<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinsalze
Die Erfindung betrifft neue Penicillinsalze und insbesondere neue Aminoguanidinsalze des Penicillins, die wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Erfindungsgemäss werden neue Salze von Penicillinen mit Aminoguanidinverbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
geschaffen, in welcher A ein Arylradikal, das gewünschtenfalls als Substituenten niedere Alkylgruppen oder Halogenatome aufweisen kann, und Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylradikale bedeuten oder Ri und R2 zusammen ein Alkylidenradikal, z. B. Cycloalkyliden, oder ein Aralkylidenradikal, z. B. Benzyliden, darstellen, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Penicillin oder einem Penicillinsalz umgesetzt wird. Als Beispiel solcher Penicillinsalze sollen die Salze der als Penicillin G oder als Benzylpenicillin und der als Penicillin-V oder
EMI1.2
dimethylphenylguanidin gebildeten Salze dieser Penicilline erwähnt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her- stellung dieser neuen Penicillinsalze besteht darin, dass Aminoguanidinverbindungen der oben angeführten allgemeinen Formel oder Salze dieser Verbindungen mit einem Penicillin oder einem Penicillinsalz umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminoguanidine können entweder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel A-NH-CN mit einer Verbindung der Formel HN-NRIR, in der A, R, und R2 die obige Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Methanol, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel A-NH-C-S. X
NH mit einer Verbindung der Formel H2N-NR1R2, in welcher A, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und X ein niederes Alkyl- oder Aralkyl radikal darstellt, hergestellt werden.
Wenn das Aminoguanidin als freie Base mi der freien Penicillinsäure umgesetzt wird, kam zweckmässigerweise in einem inerten flüssige !
Medium, z. B. einer inerten organischen Flüssig keit, z. B. Chloroform oder Butylacetat, gearbei tet werden. Es kann aber auch ein wasserlös liches Salz des Penicillins, z. B. ein Alkali metallsalz, mit einem wasserlöslichen Amino guanidinsalz, z. B. dem Hydrochlorid ode :
Hydrojodid, in einem wässerigen Medium um gesetzt werden oder auch ein Penicillinsalz mil einem Aminoguanidinsalz in einem inerter organischen Lösungsmittel, in welchem die zwe :
Salze löslich sind, reagieren gelassen werden
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es nicht notwendig, reine Penicilline oder deren
Salze zu verwenden.
So können die neuen Aminoguanidinsalze der Penicilline aus den die rohen Penicilline oder deren Salze enthaltenden Lösungen, z. B. den Lösungsmittelextrakten oder den gepufferten alkalischen Extrakten vergorener Kulturmedien verwendet werden. Die neuen erfindungsgemässen Salze können nach bekannten Verfahren in die freien Penicillinsäuren oder in die bekannten Salze der Penicilline, z. B. die Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Novocainsalze des Penicillins, überführt werden, so dass die neuen Salze zur Isolierung und/oder Reinigung der Penicilline verwendet werden können.
Als Beispiele der neuen Salze vorliegender Erfindung sollen erwähnt werden die Salze des Penicillin-G und-V mit N-Amino-N'-phenyl-
EMI1.3
4-dimethylphenylguanidin, N-Amino-N'-2, 5-dimethylphenylguanidinsalz des Penicillin-V eine besondere Bedeutung zu.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von Arzneimitteln, die als aktiven Bestandteil ein oder mehrere der neuen vorher beschriebenen Penicillinsalze in Mischung mit geeigneten nicht toxischen pharmazeutischen
<Desc/Clms Page number 2>
Trägerstoffen enthalten.
Als ein besonders wertvolles Salz, das zur Erzeugung solcher pharmateutischer Präparate verwendet werden kann, soll z. B. das N-Amino- N'-2, 5-dimethylphenylguanidinsalz des Penicillin-V erwähnt werden.
