DE2642840A1 - Substituierte 2-nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen - Google Patents
Substituierte 2-nitro-3-phenylbenzofuranverbindungenInfo
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Description
USA
betreffend:
betreffend:
"Substituierte 2-Nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen"
Die Erfindung betrifft eine Gruppe von 2-Nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen,
die in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung
des Benzolrings durch eine niedere Alkansäure- oder Ester-, Amid-, Acylhalogenidgruppe substituiert sind
oder deren pharmazeutisch verträgliche.Salze.
Es ist bekannt, daß 3-Phenylbenzofuranalkansäuren und
-alkensäuren und bestimmte Derivate davon entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen (US-PS 3 682 976 und
3 862 134). Ferner ist die Verbindung 2-Nitro-3-phenylbenzofuran
bekannt, ohne daß jedoch etwas über ihre physiologische Wirksamkeit ausgesagt wird. Bestimmte
neutrale 2-Nitrobenzofurane sind ebenfalls als antibakterielle Mittel bekannt (FE-PS 2 081 585 und verschiedene
Veröffentlichungen von Eene Boyer et al). Saure Verbindungen, die die Strukturmerkmale der erfindungsgemäßen
Verbindungen besitzen, sind bisher nicht be-
kannt· 709814/1092
Die Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen der IPormel:
HOC-R
(D
in der ,X ein Halogenated, eine niedere Alkyl-, niedere
Alkoxy-, Nitro-, Phenyl-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe, η = O, 1 oder 2, E eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylengruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, J ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Ester-,
Amido-, Säurehalogenidgruppe oder ein pharmazeutisches Salz davon bedeuten.
Der Ausdruck "niedere" , wie er bei den Substituenten gebraucht wird, bezeichnet Gruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen strukturell
eine Kombination von einer Alkan- oder Alkensäuregruppe, einem Benzofuranring, einer 2-Nitrogruppe am Benzofuranring
und einer 3-Phenylgruppe am Benzofuranring. Die
freien Säuren sind im allgemeinen in reiner Form weiße oder gelblich bis braune kristalline oder amorphe
Substanzen. Sie sind im wesentlichen unlöslich in Wasser oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen und etwas besser
löslich in niederen Alkoholen, halogenierten .Lösungsmitteln, Benzol, Dimethylformamid u.a. . Die Ester und
Amide sind im allgemeinen etwas besser löslich in organischen Lösungsmitteln. Die Alkalimetallsalze besitzen
eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser und niederen Alkoholen.
7099U/1992
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen
Bakterien und einige auch gegen andere Mikroorganismen, wie Pilze und Protozon in vitro und bei topischer Anwendung.
Sie können daher angewandt werden zur Desinfizierung und Sterilisierung von beispielsweise medizinischen und
zahnmedizinischen Instrumenten als Bestandteile von Desinfektionslösungen. Die Verbindungen sind besonders
geeignet als antibakterielle Mittel. Im allgemeinen sind sie auch in vivo bei Tieren wirksam. Die freien
Säuren sind aufgrund ihrer-im allgemeinen höheren Antimikroben-Wirkung
in vitro bevorzugt. !Tür Anwendungen, bei
denen die Löslichkeit von Wichtigkeit·ist, werden üblicherweise
Salze angewandt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen E eine Methylengruppe (-CHp-) bedeutet, bilden eine bevorzugte
Untergruppe aufgrund ihrer hohen in vivo-Aktivität. Andere bevorzugte Untergruppen (aufgrund ihrer hohen Antimikroben-Wirksamkeit)
sind die Verbindungen, bei denen X ein Fluor- und/oder Chloratom ist und die Verbindungen, in denen die
4-Stellung der Benzofurangruppe unsubstituiert (durch
Wasserstoff substituiert) ist. Die bevorzugten Verbindungen besitzen in vitro und in vivo Antimikrobenaktivxtat 'und
sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden und ergeben nachweisbare antimikrobielle Blutgehalte bei Säuger
tieren. Einige von ihnen sind wirksam bei Konzentrationen von weniger als 1,0/ug/ml gegenüber Staphylococcus aureus.
