DE2516317A1

DE2516317A1 - O-diakylaminoalkyl-5-nitro-2-furanaldoxime und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2516317A1
Application number: DE19752516317
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Gebert; Wolfgang Dr Raether
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-08-19
Filing date: 1975-04-15
Publication date: 1977-04-14
Also published as: DE2439629A1; JPS5820595B2; DE2439629B2; US3915803A; JPS5151585A

Description

? ζ 1 R ^ 1 7

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 6000 Frankfurt/Main 80 £ Q I O O I / Zustelladresse: Hoechst Aktiengesellschaft, Werk Albert 6200 Wiesbaden 12, Postfach 12 9101

Patentanmeldung

O-Dialkylaminoalkyl-5-nitro-2-furanaldoxime und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 24 39 629.0)

Das Hauptpatent (Patentanmeldung P 24 39 629.0) betrifft gegen

Protozoen wirksame 0-Dialkylaminoalkyl-5-nitro-2-furr.naldoxime der allgemeinen Formel (I) (s. Formelblatt) oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, worin

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, wovon jedoch mindestens 2 C-Atome in der Hauptkette stehen,

R und R gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom ein 5- bis T-gliedriges, gesättigtes, gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring anelliertes heterocyclisches System mit 4 bis 6 C-Atomen im Ring bilden, das gegebenenfalls anstelle eines dieser C-Atome ein weiteres Heteroatom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder mit aliphatischen , vorzugsweise Alkyl-,oder aromatischen Kohlenwasserstoffresten oder Alkoxyresten mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 6 C-Atomen substituiert ist, fcobei etwa im Ring vorhandene Schwefelatome noch bis zu 2 Sauerstoffatome tragen können.

Es ist eine ganze Reihe von Nitrofuranderivaten bekannt, die antibakteriell und fungistatisch wirksam sind. Seltener wird dagegen von Wirksamkeit gegenüber Protozoen, wie Trichoronaden, Amöben und Trypanosomen, berichtet. So zeigt das 5-Nitro-2-furanaldoxim gute trichomonacide Wirkung, allerdings nur bei lokaler Anwendung; eine systematische Aktivität fehlt.

Ferner ist bekannt, daß 0-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-nitro-2-furanaldoxim neben bacterio- und fungistatischer Aktivität eine Schutzwirkung gegenüber Cholinesterase-Inhibitoren besitzt.

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Eine andere Druckschrift offenbart die Herstellung von Aminoalkyloximen von Chinolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Indolyl-, 5-Nitrofuryl-, vorzugsweise jedoch Pyridylaldehyden und ,anderen bzw. deren Salze als Arzneimittel. Als einzige Nitrofurylver-bindung ist 0-(ß-Dimethylaminoäthyl)-5-nitrofuran-(2)-aldoxim erwähnt, dessen therapeutische Wirksamkeit, z.B. gegenüber Protozoen, nicht in jedem Falle die gewünschte Intensität hat. Es war dah'jr erwünscht .Verbindungen mit gesteigerter therapeutischer Aktivität herzustellen.

In weiterer Ausgestaltung des Hauptpatents wurde nun gefunden, daß der

1 2

Alkylrest R und R mindestens 2 C-Atome enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten gute systemische Wirkungen gegen Protozoen, vor allem Trichomonaden (Trichomonas fetus, vaginalis), wobei die Aktivität der bekannten Verbindungen, z.B. von 1-(2-Hydroxyäthyl) · . 5_methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol), dem Standardpräparat zur Trichor.oniasis-BeHandlung, übertroffen wird.

Zweckmäßig ist das heterocyclische System, al3o die Oruppr?-N _ , ein ausschließlich Stickstoff enthaltendes, vorzugsweise monoeyclisches, gesättigtes System der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin und Piperazin oder ein Hingsystem mit einem ■weiteren Heteroatom außer Stickstoff aus der Gruppe Morpholin und Thiamorpholin. Dabei kann der heterocyclische Rinp; zumindest an einem Teil seiner C-Atome Alkylreete mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, und/oder an den zusätalichm N-Atomen des Rings Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkyl-, insbesondere Chlor- oder Bromalkylreste mit jeweils bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzylrest tragen, wobei die vorstehend genannten aliphatischen Substituenten jeweils bis zu kettig oder verzweigt 3ein können. Im Thiamorpholinring kann das Schwefelatom ein oder zwei Sauerstoffatome tragen. Als anellieite Ringsysteme kommen beispielsweise Indolin, Tetrahydrochinolin und Tetrahydroisochinolin infrage.

