DE2643090A1 - Bis-(meta-amidinophenoxy)-verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare saeureadditionssalze - Google Patents

Bis-(meta-amidinophenoxy)-verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare saeureadditionssalze

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DE2643090A1
DE2643090A1 DE19762643090 DE2643090A DE2643090A1 DE 2643090 A1 DE2643090 A1 DE 2643090A1 DE 19762643090 DE19762643090 DE 19762643090 DE 2643090 A DE2643090 A DE 2643090A DE 2643090 A1 DE2643090 A1 DE 2643090A1
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phenoxy
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Sachiyuki Hamano
Tamotsu Kanazawa
Shin-Ichi Kitamura
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Eisai Co Ltd
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Description

28 517 n/wa
EISAI CO.r LTD., TOKYO / JAPAN
Bis-(Meta-amidinophenoxy)-Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
Die Erfindung betrifft, neue Bis- (meta-amidino-phenoxy) -Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der allgemeinen Formel
HN
O - A - O
NH
NH,
709829/1035
26A3090
worin A einen Kettenrest darstellt, der unter
, -CH2-CH=CH-CH2-, -(CH2).,S (CH2) - ,
und -(CH^)1n- ausgewählt ist, worin X ein Chloratom bedeutet,, η eine ganze Zahl, nämlich 1,2,3 od. 4 darstellt und m eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist. Als pharmazeutisch annehmabres Saureadditionssalz können beispielsweise anorganische Säureaddxtionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfit und dergleichen und beispielsweise organische Saureadditionssalze, wie das Acetat, Maleat, Fumarat, Zitrat, Succinat, Lactat, Tartrat, Oxalat, Methansulfonat und dergleichen angeführt werden.
Die Verbindung (I) gemäss der Erfindung besitzt ausgezeichnete Antifungus-,antibakterielle und anti-trichominelle Wirkungen, weshalb es bei der Behandlung von Infektionen durch Pilze, wie Candida, Cryptococcus und dergleichen, Infektion mit verschiedenartigen Bakterien und Trichomonas verwendbar ist.
Die erfindungsgemässe Verbindung (I) kann durch Anwendung der sogenannten"Pinner-Amidin-Synthese" /J. Am. Chem. Soc. 77, 2341 (1955)_7 gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema erzeugt werden:
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Stufe 1:
NC
-CN
O - A - O
ROH
saurer Katalysator
(II)
HN
RO'
)R
O - A - O
(III)
Stufe 2:
HN
RO
HN
-C
-A-O
NH.
NH
O - A - O
(III)
(D
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worin A die vorstehend angeführte Bedeutung besitzt, und R eine Niedrigalky!gruppe bedeutet.
Insbesondere wird die Verbindung (I) durch Stufe 1 in der Bis-(meta-cyano-phenoxy)-Verbindung (II) mit einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Erhalt der entsprechenden Bis-(meta-nierigalkoxycarboimidophenoxy)-Verbindung (III) umgesetzt wird und die nachfolgende Stufe 2 erzeugt, in der die Zwischenproduktverbindung (III) mit einer Ammoniumverbindung unter Erhalt der Bis-(metaamidinophenoxy)-Verbindung (I) der Erfindung umgesetzt wird.
In Stufe 1 wird die Reaktion durch Auflösung der Verbindung (II) in einem Lösungsmittel, Zugabe einer berechneten Menge des niedrigen Alkohols zu der Lösung und weitere Zugabe des sauren Katalysators und nachfolgendes Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Als in Stufe 1 verwendetes Lösungsmittel können beispielhaft ein organisches Lösungsmittel unter Einschluss eines halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Dichloräthan, Dichloräthylen und dergleichen, ein aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Nitrobenzol, Toluol, Xylol und dergleichen, ein Äther-Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme und dergleichen angeführt werden. Die Lösungsmittel können durch geeignete Wahl unter derartigen Lösungsmitteln in Form eines einzigen Lösungsmittels oder eines Mischlösungsmittels eingesetzt werden. In alternativer Weise kann ein Überschuss
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JLO
des niedrigeren Alkohols anstelle eines Lösungsmittels verwendet werden. Die in dieser Stufe verwendeten sauren Katalysatoren umfassen trockene(s) Chlorwasserstoffsäure, Bortrifluorid, Sulfonsäure und dergleichen. Das Produkt dieser Stufe v/ird in Form des Säureadditionssalzes der Verbindung (III) erhalten. Die Verbindung (III) kann als Ausgangsmaterial für Stufe 2 in Form des Säureadditionssalzes per se oder in freier Form eingesetzt werden. Üblicherweise wird die Verbindung (III) für Stufe 2 so wie sie ist, ohne Isolierung und Reinigung eingesetzt.
