DE2248940A1 - Neue 3-arylsulfonyl-1,2,4-oxadiazole mit ihren salzen - Google Patents

Description

DR. EYSENBACH

PATENTANWALT Telegramme: PATENTEYSENBACH, PULLACH-ISARTAL

Telefon München (0811): 7930391 Dr. Hans Eysenbach, D-8023 Pullach, Baumstraße 6 Zeichen - ref.: Sq-32/H-7O-P (190_6J32)_

Datum ϊ 6. Oktober 1972

Beschreibung 2248940

zur
Patentanmeldung

"Neue 3-Arylsulfony1-1,2,4-oxadiazole mit ihren Salzen"

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München

Beanspruchte Priorität: 19. Oktober 1971 aus USA-Patentanmeldung Nr. 190 692 ■ ■

Die Erfindung betrifft neue antimikrobielle 3-Arylsulfony1-1/2,4-oxadiazole und ihre Salze, geeignete Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel

worin R Wasserstoff, Trichlormethyl, Amino, Niedrigalkylamino, Guanidino, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder NiedrigalkyIthio, R, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Amino, Niedrigalkylamino, Niedrig·· alkanoylamido, Halogen, Nitro, Carboxy oder Carboniedrigalkoxy

_n . , _u 309818/1187

η eine der Zahlen 1, 2 oder 3 ist.

Bei den durch die Symbole repräsentierten Alkylgruppen, und zwar auch denjenigen, die sich in den Alkoxy-, Niedrlgalkylamino-, Niedrigalkylthio- und Carboniedrigalkoxy-Gruppen befinden, handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoff radikale mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen.

Die Niedrigalkanoylamidogruppen enthalten als Acylradikale eine der niedrigen Fettsäuren, beispielsweise solche mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, so beispielsweise Acetamido, Propionamido, Butyramido, Isobutyramido und dergleichen.

Die zwei niedrigsten Glieder dieser allgemeinen Gruppen sind jeweils bevorzugt. Alle vier Halogene können für die in den Formeln angegebenen Halogenreste in Frage kommen, jedoch ist Chlor und Brom bevorzugt. Die für η bevorzugte Zahl ist 1.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff oder Niedrigalkanoylamidi
Amino, Niedrigalkyl oder Guanidino ist.

R. Wasserstoff oder Niedrigalkanoylamido und R Tr i chlorine thy I,

Einige der Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel bilden Salze. Diese Verbindungen, bei denen R oder R₁ eine basische Gruppe darstellen, also beispielsweise eine Aminogruppe, eine Niedrigalkylaminogruppe oder eine Guanidinogruppe, bilden solche Säureadditionssalze mit den allgemein üblichen anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffprodukte (insbesondere Hydrochloride oder Hydrobromide), Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Malate, Citratet, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluolsulfonate. Die Säureadditionssalze sind häufig bequeme Mittel für die Isolierung der Produkte, beispielsweise durch Bilden und Ausfällen von solchen Salzen, welche in einem geeigneten Verdünnungsmedium nicht, löslich sind, v/orauf nach der Abtrennung der ausgefällten Salze eine Neutralisation mit einer Base wie beispielsweise Eariumhydrox.id oder Natrium-

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hydroxid erfolgt zwecks Wiedergewinnung der freien Base. Aus dieser so gereinigten freien Base können dann durch Reaktion mit einer Äquivalenz menge der.für die Zuwendung bevorzugten ί äure die entsp3~echenden gewünschten Salze hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindergen 1 raten sich von Arylsulfonylformamidoximen ab, welche ihrerseits noch neu sind und, den Gegenstand des Schutzbegehrens aus der arn 3 9. Oktober 1971 gleichzeitig angemeldeten US-Patentanmeldung Nr. 190 693 bilden. Das nachfolgende Fließschema zeigt, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können.