Die besonders bevorzugten Verbindungen (die ein breites antibakterielles Spektrum und gute therapeutische Verhältnisse
LDcq/EDcq besitzen) sind:
2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure,.
2-Nitro-3-phenyl-6-benzofuranessigsäure,
2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranessigsäure,
3_(4·-Chlorphenyl)-2-nitro-5-benzofuranessigsäure,
7098U/1092
3_ (4 · -lPluorphenyl )-2-nitro-7-benzof Uranessigsäure,
3_ (Zj. ι _chlorphenyl)-2-nitro-7-"b enzof uranessigsäure,
2-Nitro-3-ph-enyl-7-benzofuranacrylsäure,
2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranpropionsäure und 2-ϊϊitro-3-phenyl-7·-ben·zofuranpropionsäure.
Die Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Eisen-'und andere
Metall- und Aminsalze sind häufig Äquivalente der entsprechenden Verbindungen in Säureform und bieten Vorteile
bezüglich der Löslichkeit, Absorption, Beständigkeit, Zubereitung u.a. . Die Salze sind von Interesse zur
topischen Anwendung (z.B. in der Augenheilkunde und Dermatologie). Alkalisalze (z.B. Na-und K-Salze) sind bevorzugt.
Die Ester und Amide sind ebenfalls geeignet zur Modifizierung der Löslichkeit, Beständigkeit,
Absorption und anderer Eigenschaften.
Zu den anderen wichtigen Untergruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen,für die spezielle Beispiele angegeben
sind, gehören solche, bei denen R eine Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen- oder Dimethylmethylengruppe bedeutet,
bei denen X eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, bei denen X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, bei denen
η Λ ist und bei denen η 2 ist und eine oder beide Gruppen
X Halogenatome, Methyl^^ethoxy/W^^lie^e Alkylester,
Hydroxyalkylester und N,N-Dialkylaminoalkylester
(besonders Äthyl-, Hydroxyäthyl-und N,N-Dimethylaminoäthyl-,
Glyceryl- und Methoxymethylester).
Bei erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R verzweigt
ist, sind optisch aktive Verbindungen möglich, dieebenfalls
unter die Erfindung fallen.
7098H/1092
Die freien Säuren der erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt nach Verfahren, bei denen bekannte
Ausgangssubstanzen angewandt werden, wie:
A. Direkte Nitrierung von 3-Phenylbenzofuranalkan-
und -alkensäuren;
B. Herstellung eines Zwischenproduktes 2-Halogen$- phenylbenzofuranalkan- oder -alkensäure, entweder
(1) durch spezifische Halogenierung der 2-Stellung einer 3-Phenylbenzofuranalkan- oder -alkensäure
oder (2) Hydrolyse eines 2-Halogen-3-phenylbenzofuranalkancyanids und anschließendem selektiven
Ersatz des 2-Halogenatoms des Zwischenproduktes durch eine Nitrogruppe;
C. Saure Hydrolyse des entsprechenden 2-Nitro-3-phenylbenzofuranalkan-
oder -alkencyanids oder des entsprechenden 2-Nitro-3-phenylbenzofuranalkan-'oder
-alkensäureesters und
D. Reduktion eines Cyano-3-phenylbenzofurans zu dem
3-Phenylbenzofuranaldehyd und anschließende Halogenierung
und Nitrierung oder direkte Nitrierung der zuletzt genannten Verbindung unter Bildung des
2-Nitro-3-phenylbenzofuranaldehyds, Umsetzung
dieses Produktes mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von 2-Nitro-3-phenylbenzofuranacrylsäure und
gegebenenfalls Reduktion der Doppelbindung in der Seitenkette durch chemische Hydrierung unter Bildung
der 2-Nitro-3-phenylbenzofuranpropionsäure.
