DE2248941A1 - Neue arylsulfonylformamidoxime und ihre salze - Google Patents

Neue arylsulfonylformamidoxime und ihre salze

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DE2248941A1 DE19722248941 DE2248941A DE2248941A1 DE 2248941 A1 DE2248941 A1 DE 2248941A1 DE 19722248941 DE19722248941 DE 19722248941 DE 2248941 A DE2248941 A DE 2248941A DE 2248941 A1 DE2248941 A1 DE 2248941A1
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CHEM FAB VON HYDEN GmbH
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Description

zur
P at entanmeldung
"Neue Arylsulfonylformamidoxime und ihre Salze"
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH-
Beanspruchte Priorität: 19. Oktober 1971 aus US-Patentanmeldung 190 693 . -
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch nützliche, Arylsulfonylformamidoxime einschließlich ihrer Salze, sowie geeignete Herstellungsverfahren für diese Substanzen und Arzneimittel daraus. Die Substanzen^ besitzen z.B. antimikrobielle Wirkungen, sind darüber hinaus hypoglykämisch und entzündungshemmend.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen kennzeichnen sich durch die nachstehend angegebene allgemeine Formel I
(D
0 9 8 17/1187
worin R Wasserstoff, die Gruppe CO(CH0) R0 mit der Bedeutung einer der Zahlen 1 bis 4 für in und der Bedeutung von Halogen, Niedrigalkyl, COOH, COO-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, S-Aryl, O-Niedrigalkyl, O-Aryl, NH2, N-(Niedrigalkyl)2, NH(Niedrigalkyl),
NH-Aryl oder NY für R0, wobei Y die Bedeutung von CH0, O, S, NH oder N-Niedrigalkyl hat, ferner eine der Gruppen CONHR-.
mit der Bedeutung von Phenyl oder Niedrigalkyl für R«, oder COCX-. mit der Bedeutung von Halogen für X;
R. Viasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoylamido und η eine der Zahlen 1 bis 3 ist,
sowie Salze dieser Verbindungen.
In Formel I handelt es sich bei den durch die Symbole repräsentierten Niedrigalky!gruppen um gerad- und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu acht Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t~Butyl, Amyl und dergleichen. Bei den Niedrigalkanoylamidogruppen handelt es sich Acylradikale von niedrigen Fettsäuren mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, einschließlich, also z.B. um Acetamido! Proionamido, Butyramido, Isobutyramido und dergleichen. Bei den Halogenen sind alle drei bekannten Halogene brauchbar, jedoch sind Chlor und Brom bevorzugt, insbesondere Chlor. Bei den Arylgruppen handelt es sich um monocyclische carbocyclische Gruppen, also etwa Phenyl.
Die bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen neuen Arylsulfonylformamidoxime sind solche, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen
worin R Wasserstoff, die Gruppe -CO(CH0) R0 mit der Bedeutung
fm JTl **
von 1 oder 2 für m und von Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), Niedrigalkyl (insbesondere Methyl und Äthyl), COOH oder COO-
3 0 9 8 17/1187
22^8941
Niedrigalkyl (insbesondere COOCH3 und COOC2H5) für R2, ferner eine der Gruppen -CONHRg. mit der Bedeutung von Phenyl für R3 oder -COCX- mit der Bedeutung von Chlor für X; und R1 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl (insbesondere Methyl und Äthyl) oder Niedrigalkanoylamido (insbesondere Acetamido) ist. Bei dieser Formel hat das Symbol η in Formel I die Bedeutung
Solche Verbindungen der Formel I, bei denen R2.eine basische Gruppe bedeutet, bilden Säureadditionssalze mit den üblichen organischen und anorganischen Säuren. Insbesondere solche Verbindungen der Formel I, bei den R2 eines der stickstoffhaltigen Radikale ist, können als die Salzbildner bezeichnet werden.