COOOH

— SO₂Na

BrCN

¹Vn

/ Vy-SO₂H + V >-OC

(D

(2)

(II)

H₂N-OH

(III)

30 9 8 Wl Π 8 7

NOH

NH,

(IV)

NO C

-R

(I)

Das Ausgangsmaterial der Formel II ist erhältlich durch verschiedene Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, und zwar angedeutet durch die drei angegebenen Verfahrensweisen des Fließschemas.

Als Literaturstellen seien beispielsweise angegeben: Cox et al., Tetrahedron Letters No. 39, 3351-3352 (1969); Pews, et al., Jour. Chem. Soc. (Sec. D, Chem. Commun.) 1969, 1187.

Die Verbindungen der Formel III erzeugt man also durch den Umsatz eines Phenylsulfonylcyanids der Formel II mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, also beispielsweise einem Halogenwasserstoffsalz wie dem Hydrochlorid. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur in der Gegenwart eines Alkalimetallbicarbonats, wie beispielsweise Kaliumbicarbonat, durchgeführt. Auf diese Weise entstehen Verbindungen der Formel III, welche eine Gruppe der Formel =NOH tragen.

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Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I/ worin R, wasserstoff unterschiedlich ist, wird das Phenylsulfonylformamidoxim der Formel III mit einem Säureanhydrid, einem Säurehalogenid oder einem gemischen Säureesterhalogenid umgesetzt, um diese Gruppe RC(O)- einzuführen. Das so erhaltene Phenylsulfonylformamidoxim der Formel IV wird dann durch Erhitzen cyclisiert. Für den Fall, daß R Wasserstoff ist, behandelt man das Oxim der Formel III mit Ameisensäure. Vorzugsweise wird das Phenylformamidoxim der Formel III mit Trichloressigsäureanhydrid behandelt, um ein Phenylsulfonylamidoxim-O-trichloracetat herzustellen (d.h., R ist Trichlormethyl). Durch Erhitzen dieser Verbindung in einem inerten organischen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Toluol, entsteht ein 3-Phenylsulfonyl-(1,2,4-oxadiazol) mit der Trichlormethy!gruppe in der 5-Steilung. Die Trichlormethy!gruppe kann dann leicht ersetzt werden durch andere R-Gruppen, indem man mit verschiedenen Substanzen zur Reaktion bringt, beispielsweise mit Ammoniak, Aminen, Mercaptanen oder dergleichen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Methylchlorid oder dergleichen; dies ist später noch genauer erläutert.

Es ist ersichtlich, daß· dann,wenn R die Gruppe NEL· ist, die heterocyclische Verbindung tautomerisieren kann und die entsprechende tautomere Form fällt ebenfalls in den Rahmen der Erfindung."

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antimikrobielle Wirkstoffe nützlich und können zur Bekämpfung von Infektionen bei Tieren wie Mäusen, Ratten, Hunden, Meerschweinchen und dergleichen Anwendung finden, soweit diese Infektionen verursachb sind durch Mikroorganismen wie Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schotfcmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coIi oder Trichophyfcon mentagrophytes. So kann man z.B. eine der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ein Gemisch solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I oder auch physiologisch verträgliche Säureadditionssalze (soweit sich solche bilden können) oral einem mit diesen Mikroorganismen infizierten Tier geben? beispielsweise einer Maus, und zwar in einer Menge von etwa.5 bis 25 mg pro kg pro Tag in

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2 bis 4 unterteilten Einzeldosierungen. Diese Wirkstoffe können wie üblich formuliert sein, beispielsweise als Tabletten, Kapsel oder Elixier, und sie besitzen dann pro Dosierungseinheit ein Gewicht von 10 bis 250 mg durch Einarbeiten des Wirkstoffes oder des Wirkstoffgemisches in ein übliches Trägermittel, das dann auch Bindemittel, Konservierungsmittel, Geschmacksmittel usw. enthalten kann, wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt haben. Die Wirkstoffe können auch von der Körperoberfläche her angewendet werden, beispielsweise bei Dermatophytosis bei Meerschweinchen als Lotion, Salbe oder Creme in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent.

