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Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der 6-Ureido-penicillansäuren Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R'und R" Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischenRest mit 1-11 C-Atomen darstellt, dessenKette durchHalogen-, Hydroxyl- und/oder Alkyl- oder Cyano-Gruppen substituiert sein kann, oder einen cycloaliphatischen Rest mit der gleichen Substitution wie oben, einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, der mit Halogenatomen, niederen Alkylgruppen von 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Carboxy-alkyl- und/oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder einen araliphatischen Rest bedeutet, der durch Chlor, Brom oder die Nitrogruppe substituiert sein kann.
R'und R"können sowohl identisch als auch verschieden sein.
Zu diesen Verbindungen gelangt man dadurch, dass man die durch Umsetzung von 6-Amino-penicillansäure mit Isocyansäureestern erhältlichen 6-Ureido-penicillansäuren der allgemeinen Formel
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in der R'die oben angegebene Bedeutung hat, in gepufferter Lösung mit einem Chlorid bzw. einem Bromid einer Carbonsäure bzw. einem Säureanhydrid einer Carbonsäure oder einem gemischten Säureanhy- drid umsetzt und die entstandene Verbindung als Säure oder deren Salze isoliert.
Durch verschiedene Kombinationen von R'und RW lässt sich das mikrobiologische Wirkungsspektrum sowie die Säurestabilität der neuen Acyl-Ureido-penicillansäuren weitgehend variieren.
Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispiels- weisealsGelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate benutzt man Verbindungen,
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die mit den neuen Verfahrensprodukten nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titanoxyd oder andere gebräuchliche Trägerstoffe.
Die entsprechenden galenischen Zubereitungen oder Formulierungen können weiterhin Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze enthalten, die den osmotischen Druck beeinflussen.
Beispiel l : Kaliumsalz der N'-α-Phenoxy-propionyl-N'-benzyl-6-ureido-penicillansäure.
Unter starkem Schütteln und Eiskühlung werden 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure in 20 ml 4%iger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Zusatz von 3 ml Diäthyläther gelöst. Anschliessend werden 0,85 g Benzylisocyanat und 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und noch 2 1/2 h lang unter gleichen Bedin-
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löst zugegeben. Nach 2 1/2 h wird abgesaugt. Das klare alkalische Filtrat wird unter Kühlung mit 10% piger Phosphorsäure auf den PH-Wert 3 eingestellt und sofort dreimal mit je 6 ml Äthylacetat ausgeschüttelt.
Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird mit überschüssiger gesättigter methylalkoholischerKaliumacetatlösung versetzt. Das Kaliumsalz scheidet sich zuerst sirupös aus. Das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Mit wenig Äthylacetat wird erneut gelöst und mit wasserfreiem Diäthyläther das Kaliumsalz der N'-α-Phenoxy-propionyl-N' benzyl-6-ureido-penicillansäure kristallin ausgefällt.
Die Ausbeute beträgt 1, 75 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 1800C unter Zersetzung.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> 536, <SEP> 6 <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 841c" <SEP> S <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 961o, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> N=8. <SEP> 0 <SEP> ) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 9lo <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 81o.
<tb>
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:1 ! lg der obengenannten Verbindung auf ein Filtrierpapierscheibchen mit einem Durchmesser von 12 mm aufgetragen, zeigt im Strichtest gegen die unten aufgeführten Mikroorganismen folgende Hemmzonen (Angabe in mm) :
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<tb>
<tb> Testkeime <SEP> N'-Benzyl-a-phenoxy-Penicillin <SEP> G
<tb> propionyl-6-ureido- <SEP> 1 <SEP> g
<tb> penicillansäure
<tb> 1 <SEP> bog <SEP>
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> P <SEP> 209 <SEP> 16 <SEP> 18
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> R <SEP> 85
<tb> (penicillin-resistent) <SEP> 7 <SEP> 0
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 2438
<tb> (gegen <SEP> alle <SEP> im <SEP> Handel <SEP> befindlichen <SEP> Antibiotika <SEP> resistent) <SEP> 9 <SEP> 0
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 11 <SEP> 0
<tb> Mycobacterium <SEP> 607 <SEP> 10 <SEP> 0
<tb>
Säurestabilität :
Eine Lösung der neuen Verbindung, die in 10 ml 1000 Mg enthält, wird mit Zitronensäure auf den pH-Wert 2 gestellt und 1 h lang bei 370C aufbewahrt. Im Abstand von 15 min werden Proben entnommen, und die Aktivität bestimmt.