Diese Salze sind Säureadditionssalze, welche aus einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden können, also beispielsweise Wasserstoffhalogenide (insbesondere Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoff-Salze), Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluolsulfonate. Die Säureadditionssalze stellen häufig bequeme Mittel zur Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen dar; man kann diese Salze in solcher Weise bilden und ausfällen, daß man sie in einem geeigneten Medium entstehen läßt, in welchem das Salz unlöslich ist, darauf folgt die Abtrennung des Salzes, eine Neutralisierung mit einer Base wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid zwecks Rückgewinnung der freien Base der Formel I. Andere Salze können dann aus dieser gereinigten freien Base durch Umsetzung mit einem Äquivalentgewicht der gewünschten Säure hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R Wasserstoff ist, werden aus Phenylsulfonylcyaniden der Formel II
(H)
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gebildet, indem man sie mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben umsetzt, also beispielsweise mit einem Halogenwasserstoff-, etwa einem Chlorwasserstoff-Salz des HydroxyIamins. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Alkohol wie Äthanol, und zwar bei Zimmertemperatur. Wenn ein Hydroxylaminsalz verwendet wird, ist es zweckmäßig, daß bei der Umsetzung ein Alkalimetallbicarbonat wie Kaliumbicarbonat anwesend ist.
Das auf diese Weise hergestellte Phenylsulfonylformamidoxim kann in eine der erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden, bei der R nicht Wasserstoff ist, indem man das Produkt mit einem P,Säureanhydrid, beispielsweise gemäß den später genauer beschriebenen Beispielen 5 und 6, umsetzt, oder daß man mit Säurehalogeniden oder gemischten Säureesterhalogeniden, wie später in den Beispielen 7 und 8 genauer erläutert, umsetzt, oder daß man eine Reaktion mit einem Isocyanat, wie in Beispiel 10 beschrieben, durchführt. Die erwähnten Beispiele erläutern auch die näheren Reaktionsbedingungen, welche für die Herstellung dieser Typen von Produkten geeignet sind.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II erhält man durch irgendeine der dafür in der Literatur angegebenen Herstellungsweisen, beispielsweise auf folgenden Reaktionswegen*
C0OOH
SO-Na + BrCN
.OCN
SO2-CN
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Als Literaturstellen seien angegeben: Cos et al. , Tetrahedron Letters Nr. 39, 3351-3352 (1969); Pews et al.,. Jour. Chem. Soc. (Sec D, Chem. Commun.) 1969, 1187.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind als antimikrobielle Wirkstoffe wertvoll und sie können benutzt werden, um Infektionen in Tierarten wie Mäusen, Ratten, Hunden, Meerschweinchen und dergleichen zu bekämpfen, soweit sie durch Mikroorganismen der folgenden Arten verursacht sind: Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsieila pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli oder Trichophyton mentagrophytes. Beispielsweise kann eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein Gemisch davon oder auch physiologisch verträgliche Säureadditionssalze (soweit sie sich bilden) oral an ein infiziertes Tier gegegeben werden, bei einer Maus beispielsweise in einer Menge von etwa 5 bis 25 mg pro kg pro Tag in 2 bis 4 täglichen Teildosierungen. Man kann die Wirkstoffe wie üblich formulieren als Tabletten, Kapseln oder Elixiere, wobei die Formulierungsform etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseintheit durGh Verarbeitung der Wirksubstanz oder des Wirksubstanzgemisches mit üblichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Geschmacksstoffen und dergleichen zubereitet werden, so wie es sich in der pharmazeutischen Praxis bewährt hat. Sie können auch als Oberflächenmittel angewendet werden, beispielsweise bei Dermatophytosis bei Meerschweinchen, und zwar als Lotion, Salbe oder Creme mit einer Konzentration von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind auch als Oberflächendesinfektionsmittel brauchbar. Etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent von diesen Wirkstoffen können in einem inerten Feststoff oder in einer Flüssigkeit wie Wasser dispergiert und dann als Stäubepuder oder als Spray verwendet werden.' Sie können auch beispielsweise in einer Seife oder in anderen Reinigungsmitteln eingebaut werden, sei es ein festes oder auch ein flüssiges Detergent oder eine Detergentkomposition, beispielsweise zur Verwendung als allgemeines Reinigungsmittel oder als Spezialreinigungsmittel für Milchläden oder Molkereien oder als Reinigungsmittel von