Die Substanzen können auch als Oberflächendesinfektionsmittel verwendet werden. Etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent der angegebenen Wirkstoffe können in einem inerten Feststoff oder in einer Flüs sigkeit wie Wasser verteilt und dann als Stäube- oder Sprühmittel angewendet werden. Sie werden auch zweckmäßig in anderen Präpara ten wie einer Seife oder anderen Reinigungsmitteln eingearbeitet, also beispielsweise zur Herstellung eines festen oder flüssigen Detergent oder Detergentzusammensetzung, so, daß sie bei allge meinen Reinigungen Anwendung finden, beispielsweise bei der Reinigung von Molkereien oder Ausrüstungen der Nahrungsmittel industrie oder der Nahrungsmittelverteilung.·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als hypoglämische Wirkstoffe zur Herabsetzung des Blutzuckergehaltes bei Säugetierarten wie Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden oder dergleichen brauchbar, und zwar ■ in einer Anwendungswaise, welche derjenigen für Tolbutamid analog ist. Einige clor Verbindungen sind ganz besonders bemerkenswert durch ihre lange Wirkungsdauer. Zu diesem Zweck verabreicht man oral oder parenteral eine der 'erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. eines Gemisches der Verbindungen der Formel I, oder ein nicht-toxisches physiologisch verträgliches Säiireadditionssa \.z solcher Verbindungen (falls herstellbar) , und zwar eben fall;; in konventioneller Dos ie rungs Cot m wie Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen. Bine Einzeldosis oder etv/a vorzugsweise 2 bis 1 unterteilte tägliche- Posierungen, dosiert

:i π η n\ β /1 ι tj 7

auf Basis von etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 2 bis 15 mg pro kg pro Tag, hat sich als geeignet erwiesen. Diese Arzneimittel können wie üblich formuliert werden in den
bekannten oralen oder- parenteralen Dosierungsformen durch Verarbeitung zu etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit mit üblichen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Geschmacksmitteln oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt
haben.

erfindungsgemäßen
Die neuen/Verbindungen haben auch entzündungshemmende Eigenschaften und sind als Entzündungshemmer, beispielsweise zur Herabsetzung von lokalen entzündlichen Erscheinungen wie solche ödematöser Natur oder aufgrund einer Proliferation von Bindegewebszellen in verschiedenen Säugetierarten wie Ratten, Hunden und dergleichen bei oraler Dosierung von etwa 5 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise von 5 bis 25 mg pro kg pro Tag in einer Einzeldosierung oder in 2 bis 4 tägliche Teildosierungen nützlich, wie es sich bei dem Carageenan-Ödemtest bei Ratten gezeigt hat. Die Wirksubstanzen können auch in diesem Falle als Tabletten, Kapseln, Lösungsmitteln oder Suspensionen verwendet werden, welche etwa 300 mg pro Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder Wirkstoffgemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder physiologisch verträgliche Säuresalze enthalten. Sie können in üblicher Weise formuliert sein. Oberflächenanwendungspräparate enthalten etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent an Wirkstoff in einer Lotion,
Salbe oder Creme.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Weitere Variationen sind möglich, wenn die Ausgangsmaterialen in geeigneter Weise abgewandelt werden.

Beispiel 1 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim

0,76 g (12 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid wird in eine Lösung von 1,6 g (10 mMol) Benzolsulfonylcyanid in 15' ml absolutem Äthanol eingegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und in

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kleinen Portionen mit 1,05 g (12 mMol) Natriumbicarbonat versetzt. Danach wird während zwei Stunden gerührt, die Ausscheidung unter Saugen abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach Zusatz von Wasser zu dem äthanolischen Filtrat erhält man weiteres Produkt. Das Rohprodukt wird aus n-Butanol umkristallisiert. Man erhält 1 g weiße kristalline Substanz wie oben angegeben. Schmelzpunkt 108⁰C (explosiv).

Beispiel 2

1-(p-Chlqrphenylsulfonyl)formamidoxim

Bei Durchführung der Verfahrensweise von Beispiel 1 unter Einsatz einer äquivalenten Menge an p-Chlorphenylsulfonylcyanid anstehe des Benzolsulfonylcyanids erhält man weiße Kristalle der oben <Abgegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75°C.

