleich oder verschieden Phenylgruppen,
in der R^ und R gleich oder verschieden Phenylgruppen,
Cycloalkyl- oder niedere Alkylreste darstellen bzw. R^ oder
6 7
R zusammen mit R und der -C-N-Gruppe einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen einkernigen Heterocyclus bilden bzw. Ry und
R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen einkernigen Heterocyclus bilden und R
ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, ein Cycloalkyl- oder niederer Alkylrest ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E ein Wasserstoffatom, ein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumion
oder ein Esterrest der allgemeinen Formel X ist
-CH2-O-CO-R8 (X)
ti
in der R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1
409839/1008
bis 8 C-Atomen ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkoxy-, Alkylthio-
oder Halogenalkylresten substituiert ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Formeln:
D-6-/a-{3-(Diphenoxyphosphinyl)-ureido}-benzylcarbonamido7-
penicillansäure,
D-6-/a-{3-(Diphenoxyphosphinothioyl)-ureidol-benzylcarbonamidq/-
penicillansäure,
D-6-/ä-i3-(Bis-dimethylamiho-phosphinothioyl)-ureido}-benzyl-
carbonamido7-penicillansäure,
D-6-/a- [3- (Diphenylphosphinyl)-ureidojt-benzylcarbonamidq7-
penicillansäure,
D-6-/ä-{3-(Diphenylphosphinothioyl)-ureido}-benzylcarbonamidq7-
penicillansäure,
D-6-/a-/3-(Dimethylphosphinyl)-ureido}-benzylcarbonamido/-
penicillansäure,
D-6-/ä-i3-(Dimethylphosphinothioyl)-ureidoj-benzylcarbonamidq/-
penicillansäure,
D-6-/ä- {3-(Dimethylphosphinothioyl)-thioureidoi-benzylcarbon-
amido7-penicillansäure,
D-6-/a-£3-(Hydroxy-CäthoxyJ-phosphinylJ-ureidoJ-benzylcarbon-
amido/-penicillansäure,
D-6-/ä-{3-(Dihydroxyphosphinyl)-ureidoJ-benzylcarbonamido7-
penicillansäure,
D- 6-/ä -{ 3- (Phenyl- (benzyl) -phosphinyl) -ureido J'-benzylcarbonami-
do7-penicillansäure,
_J A09839/1008
2A0589_4
-/ä-^3-(Dibenzyloxyphosphinyl)-ureido }-benzylcarbonamidq/-
penicillansäure,
D-6-/ä-£3-(Äthoxy-(benzyloxy)-phosphinyl)-ureido}-benzylcarbon-
amido7-penicillansäure,
D-6-/ä-{3-(Äthoxycarbonylmethylaminosulfonyl)-ureido}-benzyl-
carbonamido7-penicillansäure,
D-6-/a-[3-(Phenylaminosulfonyl)-ureido}-benzylcarbonamido7-
penicillansäure,
D-6-/ä-^3-(Dianilinophosphinyl)-ureido^-benzylcarbonamido/-
penicillansäure,
D-6-/a- {3-(Benzylaminosulfonyl)-ureidoJ-benzylcarbonamidqT-
penicillansäure,
D-6-/ä-{3-(3,4-Dimethyl-1-oxo-3-phospholen-1-yl-)-ureido3"-benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
D-6-/ä- {3-(Hydroxy-(phenyl)-phosphinyl)-ureido^-benzylcarbon-
amido7-penicillansäure,
D-6-/ä-{3-(Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureidoJ-benzylcarbon-
amido7-penicillansäure,
D-6-^c-i3-(Äthoxycarbonylhydrazino-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido}-
benzylcarbonamidoy-penicillansäure,
D-6-/a-(SuIfamoylamino)-benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
D-^6-/a-/3- (SuIf ο) -ureidoJ-benzylcarbonamidoZ-penicillansäure,
D-6-/ä- {3- (Pyrid-3-ylaminosulf onyl) -ureido} -benzylcarbonamidoj/-
penicillansäure,
D-6-/ä-{3-(3,4-Dimethyli soxazol-5-yl-aminosulfonyl)-ureidoJ -
benzylcarbonamido^-penicillansäure
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XI
f/ ^
CK-C-NU-W Ml -NJI O
in der Jc ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom oder eine
Silylgruppe bedeutet und YP einen Rest der allgemeinen Formeln
XII oder XIII darstellt, ~
/\ -CH CH C^ n ' Il
I I !^CH3 o-c —κ c-ch-v'
O=rC M C- H ά \ V
Γ - f
co-uf , 1
CO-U' (XII) . (XIII)
in denen U1 eine Imidogruppe oder den Rest: -OE1 bedeutet, v;obei
E1 eine Ester-Schutzgruppe ist, und V dieselbe Bedeutung
wie der Rest V hat, wobei jedoch alle zur Reaktion befähigten Gruppen V auf geeignete V/eise geschützt sind,
(a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
1 2
in der X, R, Z und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30 bis +30c
Bedingungen umsetzt, oder
in der X, R, Z und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30 bis +30c
Bedingungen umsetzt, oder
peraturen von -30 bis +300C, vorzugsweise unter wasserfreien
409839/1008
(b) mit einer-Verbindung der allgemeinen Formel XV
■55*· 1
X=C=N-P- Cl (XV)
in der ZD' dieselbe Bedeutung wie der Rest ZJ in Anspruch
•z
hat oder einen leicht in ZJ überführbaren Rest darstellt