Pur die Salzbildung geeignete,physiologisch verträgliche Säuren sind unter anderem Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Wein-, Malein-, Fumar- und Essigsäure.

/5

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Gegenstand der Erfindung sind demnach die basisch substituierten 0-Alkyl-5-nitro-2-furanaldoxime der Formel I und- ein _verbe s«er tes\ zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen mit der Gruppierung (II) (siehe Formelblatt) mit Verbindungen mit der Gruppierung (III) (siehe Forraelblatt) umsetzt, indem man

a) 5-Nitrofurfural der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder dessen reaktionsfähige Derivate mit O-Dialkylaminoalkylhydroxylaminen der Formel (V) (siehe Formelblatt) oder deren Säureadditionssalzen oder

b) 5-Nitro-2-furanaldoxim der Formel (VI) (siehe Formelblatt) mit reaktiven Dialkylaminoalkyl-Verbindungen der Formel (VII) (siehe Formelblatt) oder deren. Säureadditionssalzen in Gegenwart säurebindender Mittel

umsetzt und die basischen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, wobei in den

1 2
vorstehenden Formeln A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine Arylsulfonsäureester-Gruppierung, vorzugsweise Benzol- oder p-Toluolsulfonsäureester, bedeutet.

Als reaktionsfähige Derivate des Aldehyds IV sind dessen Halboder Vollacetale, -mercaptale, -aminale und -acylale geeignet. Auch Aldimine, andere Oxime, Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone, das Cyanhydrin oder die Hydrogensulfit-Additionsverbindung können als Ausgangsstoffe verwendet werden. In der Regel geht man jedoch vom freien Aldehyd aus.

Geeignete Verbindungen entsprechend Formel (V) sind beispielsweise 0-(2-Dimethylamino-äthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Dipropylamino-äthy1)-hydroxylamin, O-(2-Diisopropylamino-äthyl)-hydroxylamin, 0-(2-Di-n-butylaminoäthy 1 ) -hydroxy lamin , 0-(2-Diisobutylamino-äthy1)-hydroxylamin,

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-V-

O-(2-Di-tert.-butylamino-äthyl)-hydroxylamin, 0-£2-Pyrrolidyl-(l)-äthyl]-hydroxylamin, 0- {2-Piperidyl-(l)-äthyfj-hydroxylamin, O-fj-Morpholinyl-CO-äthyl^-hydroxylamin, 0- [?-(iJ-Methyl-lpiperazinyD-äthylJ-hydroxylarain und 0- [|-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-fithylj-hydroxylamin sowie die den vorstehend genannten, basisch substituierten O-Xthyl-hydroxylarainen entsprechenden 0-n- bzw. isomeren Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-hydroxy!amine, wobei jedoch der Rest A in der Hauptkette zwischen dem N- und dem 0-Atom jeweils mindestens 2 C-Atome aufweist. Solche Verbindungen sind z. B. 0-(l-Dialkylamino-2-propyl)-hydroxylaraine und 0-(3-Dialkylamino-1-propyl)-hydroxylamine.

Geeignete Ausgangsverbindungen gemäß Formel (VII) stellen unter anderem 2-Dimethylaminoäthylchlorid, -bromid, -benzmulfonsäureester oder -p-toluolsulfensäureester sowie die entsprechenden 2-Diäthylamino-äthyl-, 2-Dipropylamino-äthyl-, 2-Diisopropylaminoäthyl-, 2-Dibutylasiino-äthyl-, 2-Diisobutylaminoäthyl-, 2-Di-teΓt.-butylamino-äthyl-, 2-Pyrrolidyl-(l)-Sthyl-, 2-Piperidyl-(l)-äthyl-, 2-Morpholinyl^(H)-ät.hyl-, 2-(4-Hethyll-piperazinyl)-äthyl- und 2-(i»-Phenyl-l-piperazinyl)-5thy!-Derivate dar. Ebenso können auch die analogen l-Dialkylamino-2-propyl- und 3-Dialkylamino-l-propyl-halogenide oder -sulfonsäureester eingesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in äquimolaren Mengen. Sie wird vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Nach Verfahrensweise a) arbeitet man vorzugsweise in wäßrig-alkoholischer Lösung, nach b) bevorzugt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder in - vorzugsweise wasserfreien Alkoholen. Als Alkohole kommen unter anderem Methanol, Xthanol, Propanol und Isopropanol infrage. Geeignete aprotische Lösungsnittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphorphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen

