AT226370B

AT226370B - Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der 6-Ureido-penicillansäuren

Info

Publication number: AT226370B
Application number: AT222961A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-03-19
Filing date: 1961-03-17
Publication date: 1963-03-11

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der   6-Ureido-penicillansäuren   Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in   der R'und R" Wasserstoff, einen gesättigten   oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischenRest mit 1-11 C-Atomen   darstellt, dessenKette durchHalogen-, Hydroxyl- und/oder Alkyl- oder   Cyano-Gruppen substituiert sein kann, oder einen cycloaliphatischen Rest mit der gleichen Substitution wie oben, einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, der mit Halogenatomen, niederen Alkylgruppen von 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyl-, Alkoxy-,   Carboxy-alkyl- und/oder   Nitrogruppen substituiert sein kann, oder einen araliphatischen Rest bedeutet, der durch Chlor, Brom oder die Nitrogruppe substituiert sein kann. 



     R'und R"können   sowohl identisch als auch verschieden sein. 



   Zu diesen Verbindungen gelangt man dadurch, dass man die durch Umsetzung von 6-Amino-penicillansäure mit   Isocyansäureestern   erhältlichen 6-Ureido-penicillansäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der   R'die   oben angegebene Bedeutung hat, in gepufferter Lösung mit einem Chlorid bzw. einem Bromid einer Carbonsäure bzw. einem Säureanhydrid einer Carbonsäure oder einem gemischten   Säureanhy-   drid umsetzt und die entstandene Verbindung als Säure oder deren Salze isoliert. 



   Durch verschiedene Kombinationen von   R'und RW lässt   sich das mikrobiologische Wirkungsspektrum sowie die Säurestabilität der neuen   Acyl-Ureido-penicillansäuren   weitgehend variieren. 



   Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispiels-   weisealsGelees,   Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate benutzt man Verbindungen, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 die mit den neuen Verfahrensprodukten nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titanoxyd oder andere gebräuchliche Trägerstoffe.

   Die entsprechenden galenischen Zubereitungen oder Formulierungen können weiterhin Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze enthalten, die den osmotischen Druck beeinflussen. 



   Beispiel l : Kaliumsalz der   N'-&alpha;-Phenoxy-propionyl-N'-benzyl-6-ureido-penicillansäure.   



   Unter starkem Schütteln und Eiskühlung werden 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure in 20 ml 4%iger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Zusatz von 3 ml Diäthyläther gelöst. Anschliessend werden 0,85 g Benzylisocyanat und 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und noch 2 1/2 h lang unter gleichen Bedin- 
 EMI2.1 
 löst zugegeben. Nach 2 1/2 h wird abgesaugt. Das klare alkalische Filtrat wird unter Kühlung mit   10% piger   Phosphorsäure auf den PH-Wert 3 eingestellt und sofort dreimal mit je 6 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. 



  Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird mit überschüssiger gesättigter methylalkoholischerKaliumacetatlösung versetzt. Das Kaliumsalz scheidet sich zuerst   sirupös   aus. Das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Mit wenig Äthylacetat wird erneut gelöst und mit wasserfreiem Diäthyläther das Kaliumsalz der   N'-&alpha;-Phenoxy-propionyl-N' benzyl-6-ureido-penicillansäure   kristallin ausgefällt. 



   Die Ausbeute beträgt 1, 75 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 1800C unter Zersetzung. 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 536, <SEP> 6 <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 841c" <SEP> S <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 961o, <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> N=8. <SEP> 0 <SEP> ) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 9lo <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 81o.
<tb> 
 
 EMI2.3 
 :1   ! lg   der obengenannten Verbindung auf ein Filtrierpapierscheibchen mit einem Durchmesser von 12 mm aufgetragen, zeigt im Strichtest gegen die unten aufgeführten Mikroorganismen folgende Hemmzonen (Angabe in mm) :

   
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Testkeime <SEP> N'-Benzyl-a-phenoxy-Penicillin <SEP> G
<tb> propionyl-6-ureido- <SEP> 1 <SEP>  g
<tb> penicillansäure
<tb> 1 <SEP> bog <SEP> 
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> P <SEP> 209 <SEP> 16 <SEP> 18
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> R <SEP> 85
<tb> (penicillin-resistent) <SEP> 7 <SEP> 0
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 2438
<tb> (gegen <SEP> alle <SEP> im <SEP> Handel <SEP> befindlichen <SEP> Antibiotika <SEP> resistent) <SEP> 9 <SEP> 0
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 11 <SEP> 0
<tb> Mycobacterium <SEP> 607 <SEP> 10 <SEP> 0
<tb> 
 
Säurestabilität   :  
Eine Lösung der neuen Verbindung, die in 10 ml 1000 Mg enthält, wird mit Zitronensäure auf den pH-Wert 2 gestellt und 1 h lang bei   370C   aufbewahrt. Im Abstand von 15 min werden Proben entnommen, und die Aktivität bestimmt.