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Nahrungsmittelhandlungen oder Nahrungsverarbeitungsausrüstungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als hypoglycemische Wirkstoffe zur Minderung des Blutzuckergehaltes für Säugetiere anwendbar, beispielsweise bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden oder dergleichen, und zwar in einer Weise, welche der Anwendung von Tolbutamid analog ist. Einige der erfindungsgemäßen Substanzen sind ganz besonders dadurch bemerkenswert, daß sie eine verhältnismäßig lange Wirkungsdauer aufweisen. Für diese Anwendungsweise wird wiederum eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch ein Gemisch derselben bzw. ein nicht-toxisches physiologisch verträgliches Säureadditionssalz, soweit es sich bildet, oral oder parenteral in einer üblichen Dosierungsform, also als Tablette; Kapsel, Injektion oder dergleichen, dargereicht. Eine Einzeldosis, vorzugsweise unterteilt in zwei bis vier tägliche Teildosierungen, beträgt von etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro kg pro Tag. Diese Wirkstoffmenge kann in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform durch Vermischen zu etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit mit konventionellen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen oder dergleichen formuliert werden, wie es in der pharmazeutischen Praxis eingeführt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine entzündungshemmende Eigenschaft und sind als Entzündungshemmer nützlich, beispielsweise zur Minderung lokaler entzündlicher Prozesse, z.B. ödematöser Natur oder als Folge von Proliferation von Bindegewebszellen bei verschiedenen Säugetierarten, wie bei Ratten, Hunden und dergleichen; man gibt zweckmäßig oral in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise 5 bis 25 mg pro kg pro Tag in einer täglichen Einzeldosis oder unterteilt in zwei bis vier Dosierungen, wie sich gezeigt hat durch den Carageenan-Ödem-Test bei Ratten. Der Wirkstoff kann in Zubereitungsformen verwertet werden, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, welche bis zu etwa 300 mg pro Dosierungseinheit wiegen; sie enthalten also eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein Gemisch der-
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selben oder auch physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, soweit sich diese bilden. Diese Arzneimittel können also in üblicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff oder Vehikel, Bxzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacksstoff usw. eingearbeitet werden. Oberflächenwirksame Präparate enthalten etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent der Wirksubstanz in einer Lotion, Salbe oder Creme.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Durch Abwandlung der Ausgangsmaterialien und der Verfahrensweise können weitere Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 1 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim
Man fügt eine Menge von 0,76 (12 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid zu einer Lösung von 1,6g (10 mMol) Benzolsulfonylcyanid in 15 ml absolutem Äthanol. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und in kleinen Portionen mit insgesamt 1,05 g (12 mMol) Natriumbicarbonat versetzt. Danach wird zwei Stunden weitergerührt, das Ungelöste unter Saugen abfiltriert und gründlich mit Wasser ausgewaschen. Nach Zusatz von Wasser zu dem äthanolischen Filtrat erhält man eine zusätzliche Menge an ungelöstem End- s produkt. Das Rohprodukt wird aus n-Butanol umkristallisiert. Das oben angegebene Produkt wird in einer Menge von 1 g mit einem Schmelzpunkt von 108 C (explosiv) erhalten.
Beispiel 2 1-(p-Chlorphenylsulfonyl)formamidoxim
Mit der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 unter Austausch des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzolsulfonylcyanids durch eine äquivalente Gewichtsmenge an p-Chlorphenylsulfonylcyanid erhält man die oben angegebene Substanz als weiße kristallinische Masse mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75°C.
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-B-
Beispiel 3 1-(p-Toluolsulfonyl)formamidoxim
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 unter Austausch des Benzolsulfonylcyanids mit einer äquivalenten Menge an p-Toluolsulfonylcyanid erhält man die oben angegebene Substanz als weiße Kristalle von einem Schmelzpunkt von 80 bis 83 C.