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je nach Verfahrensart zwischen O und 150⁰C betragen, in alkoholischen Lösungen wird vorzugsweise zwischen 20 und 80°C, in aprotischen Lösungsmitteln um 100⁰C, z.B. von 80 bis 120⁰C, gearbeitet, doch lassen sich die angegebenen Temperaturen auch gegebenenfalls über- oder unterschreiten. Die Reaktionszeiten reichen je nach Verfahren von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden. Die Verfahrenserzeugnisse fallen als Basen an und werden zweckmäßig mit den oben genannten physiologisch verträglichen Säuren in nichttoxische Salze übergeführt.

Die 0-Dialkylanuinoalkyl-5-nitro-2-furanaldoxime gemäß der Erfindung gestatten in Form der freien Basen oder vorzugsweise der Additionssalze die Behandlung von Protozoenerkrankungen bei Mensch und Tier, wie sie insbesondere durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis und Trichomonas fetus hervorgerufen werden. Sie können sowohl oral, rektal, parenteral als auch lokal angewandt werden. Die orale Applikation erfolgt üblicherweise in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mit einem Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel enthalten. Für die lokale Anwendung eignen sich Gelees, Cremes, Salben und Suppositorien.

Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich bei güter Verträglichkeit durch eine sichere, den bekannten Vergleichspräparaten 5-Nltro-2-furanaidoxim (^Ä Nlfuroxira) und l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroieidazol ( = Metronidazol ) überlegene Wirkung gegenüber Triehomonaden in vitro und in vivo aus.

Effekt gegen Trichomonas fetus

Die Prüfung auf Wirksamkeit gegen Trichomonas fetus erfolgte an Albino-Mäusen (Stamm NMRI) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniezucht. Das Körpergewicht derTiere betrug zwischen 10 und 12 g.

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Die Testsubstanzen wurden oral mit Hilfe einer SehluBctSonae entweder in wäßriger Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen nit Hilfe von Methylcellulose als Suspension in zwei gleich großen Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der intraperitonealen Infektion mit 19 Mio. Erregern/Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium Merck I. Die Ausprüfung der Präparate erfolgte pro Dosierung an jeweils 6 Tieren. Zur Infektionskontrolle wurde bei Jedem Versuch ein Kollektiv von 10 infizierten, aber nicht behandelten Mäusen mitgeführt. Eine weitere Gruppe von 5 Tieren, die weder infiziert noch behandelt wurden, diente als Null-Kontrolle .

6 Tage nach der Infektion wurden alle Versuchstiere getötet und die Erregerdichte im Peritonealexsudat der mit den Verfahrensprodukten bzw. VergleichsprSparaten behandelten Tiere durch Vergleich mit Jener der unbehandelten -Infektionskontrollgruppe anhand folgender Kriterien beurteilt:

Unwirksam: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. Bewertungsziffer: 3j 4

Wirksam: (a) angedeutet£ Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert. Bewertungsziffer: 2

(b) unbefriedigend^ Erregerdiehte gegenüber Infektionskontrolle deutlich erniedrigt.

Bewertungsziffer: 1

(c) gut£ keine Erreger mehr nachweisbar. Bewertungsziffer: 0.

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ORIGINAL INSPECTED

/7

-r-

4ό.

Tabelle

Präparat

Dosis -ία. mg/kg (p.o.)

Erregerdichte (Tricho-

monas fetus) von 6 Tieren

0-(2-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid (Erfindung)

2 χ 50 2 χ JO 2 χ 25 2 χ 20 2 χ 15 2 x 12,5

0 0 0 0 0 0

3 0 3 0 0 0

0- [g- (1 -Piperidyl )-äthyf\ -5-nitr o-2-f uranaldoximhydro chlor id (Erfindung)

2 χ 50 2 χ 30 2 χ 25 2 χ 15 2 χ 12,5

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ΟΟ3323 4 1 4 4 3 if

G-^3-(1-Pyrrolidyl}-1-propylJ -S-nitro-^-furanaldoxim-hydrochlorid (Erfindung)

2 χ 50 2 χ 25 2 χ 12,5

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 2 2 2 2

Q - (2-Dimethylamino-äthyl )-5-ttitro-2-furanaldoxini-hydrochlorid" (Vergleich)