Beispiel 3 ' ■ , 1-(p-Toluolsulfonyl)formamidoxim

Bei Durchführung der Verfahrensweise nach Beispiel 1 unter Einsatz einer äquivalenten Menge an p-Toluolsulfonylcyanid anstelle des Benzolsulfonylcyanids erhält man als weiße Kristalle die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83°C.

Beispiel 4

1-({p-Acetamidophenyl)sulfonyl)formamidoxim

Bei Ausführung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 unter Einsatz einer äquivalenten Menge an (p-Acetamidophenyl)sulfonylcyanid anstelle des Benzolsulfonylcyanids erhält man weiße Kristalle der oben angegebenen Substanz von einem Schmelzpunkt von 150 C.

Beispiel 5 1-(Phenylsulfonyl)-0-(chloracetyl)formamidoxim

Eine Lösung von 2 g (10 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird behandelt mit 1,9 g (11 mMol) Chloressigsäureanhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran. Die Temperatur steigt dabei an und wan fctholl tine, w^tße Ausscheidung von l-(Phenyl-

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sulfonyl)-O-(chloracetyl)formamidoxim. Nach halbstündigem Rühren wird das Produkt unter Saugen abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methylglycol umkristallisiert; man erhält weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 19O°C in einer Ausbeute von 2,8 g.

Beispiel 6 1-(Pheny!sulfonyl)formamidoxim-O-bernsteinsäuremonoester

2 g '(LO mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim wird in 50 ml Dioxan aufgelöst und während einer Stunde mit 1,2 g (12 mMol) Bernsteinsäureanhydrid am Rückfluß gekocht. Das weiße Produkt, nämlich der oben angegebene Ester, kristallisiert aus und wird umkristallisiert, wobei man weiße Kristalle aus Methylglycol erhält. Schmelzpunkt 176 bis 178°C.

Beispiel 7 1-(Pheylsulfonyl)formamidoxim-O-malonsäuremethy!ester

5 g (25 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim wird in 100 ml absolutem Dioxan aufgelöst und mit 3,2 g (40 mMol) Pyridin und 5 g (25 mMol) Malonsäuremethylesterchlorid behandelt, indem man tropfenweise langsam dieses Gemisch zusetzt und rührt und dabei kühlt. Der Fortschritt der Reaktion ist zu verfolgen mit Dünnschichtchromatographie. Bei Abschluß der Reaktion wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Wasser aufgenommen, worauf das Produkt auskristallisiert. Das Produkt, die oben angegebene Substanz, wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 2 g hellgelb gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 159°C.

Beispiel 8 1-(Phenylsulfonyl)-0-(4-chlorbutyryl)formamidoxim

2 g (10 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim und 0,8 g (10 mMol) Pyridin werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 1,55 g (11 mMol) 4-Chlorbutyrylchlorid unter Rühren langsam tropfenweise versetzt. Nach einer kurzen Zeit kristallisiert das Produkt, nämlich die oben angegebene Substanz aus. Sie wird aus Methylglycol umMstallisiert und man erhält 3 g weiße Nadeln, welche einen Schmelzpunkt von 185°C aufweisen.

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Beispiel 9 1-(Phenylsulfonyl)-0-(trichloracetyl)formamidoxim

Bei Durchführung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 5 jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge an Trichloressigsäureanhydrid anstelle von Chloressigsäureanhydrid erhält man die obun angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 160 C.

Beispiel 10 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim-0-carbanilat

2 g (20 mMol) 1-(Phenylsulfonyl)formamidoxim wird in 25 ml Toluol aufgelöst und mit l_f2 g Phenylisocyanat behandelt durch Kochen am Rückfluß während einer Stunde. Man erhält 1,9 g weiße Kristalle der oben angegebenen Substanz als eine Ausscheidung, welche aus Methylglycol-Wasser-Gemisch umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 193°C.