Stufe 2 wird durch Auflösung der Verbindung (III) im gleichen Lösungsmittel wie jenem der Stufe 1 und Reaktion mit einer Ammoniumverbindung durchgeführt. Die Ammoniumverbindung kann Ammoniak per se oder ein Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumcarbonat und dergleichen darstellen. Das Produkt der Stufe 2 stellt das gewünschte Endprodukt (I) gemäss der Erfindung dar.
Die Verbindung (II), das Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung (I) gemäss der Erfindung stellt ebenfalls eine neuartige Verbindung dar, welche gemäss der folgenden Reaktionsfolge erzeugt wird:
2 CN
-> NC- <r
(IV)
worin A die vorstehende Bedeutung besitztund Y ein Halogenatom,
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- fr-
die Methansulfonyloxygruppe oder Tosyloxygruppe darstellt.
Bis-(meta-cyanophenoxy)-Verbindung (II) wird durch Umsetzung von Meta-cyanophenol (IV) mit der Verbindung (V) in Gegenwart eines Alkalis umgesetzt.
Als Lösungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel unter Einschluss eines alkoholischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen und ein Amid-Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid und dergleichen, eingesetzt werden. Das Lösungsmittel bzw. die Lösungsmittel können unter derartigen Lösungsmitteln ausgewählt werden und können in Form eines einzigen oder eines gemischten Lösungsmittels eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässe Verbindung (I) besitzt ausgezeichnete Antifungus-Wirkung und antibakterielle und anti-trichomonale Wirkungen. Diese Wirkungen ergeben sich aus den nachfolgenden Ergebnissen der pharmakologisehen Versuche klar.
Geprüfte Verbindungen:
i) Kontrollverbindung: Nystatin
ii) Erfindungsgemässe Verbindung:
1,4-Bis-(m,m'-amidinophenoxymethyl)-cyclohexan-dihydrochlorid (nachstehend als erfindungsgemässe Verbindung A bezeichnet)
Pharmakologischer Versuch 1 Antifungus-Versuch
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Ver suchsmethod ik:
Es wurden Agarplatten durch Auflösung der zu prüfenden Verbindungen in aseptischem Wasser unter Erhalt einer 2-fachen Verdünnungsserie hergestellt, wobei jeweils 1 ml der verdünnten Lösungen und 9 ml Sabouraud-Medium in eine Petri-Schale gegeben und ausreichend vermischt wurden.
Andererseits wurde ein Inokulum durch Kultivierung eines untersuchten Fungus (Mikroorganismus) auf dem Sabouraud-Schrägmedium erzeugt und es wurde eine Menge von zwei Schlaufen des inkubierten Fungus in 10 ml sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung inkubiert.
Eine Schleifenmenge des Inokulums wurde auf der vorstehend angeführten Agarplatte aufgestrichen. Hiernach wurde die Agarplatte bei einer vorbestimmten Temperatur während eines vorbestimmten Zeitraums zur Bestimmung der minimalen Inhibitorkonzentration (M.I.C.) inkubiert.