   Als Vergleichslösung läuft unter den gleichen Bedingungen Penicillin G   [1000   lig/10 ml) mit. Die Auswertung erfolgt im   Blättchentest   gegen Sarcina lutea, wobei auf jedes Blättchen 0, 01 ml der obengenannten Lösung aufgetragen wird. In der nachstehenden Tabelle sind die Durchmesser der Hemmzonen in mm angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Auswertung <SEP> nach <SEP> : <SEP> N'-Benzyl-ct-phenoxy-Penicillin <SEP> G
<tb> propionyl-6-ureido-penicillansäure
<tb> sofort <SEP> 40 <SEP> 42
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 40 <SEP> 30
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 40 <SEP> 0
<tb> 45 <SEP> min <SEP> 39 <SEP> 0
<tb> 60 <SEP> min <SEP> 38 <SEP> 0
<tb> 
   Beispiel 2 :

   KaliumsalzderN'- < x-4-chlorphenoxypropionyl-N'-benzyI-6-ureido penicillansäure.   
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g   6-Amino-penicillansäure,     0, 85   g Benzylisocyanat und   1,   4   g &alpha;-(4-Chlorphenoxy)-propionsäurechlorid.   



   Die Ausbeute beträgt 2, 33 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 1900C unter Zersetzung. 



   Beispiel3 :KaliumsalzderN'-2,4-Dichlorphenacetyl-N'-benzyl-6-ureido-penicillansäure. 



   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g   6-Amino-penicillansäure,     0, 85   g Benzylisocyanat und   1,   4   g 2, 4-Dichlorphenylessigsäurechlorid.   



   Die Ausbeute beträgt 2, 48 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 1900C unter Zersetzung. 



   Beispiel 4 : Kaliumsalz der N'-Dichloracetyl-N'-benzyl-6-ureido-penicillansäure. 



   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von   1, 08 g 6-Amino-penicillansäure,     0, 85   g Benzylisocyanat und 0, 8 g Dichloracetylchlorid. 



   Die Ausbeute beträgt 2, 15 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und   1800C   unter Zersetzung. 



    Beispiel 5: Kaliumsalz der N'-&alpha;-Phenoxypropionyl-N'-undecyl-6-ureido-penicillansäure.   



   Die Darstellung erfolgt analog'Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g   6-Amino-penicillansäure,   
 EMI3.2 
    Undecylisocyanat0, 6   g Natriumbicarbonat werden in 60 ml Wasser bei   OOC   mit 1, 08 g   6-Amino-penicillansäure   versetzt und eine Lösung von 0, 56 g n-Butyl-isocyanat in 2 ml Äther hinzugefügt. Dann wird 12 h lang bei   OOC   gerührt. Die resultierende Emulsion wird mit 5 ml Äther ausgeschüttelt, die wässerige Lösung abgetrennt. Bei   0 C   werden zur wässerigen Lösung 0, 34 g Phenacetylchlorid, in 15 ml Äther gelöst, hinzugefügt und die Mischung weitere 6 h lang gerührt.

   Dann wird die Lösung mit 2 ml Äther versetzt, der wässerige Anteil abgetrennt, erneut 2 ml Äther und unter Kühlung so viel 2 n-Phosphorsäure zugesetzt, bis in der wässerigen Schicht keine weitere Trübung auftritt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Na- 
 EMI3.3 
 g- 6-ureido-penicillans äure. 



   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g   6-1\mino-penicillansäure,     0, 85   g Benzylisocyanat und 0, 69 g   2, 4-Dinitro-0'. -phenoxy-propiony1chlorid.   



   Die Ausbeute beträgt 0, 52 g eines hellgelben feinkristallinen Pulvers, das sich zwischen 125 und 130 C unter Aufschäumen zersetzt. 



    Beispiel 8 : N-Äthyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-N'-a-furoyl-6-ureido-penicillansäure.    



   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g   6-Amino-penicillansäure,     0, 85   g Benzylisocyanat und 0, 98 g   K-Furfuroylchlorid.   



   Die Ausbeute beträgt 0, 72 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 150 und   1700C.   



   Beispiel9 :N-Äthyl-piperidinsalzderN'-Benzyl-N'-phenoxyacetyl-6-ureido-penicillansäure. 



   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g   6-Amino-penicillansäure,     1, 0   g Benzylisocyanat und 1, 71 g   Phenoxyacetylchlorid.   



   Die Ausbeute beträgt 1, 18 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 170 und   180 C   unter Aufschäumen. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



    Beispiel 10: N-Äthyl-piperidinsalz der N'-Cyclohexyl-N'-&alpha;-Phenoxypropionyl-6-ureido-peni-     cillansäure.   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1,08 g 6-Amino-penicillansäure, 0,94 g Cyclohexylisocyanat und 0,48 g   ot-Phenoxypropionylchlorid.   Die Ausbeute beträgt 0,33 g. 



  Die Substanz zersetzt sich zwischen 130 und   160 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten von 6-Ureido-Penicillansäuren der allgemeinen Formel EMI4.1 wobei R'für EMI4.2 steht, n die Bedeutung 1-10, m 1-11 hat und X die folgende Bedeutung haben kann : EMI4.3 und R" EMI4.4 wobei der Phenylkern durch Halogen oder Nitrogruppen substituiert sein kann und Y für EMI4.5 steht, bzw.

EMI4.6 wobei der Phenylkern durchHalogen substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Ureido-Penicillansäuren der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in der R'die oben angegebene Bedeutung hat, in gepufferter Lösung mit einem Chlorid, Bromid oder Säureanhydrid einer den obigen Rest R"führenden Carbonsäure oder einem entsprechenden gemischten Säureanhydrid umsetzt und die entstandene Verbindung als Säure oder deren Salze isoliert.