Beispiel 11 3-(Phenylsulfonyl)-5-(trichlormethyl)-l,2-4-oxadiazol

2 g 1-(Phenylsulfonyl)-O-(trichloracetyl)formamidoxira wird quantitativ durch Erhitzen während einer kurzen Zeit in Toluol cyclisiert. Man erhält die oben angegebene Substanz, welche nach Umkristallisieren aus Cyclohexan weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C bilden.

Beispiel 12 5~Amino-3-(phenylsulfonyl)-1,2,4-oxadiazol

10 g 3-(Phenylsulfonyl)-5-(trichlormethyl)-1,2,4-oxadiazol wird in Dioxan aufgelöst, welches mit Ammoniakgas gesattet ist. Man hält das Gemisch während 16 Stunden in einem Glasautoklaven bei einer Temperatur von 50°C. Das Gemisch wird dann bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit eiskaltem Wasser gewaschen und aus etwas Methanol umkristallisiert. Das Produkt, nämlich die oben angegebene Substanz wird in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165 C und einer Ausbeute von 4,1 gewonnen.

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Beispiel 13 5-Amino-3-(p-Tolylsulfonyl)-1,2,4-oxadiazol

3-(p-Tolylsulfonyl)-5-trichlormethy1-1,2,4-oxadiazol wird hergestellt durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 11 unter Einsatz von 1-(p-Tolylsulfonyl)-O-(trichloracetyl)formamidoxim. Das 1-(p-Tolylsulfonyl)-O-(trichloracetyl)formamidoxim wird hergestellt durch die Verfahrensweise nach Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von p-Toluolsulfonylcyanid anstelle von Benzolsulfonylcyanid.

20 g 3-(p-Toluolsulfonyl) =5-(trichlormethyl)-!^, 4-oxadiazol in 100 ml Methylenchlorid-Dioxan-Gemisch (lsi) und 20 ml flüssigem Ammoniak werden während 20 Stunden bei 50 C in einem Glasautoklaven gehalten. Das Produkt wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet und aus Methy!glycol umkristallisiert, worauf man 9,8 g der oben angegebenen Substanz in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 206 bis 2O8°C erhält,

Beispiel 14
3- (p-Acetainidopheny!sulfonyl) °°5~trichiormethyl-l, 2 ,4-oxadiazol

3,7 g (15 mMol) 1-((p-Acetamidophenyl) sulfonyl) formamidoxim wird in 50 ml Dioxan-dimethylfomamid-Gemisch aufgelöst und tropfenweise bei 15 C mit 4,6 g (16 mMol) Trichloressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird dann während 5 Stunden unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man eine schwach viscouse, honigartige Masse, welche nach Zusatz von Wasser schnell kristallisiert. Sie wird getrocknet und umkristallisiert aus Toluol, worauf man die oben angegebene Substanz in Form von weißen Kristallen und einer Menge von 2,8 g mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 103°C erhält.

Beispiel 15 3-(p-Acetamidophenylsulfonyl)-5-amino-l ,2 ,4-oxadiazol

Das Endprodukt aus Beispiel 14 wird gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 13 behandelt und aus Methanol umkristallisiert, worauf man das oben angegebene Produkt in Form einer hellbraunen Masse von einem Schmelzpunkt von 241 bis 243°C erhält.

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Beispiel 16

3"((p-Aminophenyl)sulfonyl)-5-trlchlormethy1-1,2,4-oxadiazol

2,1 g des Produktes aus Beispiel 14 wird in 50 ml Äthanol am Rückfluß während einer Stunde erhitzt unter Zusatz von 5 ml konzentrierter Salzsäure. 0,7 g eines weißen Produktes scheidet sich aus. Das Produkt, die oben angegebene Substanz, wird aus Äthanol umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 165 C.

Beispiel 17 5-Amlno-3-((p-aminophenyl)sulfonyl)-1,2,4-oxadiazol

Das Produkt aus Beispiel 16 wird mit Ammoniak in einem Autoklaven behandelt, wie es in Beispiel 13 beschrieberyist. Das gelbe kristalline Endprodukt, die oben angegebene Substanz, wird aus Isopropanol umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 195°C.