Versuchsergebnisse:
(1) Antifungus-Wirkung
Inkubationsbedingungen Inkubationstemperatur: Inkubations zeit:
27°C
3 Tage (72 Stunden) und 7 Tage (168 Stunden)
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Tabelle
Minimale Inhibitorkonzentration gegenüber verschiedenen Fungi
M, I.C. ( /Ug/ml)
erfindungsgemässe Verbindung A
Mikroorganismus
Candida albicans AHU 3656
Candida albicans NAKAGAWA IFM 4017
Candida albicans Yu-1200 IFM 4020
Candida albicans IFM 4080
Candida tropicalis AHU 3071
Candida utilis AHU 3053
Candida guilliermondii AHU 3654 Cryptococcus Neoformans Saccharomyces cerevisiae
Tage Inkubation 7 Tage Inkubation
3,13
6,25
3,13 3,13
< 1 ,56 3,13
3,13 6,25
3,13 3,13
3,13 3,13
25 25
3,13 3,13
< 1 ,56 <1 ,56
(2) AntiCandida-Wirkung
Inkubationsbedingungen Inkubationstemperatur: Inkubationszeit:
37°C
3 Tage (7 2 Stunden)
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Tabelle 2
Minimale Inhibitorkonzentration gegenüber Candida albicans
M. I.C. (,ug/ml)
Mikroorganismus Nystatin erfindungsgemässe Verbindung A
Candida albicans
AHU 3 656 6,25 3,13
Candida albicans
Yu-1200 IFM 4020 6,25 0,8
Candida albicans NAKAGAWA
IFM 4017 6,25 1,56
(3) Wirkung der Inkubationstemperatur auf die Antifunguswirkung
Inkubationsbedingungen
Inkubationstemperatur: 27°C Inkubationszeit: 3 Tage (7 2 Stunden)
7 Tage (168 Stunden) Inkubationstemperatur: 37 C Inkubationszeit 2 Tage (48 Stunden)
3 Tage (72 Stunden)
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- ie—
Tabelle 3
Minimale Inhibitorkonzentration der erfindungsgemässen Verbindung A
Inkubationsbedingungen M.I.C. ( ,ug/ml)
Mikroorganismus
Candida albicans AHU 3656
Candida albicans NAKAGAWA IFM 4017
Candida albicans Yu-1200 IFM 4020
Candida albicans IFM 4080
27°C Tage 37°C 3 Tage
3 Tage 7 6,25 2 Tage 3,13
3,13 3,13 3,13 1 ,56
3,13 3,13 0,8 0,8
1,56 6,25 0,8 3,13
3,13 0,8
Angesichts der Ergebnisse des pharmakologischen Versuches 1 ist es offensichtlich, dass die erfindungsgemässe Verbindung A eine ausgezeichnete Antifunguswirkung gegenüber hefeähnlichen Fungi, wie Candida, Cryptococcus besitzt, wobei die Aktivität durch die Inkubationstemperatur beeinflusst wird. Darüberhinaus wird festgestellt, dass die erfindungsgemässe Verbindung A eine bessere Anti-Candida-Wirkung als Nystatin besitzt.
- 11 -
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Pharmakologischer Versuch 2 Antifungus-Versuch unter
Zufügung eines Serums
Versuchsmethodik:
Die minimale Inhibitorkonzentration (M.I.C.) wurde durch Herstellung des Agarplattenmediums in gleicher Weise wie im vorhergehenden pharmakologisehen Versuch 1, jedoch unter Zufügung von Pferdeserum, bestimmt. Die Konzentration der Verbindung in dem Medium wurde schliesslich so in der Menge korrigiert, dass sie der Konzentration der Verbindung entsprach, wenn das Pferdeserum nicht hinzugefügt war.
Versuchsergebnisse:
Inkubationsbedingungen
Inkubationstemperatur: 27 C Inkubationszeit: 3 Tage (72 Stunden)
7 Tage (168 Stunden)
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Tabelle 4
Die minimale Inhibitorkonzentration der erfindungsgemässen Verbindung A betrug bei Zufügung des Serums (,üg/ml)
M.I.C. ( -ug/ml) bei zugefügtem Serum
O % 10 % 30 %
Mikroorganismus 3 Tage 7 Tage 3 Tage 7 Tage 3 Tage 7 Tage
Candida albicans
AHU 3656		 3,13 6,25 25 25 25 25
Candida albicans
NAKAGAWA IFM 4017		 3,13 3,13 25 25 6,25 6,25
Candida albicans
Yu-1200 IFM 4020		 ^1,56 3,13 6,25 6,25 25 25
Candida albicans
IFM 4080		 3,'13 6,25 12,5 12,5 12,5 12,5
Candida tropical!s
AHU 3071		 3,13 3,13 6,25 6,25 12,5 12,5
Candida utilis
AHU 3053		 3,13 3,13 3,13 6,25 410,8 <0,8
Candida guillier-
mondii AHU 3654		 25 25 25 25 50 50
Candida Krusei
AHU 3993 >1		 00 >100 200 >200 100 100
Cryptococcus
neoformans		 3,13 3,13 6,25 12,5 12,5 12,5
Aus den Ergebnissen des pharmakologisehen Versuchs 2 ergibt sich, dass die Antifunguswirkung der erfindungsgemässen
- 13 -
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-I?