und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,' in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb
00C, vorzugsweise -40 bis -8O0C, und vorzugsweise unter wasserfreien
Bedingungen umsetzt, das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
Z4* - H (XVI)
in der Z dieselbe Bedeutung wie der Rest Z in Anspruch
hat oder einen nach Abschluß der Reaktion leicht in Z überführbaren
Rest darstellt, bei Temperaturen unterhalb 250C, vorzugsweise -40 bis -80 C, gegebenenfalls in Anwesenheit
eines säurebindenden Mittels und vorzugsweise unter v/asserfreien Bedingungen umsetzt oder
(c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
X = C = N - SO2 - Cl (XVII)
in der X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb
0°C, vorzugsweise -40 bis -8O0C und vorzugsweise unter wasserfreien
Bedingungen umsetzt, das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII
Z5* - H (XVIII)
in der Z-3 dieselbe Bedeutung wie Z^ in Anspruch 1 hat, oder
einen nach Abschluß der Reaktion leicht in Z^ überführbaren
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Rest darstellt, bei Temperaturen unterhalb 25°C, vorzugsweise
-40 bis -800C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines
säurebindenden Mittels und vorzugsweise unter wasserfreies Bedingungen umsetzt, oder
(d) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
(d) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
0
Cl-P-NH-Z0 (XIX)
Cl-P-NH-Z0 (XIX)
in der Z und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung ha
ben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Tempe raturen unterhalb 350C, vorzugsweise etwa Q bis 100C - je
nach der Art des Substituenten Z^ - gegebenenfalls in An
wesenheit eines säurebindenden Mittels und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, oder
(e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
Cl - SO2K (XX)
in der K den Rest -NH-Z , wobei Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder den Rest
-N = ■ C—
bedeutet, wobei R , R und R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben, in einem inerten .organischen Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 35°C, vorzugsweise etwa 0 bis
100C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt,
" 409839/1008
und gegebenenfalls den Substituenten der 3-Methylgruppe des
Cephalosporansaurekerns gegen einen bevorzugteren Substituenten austauscht und/oder gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
Cephalosporansaurekerns gegen einen bevorzugteren Substituenten austauscht und/oder gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen pharmakologisch
verträglichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Desinfektionsmittel
.
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CH-C- HH - CII - CH
r . Ii Ii
KH . ο II
U - 0^C — »
-CH-COONa
IA
CH KH
C=O
KH
C=O
KH
- KH - CH - CH"
- CH - CH NC(CHJO
ι ι ■ ι
^ __ ν CIl-COON
COONa IB
CH-C- UH - CH
CH-COONa IC
- HH - CH - CH
λ /Γ Γ - ϊ" m " 5
C=O
KH
■ CH-COONa
A09839/1008
■- 120 -
CH-C- NH - CH NH . O
3 Ο'
C(CH3)2
CH-COOII
COOIIa
CH-C- NH
1 Il
KH 0
C=O
C=O
NH
I
I
- CH - CH
(cii3)2
Ή-COONa
IIB
CH - C-- KH - CH - CH'
im Ä
c~s ο
NH
on — uii
,C ][
'C(CH3).,
-CH-COONa
IIC
NH - CH - CIi
0-
.^V 2
CH-COONa
IID
409839/1008
CH-COOKa
2405834
Ή - C - NH - CH - CH
J-I
C(CH3)
-CH-COOlIa IHB
CH-C- HH - CH - CH
1 .C N
1 .C N
NH
-CH-COONa IHC
CH-C- HH - CH
KH 0
C=O
Ll
/8N
ar nc(ch3)2
-CH-COONa
NH
S=PfU(CH) J
HID
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-CH - C
Nil ' O I
C=S
I
I
- Nil - CH - CH
J J_
O=^
11--COOHa
IVA
CH - C - KH - CH - CK
ι H
NH 0
C=O
I
I
NH
I
I
Li—I
H-COONa
IVB
CH-C- HH - CH- CH
-«I Il
0-
-N
-CH-COONa
0=P(C,H_)
65'2 IVC
ClI-COONa
IVD
409839/1008
.x /;—CH -C- NH - CH - CH
VJHl. ι. μ
•C N-
O-
CII - C - NH - CH- CH
HII
-CH-COONa
CH-COONa
VA VB
CH - C- RH - CH - CH
KH
C=O
KII
S=P(CH )
3 2
3 2
J-l—l
IH-COONa
VC
-CH - C - NH
KH
C=O
KH
C=O
- CH - CH
"H-COONa
VI
A09839/1008
y0H
CH(CHj
CH(CHj
CH-COOHa
CH-- C - NH - CH - CH
II - C - KH - CH - CH
VII VIII
CH - C - NH - CH - CH
L Ü I
HH-SO0-NK-CH(CII,) 9
'C(CH,).
;ii-C00!Ia
IX
-C- NH - CH - CH
ti 1
— N-
-CH-COOIii
-C-OC H 1O
409839/1008
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4 Π 9 8 1 9 / 1 V
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