Die genannten Arzneimittel können in Form von Tabletten, wässerigen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Lösungen oder Suspensionen in nicht wässerigen Flüssigkeiten, z. B. Diäthylacetamid, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Arzneimittel kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei zusätzliche pharmazeutische Trägerstoffe oder Beimengungen, die zur Herstellung dieser Präparate notwendig sind, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe oder Beimengungen sind z. B. Verdickungsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Süssstoffzusätze, z. B. Sucrose, Dispergiermittel, z. B. Natriumdiisobutylnaphthalinsulfonat, oder inerte Beimengungen, die üblicherweise zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, z. B. Kalziumcarbonat, Maisstärke und Magnesiumstearat.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele, in welchen die angegebenen Teile als Gewichts- teile aufzufassen sind, erläutert, soll aber durch diese Beispiele nicht eingeschränkt werden.
Beispiel 1 : Eine Mischung von 3, 85 Teilen N-Amino-N'-2, 4- dichlorphenylguanidindihydro- chlorid, 200 Teilen Wasser und 27 Teilen n-Natriumhydroxydlösung wird mit 100 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Zu dem Filtrat wird eine Lösung einer Penicillin-G-Säure (hergestellt aus 9, 5 Teilen des N-Athylhexamethvleniminsalzes des Penicillin-G) in 50 Teilen Chloroform hinzu- fügt. Dann wird bis zur vollständigen Fällung des entstehenden Salzes Äther der Mischung zugesetzt, filtriert und der Rückstand in Äthylendichlorid gelöst und hierauf durch Zusatz von Äther nochmals gefällt. Das erhaltene N-Amino- N'-2, 4-dichlorphenylguanidinsalzdes Penicillin-G
EMI2.1
Beispiel 2 : Eine Mischung von 6 Teilen N-Amino-N'-2, 4- dichlorphenylguanidindihydrochlorid und 250 Teilen Wasser werden zu einer aus 14 Teilen Penicillin-V, 200 Teilen Wasser und 2, 3 Teilen Natriumcarbonat bestehenden Mischung hinzugefügt. Hierauf wird filtriert.
Der rohe Rückstand wird in Äthylendichlorid gelöst und dann mit Äther nochmals gefällt, wobei das N-Amino-N'-2, 4-dichlorphenylguanidinsalz des Penicillin-Verhalten wird,
EMI2.2
Beispiel 3 : 11 Teile N-Amino-N'-3, 4-dimethylphenylguanidinhydrojodid werden in möglichst wenig destilliertem Wasser und 15 Teile Kaliumphenoxymethylpenicillin ebenfalls in möglichst wenig Wasser gelöst. Die beiden Lösungen werden miteinander gemischt und das enstandene kristallisierte feste Produkt abfiltriert. Es zeigt einen Schmelzpunkt von 120-1210 C unter Zersetzung und eine spezifische optische Drehung von +2260 (c=l, O% in Chloroform).
Beispiel 4 : 612 Teile N-Amino-N'-2, 4-di- methylphenylguanidinhydrojodid werden in dem Minimum der zur Lösung erforderlichen Menge von kaltem Wasser gelöst und die Lösung dann mit einer Lösung von 776 Teilen Kaliumphenoxymethylpenicillin in möglichst wenig Wasser behandelt. Nach fünf Minuten wird die Mischung abfiltriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es entsteht das N-Amino- N'-2, 4-dimethylphenylguanidinsalz des Penicillin-V. Nach Umkristallisation aus Wasser weist
EMI2.3
in Methanol).
Beispiel 5 : 1340 Teile N-Amino-N'-2, 5-di- methylphenylguanidinhydrojodid werden im Minimum der zur Lösung notwendigen Wassermenge gelöst und die so erhaltene Lösung mit einer Lösung von 2435 Teilen Kaliumphenoxymethylpenicillin in möglichst wenig Wasser gemischt. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Es entsteht das N-Amino-N'2, 5-dimethylphenylguanidinsalz
EMI2.4
Schmelzpunkt 155-1560thanol).
Beispiel 6 : 6452 Teile N-Amino-N'-2, 6-di- methylphenylguanidinhydrojodid werden in 20000 Teilen Wasser gelöst und die Lösung unter kräftigem Schütteln zu einer Lösung von 8348 Teilen Kaliumphenoxymethylpenicillin in möglichst wenig Wasser hinzugefügt. Diese Mischung wird 24 Stunden lang bei 00 C stehen gelassen und dann filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Es wird das N-Amino-N'-2, 6-dimethylphenylguani- dinsalz des Penicillin-Verhalten, Schmelzpunkt 152-154oC, C, ] 20 =+1390 (c==l, 5% in Me- thanol).