Verbindung A bei Zufügung von 10"und 30 Vol.% des Pferdeserums zu dem Agarpiattenmedium des Versuchs nahezu gleich derjenigen ist, wenn kein Pferdeserum hinzugefügt wird oder es ergibt sich ein kieiier unterschied im Ausmass von 1 bis 2 Verdünnungsstufen. Hierdurch ist gezeigt, dass die Antifunguswirkung der erfindungsgemässen Verbindung A durch die Zugabe von Pferdeserum kaum beeinflusst wird.
Pharmakologischer Versuch 3 Antibakterieller Versuch Ver suchsmethodik;
Die zu prüfende Verbindung wurde in aseptischem Wasser unter Herstellung zweier VerdünnungsSerien aufgelöst. Jeweils 1 ml der Lösung wurde in eine Petri-Schale gegeben. 9 ml eines Infusionsagarmediums (Difco) wurden zu der Lösung hinzugegeben, wodurch dxe Versuchsagarplatte hergestellt wurde. Eine Vorkultur jedes VersuchsStammes in einem Tripticasesojabrühen-Medium (BBL) bei 37°C und 18 Stunden wurde auf die vorstehend angeführte Agarplatte aufgestrichen, wobei die Agarplatte bei 37°C während 18 Stunden zur Bestimmung der minimalen Inhibitorkonzentration (M.I.C.) inkubiert wurde.
Versuchsergebnisse; Tabelle 5
Minimale Inhibitorkonzentration der erfindungsgemässen Verbindung A
Mikroorganismus M.I.C. (,ug/ml)
Staphylococcus aureus
209-P JO-1 3,13
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Fortsetzung Tabelle 5
Staphylococcus aureus
13-6 6,25
Streptococcus hemolyticus
Y-73-5 6,25
Escherichie coli
NIHJ JC-I 100
Escherichie coli
E-15 200
Salmonella typhinurium
1406 200
Klebsiella pneumonial
N0-1 200
Proteus mirabilis
OM-1 >200
Pseudomonas aeruginosa >200
Die erfindungsgemässe Verbindung A zeigte eine starke antibakterielle Wirkung derart, dass die minimale Inhibitorkonzentration gegenüber Staphylococcus aureus 209-P, Staphylococcus aureus 13-6 und Streptococcus pyogenes 3,13 bis 6,25 .ug/ml betrug. Die erfindungsgemässe Verbindung zeigte auch, wenngleich ziemlich schwach, eine antibakterielle Wirkung in einer minimalen Inhibitorkonzentration gegenüber gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli NIHJ und Escheria
coli E-1 5 von 100 bis 200,ug/ml oder über 200, Pharmakologischer Versuch 4 Anti-trichomonas-Versuch
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ID
Versuchsmethodik:
Die zu prüfende Verbindung wurde in aseptischem Wasser aufgelöst und aseptisch unter Erzeugung eines zweifachen Verdünnungssatzes filtriert. Es wurden jeweils 2,6 ml ASAMI-Medium, welches 20 % des Pferdeserums enthielt, in kleine Versuchsröhrchen eingebracht. Auf das Medium wurden 0,3 ml der zweifachen Verdünnungslösung der Verbindungen und 0,1 ml der Suspension des ASAMI-Mediums von Trichomonas vaginalis inkubiert, welche jeweils bei 37°C während 3 Tagen kultiviert worden war. Die Inkubation wurde bei 37°C während 3 Tagen zur Bestimmung der minimalen Inhibitorkonzentration durchgeführt.
Versuchsergebnisse:
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässe Verbindung A eine minimale Inhibitorkonzentration von 200-ug/ml und eine Anti-Trichomonas-Wirkung aufweist.