2 χ 75 2 χ 50 2 χ 25 2 χ 12,5

0 0 0 0 0 0

2 2 2 2 2 2

4 k k 3 3 k

irifuroxin (Vergleich)

2 χ 50 2 χ 30 2 χ 25 2 χ 20 2 χ 15 2 χ 12,5

4 4 4 «f . 3
4 4 4 3 3
4 4 4 4 4
4.4444
4 4 3

4J

4 4

Ketronidasol(Vergleich)

2 χ 50 2 χ 30 2 χ 25 2 χ 20 2 χ 15 2 * 12,5

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 2 0

0 0 0 2 13

0 0

2 1 4 2

233012 13 3^33

Infektionskontrolle

3 3 4 4 4

VOH VERSUCHENDE GESTORBEN !

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Diskussion der Ergebnisse At[ _Λ

Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist die erfindungsgemäße Substanz den Vergleichspräparaten bei gleicher Dosierung hinsichtlich ihrer Wirksamkeit überlegen. Ähnlich günstige, den Vergleichssubstanzen überlegene Ergebnisse wurden mit 0-^-(i-Pyrrolidyl)-1*-ppopyll-5-nitro-2-ftraMiaoxi· -hydrochlorid erzielt. Die analoge Dimethylaminoverbindung O-(2-Dimethylamino-äthyl )-5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid als Vergleichssubstanz %et den erfindungsgemäßen Verbindungen nach demselben Test unterlegen.

Auch eine den Metronidazol überlegene in-vitro-Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis ließ sich nachweisen. So liegt beispielsweise für die oben zitierte erfindungsgemäße Verbindung jene Konzentration, die noch eine vollständige Abtötung der Erreger gewährleistet, bei 1,2 <ug/ml, für das Vergleichspräparat hingegen bei 2,5 bis 5,

Aus den folgenden Beispielen ist die erfiridungsgemäße Herstel-. lung der Verbindungen gemäß Formel I ersichtlich. Beispiel 1 veranschaulicht AusfUhrungsform a), die Beispiele 2 und 3 die Ausführungsform b).

Beispiele

1. 0-(2-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-2 -furanaldoxim-hydrochlorid nach Verfahrensweise (a)

7,06 g (0,05 Mol) 5-Nltro-furfural werden in 80 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 10,26 g (0,05 Mol) 0-(2-Diäthylaralno-Kthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid in 25 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mit dem Zutropfen einer Lösung von 5,3 g (0,05 Mol) Soda in 25 ml Wasser begonnen. AnschlieSend rührt can noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Äthanol Im Vakuum ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Oxim mit Essigester. Der Extrakt hinterläßt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen in Vakuun 11,8 g Rohbase (93 % der Theorie). Zur

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Umwandlung in das Hydrochlorid wird die Base in trockenem Essigester gelöst und unter Rühren und intensiver Kühlung tropfenweise mit etwa 0,05 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt. Eine weitere Reinigung des abfiltrierten Produktes ist im allgemeinen nicht erforderlich, kann aber gegebenenfalls durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther erfolgen. Man erhält so 11,8 g 0-(2-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-2-fur_analdoxim-hydrochlorid (8l ^ der Theorie), Schmelzpunkt 188 bis 190°C.

C₁₁ H₁₈ Cl N, O₄ (MG = 291,8)( = Formel VIII, siehe Formelblatt)

Analyse: Berechnet C 45,29 H 6,22 Cl 12,15 N l4,40 Gefunden C 45,39 H 6,29 Cl 12,29 N 14,41

Dieselbe Verbindung kann man auch durch Umsetzung äquimolarer Mengen von 5-Nitro-2—>furanaldoxim und 2-Diäthylamino-äthylchlorid nach Verfahren (b) herstellen.

2. 0-(l-Dimethylamino-2-propyl)-5-nitrc-2- furaiialdcximhydrochlorid nach Verfahren (b) in Äthanol

18,73 g (0,12 Mol) 5-Nitro-2 furanaldoxim und 21,8 g (0,138

Mol) l-Dimethylamino-2-propylchlorid-hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,276 Mol Natriumäthylat-Lösung, die durch Auflösen von 6,35 g metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol herzustellen ist, versetzt. Anschließend erhitzt man für 3 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, destilliert den Alkohol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und schüttelt das basische Reaktionsprodukt mit Chloroform aus. Der Extrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft und die ölige, dunkelgefärbte Base nach Aufnahme in wasserfreiem Essigester durch vorsichtige Zugabe von ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid kristallin abgeschieden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther gewinnt man 10,3 g (3I % der Theorie) 0-(1-Dimethylamino-2-propyl)-5-nitro-2-furanÄldoxim-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 229 bis 231°C.