Beispiel 18 ' .

3-((p-Acetamidpphenyl)sulfonyl)-5-guanidlno-l,2 _f 4-oxadlazol 1,9 g (5mMol) 3-(p-Acetamidopheny!sulfonyl)-5~trichlormethy1-1,2,4-oxadiazol wird bei 50 C einer Lösung von 0,5 g (5,5 mMol) an Guanidlnhydrochlorid und 0,16 g (5,5 mMol) Natrium in 20 ml Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wird während 24 Stunden gerührt. Die Ausscheidung wird mit Wasser gewaschen und aus einem Methylglycol-Wasser-Gemisch umkristallisiert; man erhält 0,5 g de« oben angegebenen Produktes als weißee Kristalllsat mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 269⁰C.

Beispiele 19 bis 35

Die nachfolgenden weiteren Verbindungen werden durch ^us'ausch des Benzolsulfonylcyanids in.Beispiel 1 durch geeignet sibgt'tuierte Analoga hergestellt, wobei R₁ nicht Wasserstoff ist, worauf die Verfahrensweise nach den Beispielen 9 und 11 folgt? dort, wo anwendbar kann schließlich für das Ammoniak in der Verfahrensweise gemäß Beispiel 12 oder das Guanidin in der Verfahrenswelse nach Beispiel 18 der jeweils gewünschte R-Substituent gewonnen werden.

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(R.

Beispiel R

19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

NH-CH OH

^S-^CH3 NH₀

NH₂ NH₂ NH₂

H	3
SCH	3
CCl	2H5
NHC	H5
OC2:
H
NH „

NH

NH

P-NH

P-NH₂ P-Cl p-Br P-COOC₂H₅

P-NO₂; O-Cl. H

^H p-COOH

p-NHCH

3, 4, 5- (CH₃)

3,5-(Br)₂ 1 1 1 1

2 1

1 3 2

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Claims (15)

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen : Sq-32/H-7O-P£190 692) Datum : 6. Oktober 1972 Patentansprüche

1. Neue 3-Arylsulfonyl-l,2,4-oxydiazole, gekennzeichnet durch folgende allgemeine Formel:

worin R Wasserstoff, Trichlormethyl, Amino, Niedrigalkylamino, Guanidino, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio, R. Wasserstoff, Niedrigalky1, Amino, Niedrigalkylamino, Niedrigalk anoylamido, Halogen, Nitro, Carboxy oder Carboniedrigaikoxy und

η eine der Zahlen 1, 2 oder 3 ist, sowie Säureadditionssalze dieser Substanzen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Trichlormethyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Amino, Niedrigalky1-amino, Guanidino, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R. Wasserstoff ist.

5. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Wasserstoff ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R, Amino und η 1 ist,

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7. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Amino, R. Niedrigalkyl und η 1 ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der R₁ Methyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Amino, R- Niedrigalkanoylamido und η 1 ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der R. Acetamido ist.

11. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Guanidino, R. Wasserstoff oder Niedrigalkanoylamido und η 1 ist.

12. Verbindung nach Anspruch 11, bei der R₁ Acetamido ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R₁ und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R Wasserstoff oder Trichlormethyl ist, zunächst durch Erhitzen unter Bildung eines Produktes, bei dem R Wasserstoff oder Trichlormethyl ist, zyklisiert und für den Fall, daß R Trichlormethyl ist, dieses Reaktionsprodukt ferner mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-H mit der Bedeutung von Amino, Niedrigalkylamino, Guanidino, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio für R umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin i*V)_n ist, wie in Anspruch 13 durch Erhitzen zyklisiert unter Bildung eines Produktes der Formel

_c —

\
0

15. ' Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet., daß man das Verfahrensprodukt in einem weiteren Verfahrensschritt umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-H, worin R Amino, Niedrigalkylamino, Guanidine», Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio ist, zwecks Herstellung eines Produktes der Formel

Worin R eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt,

309818/118?