Angesichts der Ergebnisse der pharmakologischen Versuche 1 bis 4 wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässe Verbindung A eine ausgezeichnete Antifungus-Wirkung und hervorragende antibakterielle und Anti-Trichomonaswirkungen aufweist. Es ist ersichtlich, dass die Antifungus-Wirkung der Verbindung A durch die Inkubationszeit und die Zugabe von Serum nicht beeinflusst wird und insbesondere, dass Verbindung (A) gegenüber Candida albicans, Cryptococcus neoformans und dergleichen wirksam ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen, die durch die erfindungsgemässe Verbindung (A) dargestellt sind, besitzen ausgezeichnete
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Antifungus-Wirkung und hervorragende antibakterielle und Anti-Trichomonas-Aktivitäten, wie dies vorstehend angeführt worden ist. Es wird daher angenommen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung von Candidiasis, wie Candidiasis des Verdauungstraktes, kutaner Canddiasis, vaginaler Candidiasis, Cryptococcosis, Trichomoniasis und gemischten Infektionen hiervon mit verschiedenartigen Bakterien wirksam ist.
Die Herstellung der erfindungsgamässen Verbindungen ist durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung von 1,4-Bis-(m,m'-amidino-phenoxymethyl)-cyclohexan-dihydrochlorid
5 g 1,4-Bis-(m,m'-cyanophenoxymethyl)-cyclohexan werden gründlich pulverisiert, welche sodann zu einem gemischten Lösungsmittel aus 50 ml getrocknetem Chloroform und 5 ml absolutem Methanol hinzugegeben werden. Getrocknetes Chlorwasserstoffgas wird unter Eiskühlung durch das Gemisch geführt, bis eine Gassättigung eintritt. Das Mischgefäss wird abgedichtet und bei Raumtemperatur während einer Woche stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck ohne Erhitzung konzentriert, so dass die Chlorwasserstoff säure vollständig entfernt wird. Hiernach wird der Rückstand in 80 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird mit getrocknetem, gasförmigen Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt, unter Rückfluss während einer Stunde erhitzt und
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unter Ausbildung einer kristallinen Masse konzentriert, die sodann aus 90 % Äthanol-Wasser unter Erhalt der gewünschten Verbindung in Form weisser Nadeln umkristallisiert wird.
Ausbeute: 4 g
Schmelzpunkt: 29O-292°C
Die Elementaranalyse der Verbindung der mutmasslichen Formel C22H28N4°2*2HC1
Berechnet %: C 58 ,32 H 6 ,67 N 12 ,36
Gefunden %: 58 ,02 6 ,92 12 ,32
Das Ausgangsmaterial, 1,4-Bis-(m,m'-cyanophenoxymethy1)-cyclohexan, das in diesem Beispiel verwendet wurde, wird durch die folgenden Stufen erzeugt:
4,8 g Meta-cyanophenol und 6 g 1,4-Bis-(methan-suIfonyloxymethyl)-cyclohexan werden zu 50 ml Methanol zugegeben, welches 2,65 g Natriumäthylat enthält. Zu der Lösung werden weiter 50 ml Dimethylformamid hinzugegeben und die Gesamtmischung wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und die resultierende kristalline Substanz wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Trocknung wird die Substanz aus Chloroform-Methanol unter Erhalt weisser Körner umkristallisiert.
Ausbeute: 5 g
Schmelzpunkt: 182-183°C
Die Elementaranalyse der Verbindung der mutmasslichen Formal C22H22N2°2
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- 18 -
Berechnet %: C 76, 27 H 6,40 N 8,09
Gefunden %: 75, 91 6,41 8,10
Beispiel 2
Herstellung von Bis- (m -amidinophenoxy) -para-xylol-
d i hydr ο c h lor id
5 g Bis-(m,m'-cyanophenoxy)-para-xylol werden pulverisiert, welche sodann zu einem gemischten Lösungsmittel, das aus 50 ml Chloroform und 5 ml absolutem Äthanol besteht, hinzugegeben werden. Es wird getrocknetes Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung in das Gemisch bis zu Gassättigung eingeführt. Das Mischgefäss wird sodann geschlossen und während einer Woche bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck ohne Erhitzung konzentriert, so dass die Chlorwasserstoffsäure völlig entfernt ist. Der Rückstand wird sodann in 80 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird mit getrocknetem gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt, unter Rückfluss während einer Stunde erhitzt und unter Bildung einer kristallinen Masse konzentriert, die sodann aus Äthanol-Wasser unter Erhalt der gewünschten Verbindung in Form weisser Nadeln umkristallisiert wird.
