AT381702B - Verfahren zur herstellung neuer thiazolderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer thiazolderivateInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate der Formel
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Die Verbindung der Formel (I) kann auch in Form der Formel (Ia) vorliegen, wobei das Verhältnis der beiden Formen zueinander von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Wenn die Verbindung der Struktur der Formel (I) angeführt wird, so umfasst diese immer auch die Verbindung der Struktur der Formel (Ia).
Die Verbindungen der Formel (I) und (Ia) können durch Umsetzung der Verbindung der Formel
EMI1.2
mit der Verbindung der Formel
EMI1.3
hergestellt werden.
Das Verfahren wird vorzugsweise unter Gegenwart eines Tri (niederalkyl)- oder Tri (aryl)phosphins oder-phosphits, insbesondere Triphenylphosphins, durchgeführt. Dieses Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von-30 bis +50 C, insbesondere bei -20 bis +25 C und vorteilhafterweise bei -5 bis +5 C ausgeführt. Als Lösungsmittel wird ein inertes, nicht hydroxylgruppenhältiges organisches Lösungsmittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, eingesetzt.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von Cephalosporinantibiotika, beispielsweise der Formel
EMI1.4
worin R 1 für Carboxylat, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl und Rz für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy-, eine S-Y-Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus bedeutet, oder für gegebenenfalls substituiertes Pyridinium der Formel
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wobei R 3 und R. gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxamido, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino stehen oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6gliedrigen carbocyclischen Ring bedeuten.
In diesen Verbindungen kann R2 Wasserstoff sein. Es kann auch Carbamoyloxy sein. Vorzugsweise bedeutet es aber Acetoxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium oder-S-Y. Geeignete Heterocyclen als Y sind bekannt. Bevorzugte Heterocyclen sind beispielsweise Thiadiazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl. Diese Heterocyclen können unsubstituiert oder beispielsweise bis dreifach substituiert sein. Als Substituenten sind (C .)- Alkyl, (Cl-4) Alkoxy, Halogen, Trihalo- (C) alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl,
EMI2.2
Wie auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt, können die Verbindungen in Form der freien Säuren (R 1 = COOH) oder von Salzen, beispielsweise von Alkali-oder Erdalkalimetallsalzen, vorzugsweise von Alkalimetallsalzen, wie Natriumsalzen, vorliegen. Weiters können die Verbindungen auch in Form von Estern, beispielsweise in Form von Pivaloyloxymethylesters vorliegen, aber auch als andere Ester wie beispielsweise Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 5-Indanoyl-oder vorzugsweise Hexanoylmethyl-, Phthalidyl-, Carbäthoxymethoxymethyl oder 3-Carb- äthoxy-1-acetonylester.
Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (IV) bekannt, und verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung wurden bereits vorgeschlagen. Eine dieser Methoden beinhaltet die Acylierung des entsprechenden, gegebenenfalls geschützten 7-Aminocephalosporansäurederivats mit einem aktiven Derivat einer Säure der Formel
EMI2.3
Bei der Aktivierung dieser starken Carbonsäure, und um eine solche handelt es sich im Falle der Aminothiazolylglyoxylsäure, entstehen hochreaktive Acylierungsmittel. Diese Aktivierung kann beispielsweise wie in der DE-OS 2710902 durch Bildung gemischter Anhydride oder wie in der DE-OS 2710282 durch Bildung von Säurechloriden durchgeführt werden.
In beiden Fällen ist es notwendig, dass der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette vor der Aktivierung der Säurefunktion geschützt werden muss, da sonst kompetive Reaktionen zu starken Ausbeuteverminderungen an Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeuten und Reinheit des Endproduktes und erhöht wesentlich die Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in einem Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel (IV) in hoher Ausbeute und Reinheit verwendet werden.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel (IV) in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden, ohne dass der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette geschützt werden muss.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) mit einer Verbindung der Formel
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worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und Rs für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Endprodukt entschützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R, für COOH steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, z.
B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem Säureester, wie Essigsäureäthylester, bei einer Temperatur von-40 bis +60 C, insbesondere bei -15 bis +25OC und vorteilhafterweise bei 0 bis 20 C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1/2 bis 48 h. Die Reaktanden der Formeln (I) bzw. (Ia) und (VI) werden entweder in stöchiometrischen Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuss von bis zu 25% an Verbindung der Formeln (I) bzw. (Ia) verwendet. Bei der Herstellung von Verbindungen, worin Rl COOH bedeutet, wie auch ihrer Salze wird die Carboxylgruppe im Ausgangsprodukt der Formel (VI) vorzugsweise geschützt.
Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die oben angeführten Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsilylschutzgruppe, die z. B. durch Reaktion der freien Säure mit N, O-Bis-trimethylsilylacetamid eingeführt werden kann. Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel (VI) kann ebenfalls geschützt sein.
Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z. B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig mit Schützung der Carboxylgruppe eingeführt werden kann.
Nach der Reaktion der Verbindung der Formel (I) bzw. (la) und (VI) können noch Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden. Ebenso kann die Überführung der freien Säureform (R 1 = COOH) in die Salze nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.
Die Endprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind, wie bereits erwähnt, bekannte Antibiotika. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Stämme, z. B. von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faeca lis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis und Neis seria gonorrhoae, zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von zirka 0, 01 bis 50 ! 1g/ml bzw. ab einer Dosis von zirka 0, 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt.
Daher können die Verbindungen der Formel (IV) als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. Für diese Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von zirka 1 bis 6 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen von 0,25 bis 3 g zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen, worin Rl für COOH steht, können in Form der freien Säuren oder ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die freien Säuren. Geeignete Salzformen sind beispielsweise Alkaliund Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze.
Die Verbindungen können gemeinsam mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Verdünnungs-oder Trägerstoffen bzw. Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1 : 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo-thioessigsäure-S-benzthiazol-2-ylester und 3-N- - [ (2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo]acetyl-2,3-dihydrobenzthiazol-2-thion: 34, 4 g Aminothiazolylglyoxylsäure werden in 500 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren mit 28 ml Triäthylamin versetzt. Man kühlt auf-15 und gibt 64 g Triphenylphosphin und 80 g Bisbenzthiazol-2-yldisulfid zu. Nach 2stündigem Rühren bei-15 wird der orange Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 57, 7 g, d. i. 89, 8%.
IR : 3300 N-H, 1675 Carbonyl (Thioester), 1645 Carbonyl (Amid), 1540 Amidbande.
Beispiel 2 : 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo-thioessigsäure-S-benzthiazol-2-ylester und 3-N- [ (2- - Aminothiazol-4-yl)-2-oxo] acetyl-2, 3-dihydrobenzthiazol-2-thion :
80 g Bisbenzthiazol-2-yldisulfid und 64 g Triphenylphosphin werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -150 gekühlt. Man gibt 34, 4 g Aminothiazolylglyoxylsäure zu und tropft
EMI4.1
1 ml3, 29 g Tetrazolyl-ACA werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2, 7 ml N, 0-Bis- - (trimethylsilyl) acetamid versetzt. Nach 15 min liegt eine klare Lösung vor. Man kühlt auf-15 und gibt 3, 9 g eines Gemisches von 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo-thioessigsäure-
EMI4.2
eingerührt, wobei das Endprodukt ausfällt. Man rührt 1 h bei 0 , filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet im Vakuum.
Ausbeute : 3, 9 g, d. i. 80, 7%
EMI4.3
:3, 28 g Pyridinium-ACA werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert und mit 3 ml N, 0-Bis- - (trimethylsilyl) acetamid versetzt. Nach 10 min liegt eine klare Lösung vor. Man kühlt
EMI4.4
rührt, wobei das Endprodukt ausfällt. Man rührt 1 h bei 0 , filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet im Vakuum.
Ausbeute : 4, 0 g, d. i. 83, 0%.
IR : NH 3300 (breit), 1765, C=O (ss-Lactam), 1645, C=O (Amid), 1610, (Amid II).
Fp. : ab 162 (Zers.).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate der Formel EMI5.1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel EMI5.2 mit der Verbindung der Formel EMI5.3 umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT86285A AT381702B (de) | 1984-04-10 | 1985-03-22 | Verfahren zur herstellung neuer thiazolderivate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT119884A AT381944B (de) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
| AT86285A AT381702B (de) | 1984-04-10 | 1985-03-22 | Verfahren zur herstellung neuer thiazolderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA86285A ATA86285A (de) | 1986-04-15 |
| AT381702B true AT381702B (de) | 1986-11-25 |
Family
ID=3508729
Family Applications (2)
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Family Applications Before (1)
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| AT119884A AT381944B (de) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
Country Status (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0008442A2 (de) * | 1978-08-17 | 1980-03-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2 oder 3-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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| EP0086556A1 (de) * | 1982-02-01 | 1983-08-24 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Verfahren zur Herstellung von (3S)-3-(((2-amino-4-thiazolyl)-((1-carboxy-1-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und 4-substituierten Derivaten |
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| GB1575803A (en) * | 1976-03-09 | 1980-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof |
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1984
- 1984-04-10 AT AT119884A patent/AT381944B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-22 AT AT86285A patent/AT381702B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
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Also Published As
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