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C₁₀ H₁₆ Cl K₅ O₂^ (KG = 277,7) (« Formel IX, siehe Formelblatt)

Analyse: Berechnet C 4},25 % H 5,8l * Cl 12,75 % N 15,15 <f> Gefunden C 43,27 % H 5,89 % Cl 12,73 % N 14,91*

Dieselbe Verbindung läSt sich auch durch Reaktion von 5-Nitrofurfural mit einer äquimolaren Menge 0-(l-Dimethylamino-2-propyl)-hydroxylamin gemäß Verfahrensweise (a) darstellen.

3· 0- J2-(1-Piperidyl)-äthyl]-5-nitro-2-furanaldoxim-hydrochlorid . nach Methode (b) in Ν,Ν-Dimethylacetamid

1,15 g (0»05 g-Atome) metallisches Na.trium werden in 50 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Danach dampft man im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand zuerst mit einer Lösung von 7,Sl g (0,05 Mol) 5-Nitro-2-furanaldoxim in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und dann mit ?,33 g (0,05 Mol) -2-(i-Piperidyl)-äthylchlorid Anschließend wird 1 Stunde lang auf 100⁰C erhitzt, abgekühlt, im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, und der Bückstand nach Zusatz von Wasser mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und tiberführt die Rohbase nach Lösung in Essigester durch tropfenweise Zugabe von äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid. Es werden 10,5 g 0-y2-("-Piperidyl)-äthyl|-5-nitro-2-furanaldoxin-hydrochlorid erhalten (69 * der Theorie), Schmelzpunkt 169 bis 171°C

C₁₂H₁Q Cl Ii, O^ (MG «303,8 ) (= Formel X, siehe Formelblatt)

Analyse: Berechnet C hiM f> H 5,97 % Cl 11,57.* N 13,83 % Gefunden C ^7,29 % H 5,93* Cl 11,66.* N iii,o8 *

Zu derselben Verbindung gelangt man nach Verfahrensweise (a) durch Umsetzung äquimolarer Mengen 5-Nitrofurfural und O-|2-(1-Piperidyl )-äthyl3hydroxyla[nin.

Analog lassen sich folgende Verbindungen sowohl nach Verfahrensvariante (a) als auch (b) herstellen:

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h. 0-£2-(l-Pyrrolidyl)-äthyy-5-nitro-i?-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 120 bis 121 ° C

. 0-C2-(4-Morpholinyl)-äthyf|-5-nitro-2-furanaldoxinihydroehlorid; Schmelzpunkt 199 bis 200 ° C

- . 0-Ü2-(1-Methyl-l-piperazinyl)-äthyi]-5-nitro-2-furan= aldoxim-dihydrochlorid; Schmelzpunkt 168 bisl69 ° C

. 0-(3-Dimethylamino-l-propyl)-5-nitro-2-furanaldoxirahydrochlorid; Schmelzpunkt 195 bis 197 ° C

. 0-(3-Diäthylamino-l-propyl)-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 136 bis 138 ° C

. 0-[3-Cl-Pyrrolidyl)-l-propylJ-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 184 ° C (Zersetzung)

. 0-£^3-Ci-Piperidyl)-l-propyl3-5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 180 bis 181 ° C

. 0-C5-(i|-Horpholinyl)-l-propyIj -5-nitro-2-fuΓanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 205 C

. 0-[3-(ⁱ»-Hethyl-l-piperazinyl)-l-propylj-5-nitro-2-furanaldoxim-

■ dihydrochlorid; Schmelzpunkt 232 bis 233 ° C (unter Zersetzung)

/12

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Pormelblatt

1* ■

H=N-O-A-Nf j (I)

A— Nt (H)

CH

(III)

O₂N

(IV)

CHO ' HgN-O-A-

(V)

CH=N-OH Y-A-;

S ^

(VI) AX

0 OH=N-O-CH₂-OH₂-N

■ /2^H5

CH. (VII)

HCl (VIII)

HCl .(IX)

,N -""^- O^ CH=N-O-CH-- c <> —^N _v_y ·^flci

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Claims

Patentansprüche

251631?