Ausbeute: 2,5 g
Schmelzpunkt: 298-3OO°C
Die Elementaranalyse der Verbindung der mutmasslichen Formel C22H22N4O2.2HCl ergab:
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Hf-
Berechnet %: C 59 ,06 H 5, 41 N 1 2, 52
Gefunden %: 58 ,99 5, 43 1 2, 29
Das Ausgangsmaterial, Bis-(m,m'-cyanophenoxy)-para-xylol, welches in diesem Beispiel verwendet wurde, wird durch die folgenden Stufen hergestellt:
13,2 g Meta-cyanophenol werden in 200 ml Äthanol aufgelöst, welches 7,5 g Natriumäthylat enthält. Zu der Lösung werden 8,7 g .λ. , (k, '-Dichlor-para-xylol hinzugegeben und die Gesamtheit wird unter Rückfluss unter Rührung während 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen, die resultierende kristalline Substanz filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung wird die Substanz aus Chloroform-Methanol unter Erhalt eines weissen Pulvers umkristallisiert.
Ausbeute: 14,5 g
Schmelzpunkt: 174-175°C
Die Elementaranalyse der Verbindung der mutmassliehen Formel C22H16N2°2 er^ab:
Berechnet %: C 77,63 H 4,74 N 8,23 Gefunden %: 77,85 4,81 8,15
Beispiel 3
Herstellung von Bis- (iti,m'-amidinophenoxy) -2,3,4,6-tetrachlormeta-xylol-dihydrochlorid-monohydrat
Die Methodik des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass 5 g Bis-(m,m'-cyanophenoxy)-2,3,4,6-Tetrachlor-
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264309Q
meta-xylol des Schmelzpunktes von 229 C verwendet werden. Die resultierende kristalline Masse wird aus Äthanol-Wasser unter Erhalt der gewünschten Verbindung in Form einer weissen pulvrigen Substanz umkristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g
Schmelzpunkt: 289-291°C
Die ElementaranaIyse der Verbindung der mutmasslichen Formel C09H10N-O0.2HCl.H0O ergab:
Berechnet %: C 43 ,81 H 3 ,68 N 9 ,29
Gefunden %: 44 ,01 3 ,81 9 ,23
Beispiel 4 -
Herstellung von 1,4-Bis-(m,m'-amidinophenoxy)-2-butend imethan-suIfonat
Die Methodik des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass 5 g Bis-(m,m'-cyanophenoxy)-2-buten des Schmelzpunktes von 156-157°C unter Erhalt von Bis-(m,m'-amidinophenoxy)-2-buten-hydrochlorid verwendet werden.
Die resultierende Verbindung wird in Wasser aufgelöst. Zu der Lösung wird Natriumcarbonat zur Einstellung von deren Alkalinität auf pH 9 hinzugegeben. Die resultierende kristalline Masse wird filtriert und in Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wird Äthanol, das Methansulfonsäure
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enthält, zur Auflöstung der gesamten kristallinen Masse hinzugegeben. Nach der Konzentration wird die Masse aus Äthanol-Wasser unter Erhalt der gewünschten Verbindung in Form weisser Körner umkrxstallisiert.
Ausbeute: 2,2g
Schmelzpunkt: 2O4-2O5°C
Die Elementaranalyse der Verbindung der mutmasslichen Formel C1gH N4O3.2CH3SO3H ergab:
Berechnet %: C 46 ,50 H 5 ,46 N 10 ,84
Gefunden %: 46 »16 5 ,39 10 ,70
Beispiel 5
Herstellung von Bis-(m,m'-amidinophenoxy)-1,4-butan-dimethansulfonat
Die Methodik des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass 4 g Bis- (m,m'-cyanophenoxy)-1,4-butan unter Erhalt von Bis- (it^m'-amidinophenoxy) -1 ,4-butan-dihydrochlorid verwendet werden.