Beispiel 7 : 306 Teile N-Amino-N'2, 3-dimethylphenylguanidinhydrojodid werden in möglichst wenig Wasser gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 388 Teilen von Kaliumphenoxymethylpenicillin in möglichst wenig Wasser behandelt. Die Mischung wird 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Der feste kristalline Rückstand, der aus dem N-Amino-N'-2, 3-dimethyl-
<Desc/Clms Page number 3>
phenylguanidinsalz des Penicillin-V besteht, kann aus Wasser umkristallisiert werden und hat dann einen Schmelzpunkt von 130-1320 C unter Zersetzung, [K] 22 ==-1-114" (c=l. O% in Methanol).
Beispiel 8 : 320 Teile N-Amino-N'-2, 4, 5-tri- methylphenylguanidinhydrojodid werden in möglichst wenig Wasser gelöst und mit 2000 Teilen einer 0, 5 n wässerigen Lösung von Kaliumphenoxymethylpenicillin behandelt. Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das erhaltene N-Amino-N'-2, 4, S-trimethylphe- nylguanidinsalz des Penicillin-V hat einen Schmelzpunkt von 158-1590 C unter Zersetzung, [α]20D = +128 (c=0,8% in Chloroform).
Beispiel 9 : 347 Teile N-p-Chlorphenyl-N'-n- nonylaminoguanidinhydrochlorid werden in 2000 Teilen Wasser suspendiert und dann Äthanol solange zugesetzt, bis eine völlige Lösung erhalten wird. Die Lösung wird dann mit einer Lösung von 388 Teilen von Kaliumphenoxymethylpenicillin in 2000 Teilen Wasser behandelt. Die über dem gebildeten öl stehende Flüssigkeit wird abdekantiert und das öl 24 Stunden lang im Vakuum stehen gelassen.
Das entstandene glasartige Produkt wird durch Reiben mit Wasser fest. Es wird dann abfiltriert. Der feste Rückstand besteht aus dem N-p-Chlorphenyl-N'-n-nonylaminoguanidinsalz des Penicillin-V mit einem Schmelzpunkt von 88-90"C.
Beispiel 10 : 1032 Teile N-Cyclohexyliden- amino-N'2, 4-dimethylphenylguanidin werden in 4000 Teilen n-wässeriger Salzsäure gelöst und die Lösung dann mit l552 Teilen Kaliumphenoxymethylenpenicillin, das in dem Minimum der zur Lösung notwendigen Wassermenge gelöst ist, behandelt. Die Mischung wird 15 Minuten lang verrührt und dann abfiltriert Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er besteht
EMI3.1
Beispiel 11 : 4000 Teile wässeriger 1 n-Salz- säure werden mit etwas Wasser verdünnt und 1416 Teile N- (p-Dimethylaminobenzyliden) amino-N'-phenylguanidin werden in der Lösung gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1552 Teilen Kaliumphenoxymethylpenicillin, das in dem Minimum der zur Lösung erforderlichen Wassermenge gelöst ist, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten stehen gelassen und dann abfiltriert. Der feste Rückstand besteht aus dem N-p-Dimethylaminoben- zylidenamino-N'-phenylguanidinsalz des Pencil- lin-V. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum hat es einen Schmelzpunkt von 134-1350 C unter Zersetzung.
Beispiel 12 : 225 Teile einer Lösung von Penicillin-V in einem Phosphatpuffer, die jodometrisch geprüft 54.960 Einheiten/ml aufweist, werden mit 6 Teilen N-Amino-N'-2, 5-dimethylphenylguanidinhydrojodid in 20 Teilen Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt. Dann wird abfiltriert, der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er besteht aus dem N-Amino-N'-2, 5-dimethylphenylguanidinsalz des Penicillin-V, Schmelzpunkt 155-156"C. ["] " =+1370 (c=1, 7% in Methanol).
Zu einer Lösung dieses Salzes in Wasser wird verdünnte, wässerige Salzsäure hinzugefügt und auf diese Weise ein aus der freien Säure des Penicillin-V bestehender Niederschlag erhalten.