Beispiel 4 1-((p-Acetamidophenyl)sulfonyl)formamidoxim
Nach Beispiel 1 erhält man bei Austausch des Benzolsulfonylcyanids durch eine äquivalente Menge an (p-Acetamidophenyl)sulfonylcyanid die oben angegebene Substanz als weiße kristallinische Masse mit einem Schmelzpunkt von 150 C.
Beispiel 5 1-(Phenylsulfonyl)-0-(chloracetyl)formamidoxim
Man löst 2 g (10 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und gibt eine Menge von 1,9 g (11 mMol) Chloressigsäureanhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Die Temperatur steigt an und es bildet sich eine weiße Ausscheidung von 1-(PhenylsulfonyI)-O-(chloracetyl)formamidoxim. Nach Rühren während einer halben Stunde wird das Produkt unter Saugen abfiltriert, mit Äther gewaschen und danach aus Methylglycol umkristallisiert; man erhält in einer Ausbeute von 2,8 g weiße Nadeln von einem Schmelzpunkt von 190 C.
■ Beispiel 6 . . ■ ' 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim-O-bernsteinsäuremonoester
2 g (10 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim werden in 50 ml Dioxan gelöst und während einer Stunde am Rückfluß mit einer Menge von 1,2 g (12 mMol) Bernsteinsäureanhydrid gekocht; Das weiße Ausscheidungsprodukt, nämlich die oben angegebene Substanz, kristallisiert und wird in Form von weißen Kristallen aus Methylglycol umkristallisiert; Schmelzpunkt 176 bis 178°C.
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Beispiel 7 1-(Phenylsulfonyl)fomamidoxim-O-malonsäuremethylester
5 g (25 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim werden in 100 ml absolutem Dioxan aufgelöst und dann mit 5 g (25 mMol) Malonsäuremethylesterchlroid in einer Menge von 3,2 g (40 mMol) Pyridin langsam, tropfenweise, unter Rühren und Kühlen versetzt. Der Fortschritt der Reaktion kann mit Hilfe der Dünn-Schichtchromatographie verfolgt werden. Am Ende der Reaktion wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen, worauf das Produkt kristallisiert. Das Produkt, nämlich die oben angegebene Substanz, wird aus Äthanol umkristallisiert, worauf man 2 g hellgelb gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 159°C erhält.
Beispiel 8 1-(Phenylsulfonyl)-0-(4-chlorbutyryl)formamidoxim
2 g (10 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim und 0,8 g (10 mMol) Pyridin werden in 50 ml Tetrahydrofuran und 1,55 g (11 mMol) 4-Chlorbutyrylchlorid langsam tropfenweise unter Rühren aufgelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert die oben angegebene Substanz aus. Sie wird aus Methy!glycol umkristallisiert; man erhält 3 g weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 185°C.
Beispiel 9
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 5 unter Austausch des Chloressigsäureanhydrids durch eine äquivalente Menge an Trichloressigsäureanhydrid erhält man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 160 C.
Beispiel 10 ".
1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim-O-carbanilat
2 g (20 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim werden in 25 ml Toluol aufgelöst und mit 1,2 g Phenylisocyanat versetzt und während einer Stunde am Rückfluß gekocht. Man erhält 1,9 g eines weißen Kristallisats, nämlich der oben angegebenen Substanz, als Ausscheidung, welche aus Methylglycol-Wasser-Gemisch
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umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt liegt bei 193°C.