Die resultierende Verbindung wird in Wasser aufgelöst. Zu der Lösung wird eine 10 %-ige Natriumcarbonatlösung zur Einstellung eines pH-Wertes von 9 hinzugegeben. Die resultierende kristalline Masse wird filtriert und in 30 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wird Äthanol, das Methansulfonsäure enthält, solange hinzugegeben, bis die
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Lösung schwach sauer ist. Die resultierende kristalline Substanz wird filtriert und aus Äthanol unter Erhalt der gewünschten Verbindung in Form farbloser Körner umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5g
Schmelzpunkt 217,5-218°C
Die Elementaranalyse der Verbindung der mutmasslichen Formel C18H22N4O2^CH3SO3H ergab:
Berechnet %: C 46,3 2 H 5,83 N 10,80 Gefunden %: 46,58 5,88 10,77
Die folgende Tabelle 6 veranschaulicht die Beispiele bis 10, worin deren Daten in Form der erfindungsgemässen Verbindungen angeführt sind:
0 - A - O
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Tabelle 6
264309Q
Beispiel-Nr. Molekülar-Formel
Schmelzpunkt. (C)
Elementaranalyse
Berechnet (%)
Gefunden (%)
CHN
6 -CH
.2HCl.2H2O 54,66 5,84 11,59 - 150uC
55,01 5,84 11,73
Cl Cl
H1-N4O3Cl4. 2HCLH2O 43,81 6,68 9,29
44,20 6,63 9,11
>300°C
8 -(CH2) 2S (CH2) 2-
C10H10N-S.2HCl.2H„0 46,25 6,39 11,99
ο I ο 4 δ
900C
46,34 6,03 12,04
.2HCLH2O 52,91 6,54 12,98
- 123 C
53,36 6,47 13,22
10 -(CH2J6-C2OH26N4°2-2HC1
- 251UC
56,21 6,60 13,11 56,44 6,58 13,30
- 24 -
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Claims (12)

PATENTANSPRÜCHE
1. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der allgemeinen Formel
NH,
O - A - O
worin A einen Kettenrest darstellt, der unter den Gruppen
-CH2-,
-CH2- < H
, -CH-CH=CH-CH9-. -(CH0),S
und ~(CH2^m~ aus^ewählt ist, worin X ein Chloratom bedeutet, η eine ganze Zahl von O bis 4 ist und m eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet,und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
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INSPECTED
264309
3. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
> C
NH
NH
-CH0-O 2
4. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
0-CH2-
V
Cl
7 -CH2°
NH,
5. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
0-CH^ ν N CH „-0
NH
NH.
6. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
NH
H2N
Cl
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7. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
HN ■ H2N
JC-
NH
NH,
0-CH2-CH=CH-CH2-O
8. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
HN
'v C
NH
-NH.
0-(CH2) 2S (CH2) 2-0
9. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
HN. H2N'
■/
-C
NH
v NH,
0 - (CH2)4 - 0
10. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
HN.
NH
NH,
O - (CH2) 5 - 0
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11. Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der Formel
V -c'
,NH
-NH,
O - (CH2) 6 - O
12. Pharmazeutisches Mittel mit Wirkung gegen Candidiasis, Cryptococcosis, Trichomoniases und hieraus gemischten Infektionen mit verschiedenartigen Bakterien, g e k e η η ζ eichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge an Bis-(meta-amidino-phenoxy)-Verbindung der allgemeinen Formel
^NH ^NH,
O - A - O
worin A einen Kettenrest bedeutet, der unter den Gruppen
-CH2-
-CH9
-CH9- , -CH9-
(X)
(k)
-CH2-CH=CH-CH2- , -
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und -(CH2) - ausgewählt ist, worin X ein Chloratom be deutet, η eine ganze Zahl von O bis 4 ist und m eine ganze Zahl von 4 bis 6 darstellt, und bzw oder deren pharmakοlogisch annehmbaren Säureadditionssalze neben üblichen Verdünnungs- und Trägersubstanzen
709829/10 3 5
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