Weitere Ausbildung der
Cegen Frotozoe-n wirksame 0-Dialkylaminoalkyl-S-nitro^- furanaldoxir.e der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalso, worin

Pt

vA eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bia ¹I C-Atomen bedeutet, wovon jedoch mindestens 2 C-Atome in der Hauptkette stehsn,

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R und R gleich oder verschieden sind und einen Alkyl rent rait 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder·zusammen mit dem N-AtOEi ein 5- bis 7-gliedriges, gesättigtes, gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring anelliertes heterocyclisches System mit ¹I bis 6 C-Atornon im Ring bilden, das gegebenenfalls anstelle eines dieser C-Atome ein weiteres Heteroatom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder mit aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffresten oder Alkoxy-. resten mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 6 C-Atomen substituiert ist, wobei = etwa im Ring vorhandene Schwefelatome noch bis zu

2 Sauerstoffatoae tragen können nach Patent (Patent-

Ληο. P 24 39 629), dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylreet R und R mindestens 2 C-Atome enthält.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das heterocyclische System ein ausschließlich Stickstoff enthaltendes, vorzugsweise monoeyclisches, gesättigtes System der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin und Piperazin oder ein Rin.»- eystera mit einem weiteren Heteroatom außer Stickstoff aus dor Gruppe Morpholin und Thiamorpholin ist.

'3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring zumindest an einem Teil seiner C-Atome mit Alkylresten mit 1 bie 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl und/oder an den 2U3ützlichen Η-Atomen des ßings mit Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylre3tenmit _{bis zu} 6 vorzugsweise bi3 au Ί C-Atomen, Phenyl oder Benzyl substituiort ia\i,

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4. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich- .

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net, daß R und R zusammen mit dem N-Atoin einen Thiamorpholinring bilden und daß dessen Schwefelatom bis su 2 Sauerstoffatome trägt.

5. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 1, dadurch gekennzeichnet, daß die salzbildenden physiologisch vertraglichen Sauren Schwefel-, Phosphor-, Wein-, Malein-, Fumar- und Essigsäure,

• vorzugsweise jedoch Salzsäure, sind.

6. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0-[|3-(l-Pyrrolidyl)-l-propyi}-5-nitro-2-• furanaldoxiin-hydrochlorid, 0-C2-(l-Piperidyl)-äthylJ-5-nitro-

2-furanaldoxim-hydrochlorid oder vorzugsweise 0-(2-Diäthylamino-• äthyl)-5-nitro-2-furanaldoxira-hydrochiorid sind.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (siehe Formelbl.att) nach Ansprüchen 1 bis 6 des Hauptpatents-

. '(Patentanm. P 2k 39 629.0), wobei man nach Anspruch 7 des Hauptpatents -Verbindungen mit der Gruppierung (II) (siehe Fornelblatt) mit Verbindungen der Gruppierung (III) (siehe Formelblatt) umsetzt, indem man

a) 5-Nitrofurfurr.l der Formel (IV) (siehe Formelb]att) oder dessen reaktionsfähige Derivate, vorzugsweise in Form von Acetalen, Mercaptalen, Aminalen oder Acylalen, mit O-Dialkylaminoalkyl-hydroxylaminen der Formel (V) (siehe Formelblatt) oder deren Säureaddi Liori:, salzen oder

b) 5-Nitro-2-furanaldoxim der Formel (VI) (aiehe Fortan 1-blatt) mit'reaktiven Dialkylaminoalkyl-Verbindurißen der Formel (VII) (siehe Formelblatt) oder deren Säureadditionssalzen in Gegenwart säurebindender Mittel

- umsetzt und die basischen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, wobei in den

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1 ?

vorstehenden Formeln A, R und R .die in Ansprüchen 1 bis 6 .dos Hauptpatents angegebene Bedeutung haben und

Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Arylsulfonsäureester-Gruppierung, vorzugsweise Benzoloder p-Toluolsulfona.'iureester, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß in weiterer Ausgestaltung des Verfahrens der Al'kylrest R und R mindestens 2 C-Atome enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch-gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet, wobei nach &_eT Arbeitsweise a) in wäßrig-alkoholischer Lösung und nach der Arbeitsweise b) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder in wasserfreiem Alkohol umgesetzt wird.

9. Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Protozoen, _ge_ kennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6.

10. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6 oder -der nach dem Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8 hergestellten Verbindungen zur Bekämpfung von Protozoen, vorzugsweise von Trichornonaden.

28. Dezember 1976
Dr. Klr/Ka

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