Beispiele 11 bis 34
Durch Anwendung der in den Beispielen 1 und 5 beschriebenen Verfahrensweise bei entsprechendem Austausch der Ausgangsmaterialien erhält man die nachfolgend angegebenen weiteren Verfahrensprodukte:
Beispiel R „
11 12
13 14 15 16 17 18 19
C-CH0-CH-
II 2 3
O		 H
C-CH0-Br
Il
O H
L-CCl3
O
C-CH9-COOC0H
ο 		P-CH3
C-CH2-COOC2H5
0		 H
C-CH9-COOC„Hc
II 2 2 5
0		 P-CH3
C-CH0-COOCH-
Il * ·*
0		 P-C2H5CONH
C5-CH3 OC2H5 P-Cl
C-CH,-0-<f~^> 3,4,5-CH
P-CH
309817/1187
_u_. 224894V
Beispiel R
20 Jr0V1L--/0 H
O1 C-CH0-N u-un_ τι
21 || 2 \ / 3 *» J-
22 §"CH2"Cl P-CH3-O-Cl O
Oo C-CH0-N NH
23 || 2 \ /
OA C-NH-^ V η P H
24 „ \ / °-C2H5
25 C-CH2-N S H O
26 C-CH0-CH0-S-CH H H 2 2
27 C-CH2-CH2-S-C x> H O
28 H 3,4,5-Cl .
29 C-CH0-NH0 P-CH
33 C-NHC2H5 o,p-Cl
8 0
34 C-NH-^ ^
HOl-Salz) ö
30 C-CH0-CH0-NHC H H & 2 2
31 C-CH2N (CH3) 2 H O
32 C-CHCH3 H . J-
3 0 9-817/1 1.8.7r - ;- ,

Claims (1)

  1. Chemische Fabrik von Heyden GmbH Sq-33/H-71-P(190693)
    6. Oktober 1972
    Patentanspruch e
    j l). Neue Arylsulfonylfonnamidoxime , gekennzeich Mi e t durch die allgemeine Formel I
    (D
    worin R Wasserstoff, die Gruppe CO(CH-) R0 mit der 'Bedeutung·
    M ITl ΜΦ
    einer der Zahlen 1 bis 4 für m und der Bedeutung von Halogen, Niedrigalkyl, COOH, COO-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, S-Aryl, 0-Niedrigalkyl, 0-Aryl, NH2, N-(Niedrigalkyl)2# NH(Niedrigalkyl),
    NH-Aryl oder vTjl· für R2, wobei Y die Bedeutung von CH2, ö, S, NH oder N-Niedrigalkyl hat, ferner eine der Gruppen CONHR3 mit der Bedeutung von Phenyl oder Niedrigalkyl für R3, oder COCX3 mit der Bedeutung von Halogen für X;
    R. Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoylamido und η eine der Zahlen 1 bis 3 ist,
    sowie Salze dieser Verbindungen.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R~ Halogen, Niedrigalkyl, COOH oder COO-Niedrigalkyl, R3 Phenyl, X Chlor, m 1 oder 2 und η 1 ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff ist.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R. Wasserstoff ist.
    3098 17/1187
    5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R und R, Wasserstoff sind.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff, R, Halogen und η 1 ist.
    7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der das Halogen Chlor ist.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff, R. Niedrigalkyl und η 1 ist.
    9. Verbindung nach Anspruch 7, bei der das Niedrigalkyl die Methylgruppe ist.
    10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff, R, Niedrigalkanoylamido und η 1 ist.
    11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der die Niedrigalkanoyl~ gruppe Acetamido ist. . , .
    12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel I und ihren Salzen, dadurch -g.e k e η η ze. ic h η e t , daß man Hydroxylamin oder ein Salz da^von mit einem Phenylsulfonylcyanid reagieren läßt, ,welches die Formel II besitzt:
    worin R. und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls gewünscht, das dabei entstehende Produkt der Formel I, falls es sich dabei, um eine solche Verbindung handelt, bei der R Wasserstoff ist, mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid, einem gemischten Säureesterhalogenid oder mit Isocyanat umsetzt.
    309817/1187
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0288789A1 (de) * 1987-04-16 1988-11-02 Bayer Ag N-Arylpyrrolin-2,5-dione

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EP0288789A1 (de) * 1987-04-16 1988-11-02 Bayer Ag N-Arylpyrrolin-2,5-dione

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