Die Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillin-V kann zweckmässigerweise durch Ansäuerung eines filtrierten Gärmediums, welches Penicillin-V enthält, Extraktion des Gemisches mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und nachfolgender Extraktion der abgetrennten organischen Schichte mit einem Phosphatpuffer erhalten werden.
Beispiel 13 : 612 Teile N-Amino-N'- (2, 5-di- methy) phenyi)-guanidinhydrojodid werden in Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird auf 13 eingestellt ; dann wird mit Butylacetat extrahiert. Der trockene Butylacetatextrakt wird mit 23. 000 Teilen einer Lösung von Phenoxymethylpenicillin in Butylacetat, welche 51. 200 Einheiten/ml enthält, behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht kristallisiert das sich abscheidende öl aus. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Das so gewonnene N-Amino-N'-
EMI3.2
1000 Teilen Wasser wird mit einer Lösung von 548 Teilen Kalium-p-chlorphenylthiomethyl- penicillin in 2000 Teilen Wasser behandelt. Das sich abscheidende öl kristallisiert nach Kratzen desselben schnell aus.
Die Mischung wird abfiltriert und der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Das erhaltene N-Amino-N'-2, 5dimethylphenylguanidinsalz des p-Chlorphenylthiomethylpenicillins hat einen Schmelzpunkt von 1080 C unter Zersetzung, [ < ! (]D =+114" (c==l% in Chloroform).
Beispiel 15 : Eine Lösung von 3 Teilen Hexa- decyltrimethylammoniumbromid (Cetrimid) in 5000 Teilen Wasser wird durch Erhitzen sterilisiert und dann auf 700 C abgekühlt. 100 Teile
<Desc/Clms Page number 4>
Natriumcarboxymethylcellulose werden dann hinzugefügt und die Mischung solange gerührt, bis sie homogen ist und dann auf Zimmertem-
EMI4.1
oxymethylpenicillins und 3000 Teilen Sucrose in einem geeigneten Mischgerät unter Rühren hinzugefügt. Das Rühren wird so lang fortge- setzt, bis die Mischung homogen ist. Durch Zusatz von sterilem Wasser und unter weiterem
Rühren wird das Volumen der Mischung auf das erforderliche Volumen eingestellt. Auf diese Weise wird eine stabile wässerige Suspension erhalten, die Phenoxymethylpenicillin enthält und peroral verabreicht werden kann.
Beispiel 16 : Das N-Amino-N'-2, 5-dimethylphenylguanidinsalz des Penicillin-V wird in Dimethylacetamid gelöst. Die so erhaltene Lösung kann als solche verwendet oder auch mit Wasser verdünnt werden und stellt eine wässerige Penicillin-V-hältige Lösung dar, welche peroral verabreicht werden kann.
Beispiel 17 : 1200 Teile des N-Amino-N'-2, 5dimethylphenylguanidinsalzes des Penicillin-V, 800 Teile-Kalziumcarbonat, 5 Teile Natriumdiisobutyl-naphthalinsulfonat und eine genügende Menge von einer 10% eigen Maisstärkepaste werden gemischt, wodurch eine körnige Masse entsteht. Die Mischung wird dann durch ein Metallsieb granuliert und bei 500 C getrocknet. Die getrockneten Körner werden gesiebt und mit 20 Teilen Magnesiumstearat und einer genügenden Menge von Maisstärke gemischt, worauf die Gesamtmischung aus 3000 Teilen besteht. Diese Mischung wird schliesslich in einer Tablettenmaschine gepresst. Es werden auf diese Weise Tabletten erhalten, die Penicillin-V enthalten und peroral verabreicht werden können.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinsalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Amino- guanidinverbindung der allgemeinen Formel A-NH-C-NH-NR1R2
EMI4.2
NH in welcher A ein Arylradikal, das gewünschten- falls als Substituenten niedere Alkylgruppen oder Halogenatome aufweisen kann, und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein kön- nen, Wasserstoff oder Alkylradikale bedeuten oder Ri und R2 zusammen ein Alkylidenradikal, z. B. Cycloalkyliden, oder ein Aralkyliden- radikal, z. B. Benzyliden, darstellen, oder ein
Salz einer solchen Verbindung mit einem Peni- cillin oder einem Penicillinsalz umgesetzt wird.