Als Vergleichslösung läuft unter den gleichen Bedingungen Penicillin G [1000 lig/10 ml) mit. Die Auswertung erfolgt im Blättchentest gegen Sarcina lutea, wobei auf jedes Blättchen 0, 01 ml der obengenannten Lösung aufgetragen wird. In der nachstehenden Tabelle sind die Durchmesser der Hemmzonen in mm angegeben.
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<tb>
<tb> Auswertung <SEP> nach <SEP> : <SEP> N'-Benzyl-ct-phenoxy-Penicillin <SEP> G
<tb> propionyl-6-ureido-penicillansäure
<tb> sofort <SEP> 40 <SEP> 42
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 40 <SEP> 30
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 40 <SEP> 0
<tb> 45 <SEP> min <SEP> 39 <SEP> 0
<tb> 60 <SEP> min <SEP> 38 <SEP> 0
<tb>
Beispiel 2 :
KaliumsalzderN'- < x-4-chlorphenoxypropionyl-N'-benzyI-6-ureido penicillansäure.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 1, 4 g α-(4-Chlorphenoxy)-propionsäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 33 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 1900C unter Zersetzung.
Beispiel3 :KaliumsalzderN'-2,4-Dichlorphenacetyl-N'-benzyl-6-ureido-penicillansäure.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 1, 4 g 2, 4-Dichlorphenylessigsäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 48 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 1900C unter Zersetzung.
Beispiel 4 : Kaliumsalz der N'-Dichloracetyl-N'-benzyl-6-ureido-penicillansäure.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 8 g Dichloracetylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 15 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 1800C unter Zersetzung.
Beispiel 5: Kaliumsalz der N'-α-Phenoxypropionyl-N'-undecyl-6-ureido-penicillansäure.
Die Darstellung erfolgt analog'Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure,
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Undecylisocyanat0, 6 g Natriumbicarbonat werden in 60 ml Wasser bei OOC mit 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure versetzt und eine Lösung von 0, 56 g n-Butyl-isocyanat in 2 ml Äther hinzugefügt. Dann wird 12 h lang bei OOC gerührt. Die resultierende Emulsion wird mit 5 ml Äther ausgeschüttelt, die wässerige Lösung abgetrennt. Bei 0 C werden zur wässerigen Lösung 0, 34 g Phenacetylchlorid, in 15 ml Äther gelöst, hinzugefügt und die Mischung weitere 6 h lang gerührt.
Dann wird die Lösung mit 2 ml Äther versetzt, der wässerige Anteil abgetrennt, erneut 2 ml Äther und unter Kühlung so viel 2 n-Phosphorsäure zugesetzt, bis in der wässerigen Schicht keine weitere Trübung auftritt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Na-
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g- 6-ureido-penicillans äure.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-1\mino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 69 g 2, 4-Dinitro-0'. -phenoxy-propiony1chlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 52 g eines hellgelben feinkristallinen Pulvers, das sich zwischen 125 und 130 C unter Aufschäumen zersetzt.
Beispiel 8 : N-Äthyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-N'-a-furoyl-6-ureido-penicillansäure.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 98 g K-Furfuroylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 72 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 150 und 1700C.
Beispiel9 :N-Äthyl-piperidinsalzderN'-Benzyl-N'-phenoxyacetyl-6-ureido-penicillansäure.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 1, 0 g Benzylisocyanat und 1, 71 g Phenoxyacetylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 1, 18 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 170 und 180 C unter Aufschäumen.
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Beispiel 10: N-Äthyl-piperidinsalz der N'-Cyclohexyl-N'-α-Phenoxypropionyl-6-ureido-peni- cillansäure. Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1,08 g 6-Amino-penicillansäure, 0,94 g Cyclohexylisocyanat und 0,48 g ot-Phenoxypropionylchlorid. Die Ausbeute beträgt 0,33 g.
Die Substanz zersetzt sich zwischen 130 und 160 C.