Die direkte Nitrierung (Verfahren A) kann mit rauchender Salpetersäure in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid oder
mit Distickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel,
7098U/10B2
wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Um eine aromatische Nitrierung zu vermeiden, werden im allgemeinen
mäßige Temperaturen von O bis 3O0G angewandt.
Die Halogenierung entsprechend Stufe B 1) kann eine Bromierung oder Jodierung sein. Die Bromierung kann
durchgeführt werden unter Verwendung von Bromwasser, N-Bromsuccinimid oder vorzugsweise Brom in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Essigsäure. Die Bromierung wird unter milden Bedingungen, z.B.
0 bis 30°G, durchgeführt, um eine aromatische Bromierung·
zu vermeiden. Die Bromverbindung kann isoliert oder ohne Isolierung weiterverwendet werden. Die Isolierung
kann durchgeführt werden durch Extraktion, Ausfällung durch Zugabe eines Lösungsmittels wie Wasser, Abdampfen
der flüchtigen Eeaktionsbestandteile usw. ; die Jodierung wird durchgeführt z.B. mit molekularem Jod in Gegenwart
von gelbem Quecksilberoxid in einem inerten Lösungsmittel,
wie Benzol. Im allgemeinen werden diese Reaktionen ungefähr bei 25 bis 1250C z.B. unter der
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Hydrolyse der 2-Halogen-3-phenylbenzofuranalkancyanide entsprechend B 2) wird unter stark sauren oder basischen
Bedingungen durchgeführt, z.B. in wäßriger Schwefelsäure bei 60 bis 175°G oder in wäßrigem alkoholischem Alkali
bei der Rückflußtemperatur.
In der Endstufe des Verfahrens B kann der 2-Halogensubstituent
durch selektive Nitrierungsmittel, wie starke Salpetersäurelösung, z.B. 70%ige wäßrige Salpetersäure,
Distickstofftetroxid in beispielsweise Essigsäure oder Dichlormethanlösung oder ein· Gemisch von Natriumnitrit
oder einer starken Säure durchgeführt werden. Wenn 70%ige Salpetersäure als Nitrierungsmittel für
2-Halogenderivate angewandt wird, werden vorzugsweise
ungefähr 2 bis 3 Mol Natriumnitrit und Salpetersäure pro
7098UMÜ92
- ?--
40
Mol Benzofuran angewandt. Ungefähr 4- bis 20 ml Essigsäure
pro g 2-Halogenbenzofuranderivat werden angewandt, je nach dessen Löslichkeit. Es ist erwünscht,
das 2-Halogenbenzofuranderivat in Lösung zu halten,
und die angewandte Menge an Essigsäure und die Reaktionstemperatur werden so eingestellt, daß das leicht erreicht
wird. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 25 bis 1000G
und vorzugsweise ungefähr 60 bis 80°C, wenn das Halogenatom ein Bromatom ist.
Es hat sich gezeigt, daß ein Gemisch von Natriumnitrit,
Schwefelsäure und Essigsäure ebenfalls· erfolgreich zu einer Nitrierung der 2-Benzohalogenfuranderivate in
2-Stellung führt. Das 2-Halogenbenzofuranderivat wird in
Essigsäuren gelöst und in Lösung gehalten (es sind bis zu 20 ml pro g erforderlich) und konzentrierte
Schwefelsäure wird zugegeben in einer Menge von 2 bis 10 ml pro g Benzofuran. Dann wird Natriumnitrit zu der Lösung
gegeben. Es werden 2 bis 5 Mol Nitrit pro Mol Benzofuranderivat angewandt. Die Reaktionstemperatur beträgt
ungefähr 20 bis 100 C und vorzugsweise etwa 55°C. Das
Natriumnitrit kann bei dieser Reaktion durch andere Metallnitrite, wie Kaliumnitrit, ersetzt werden.
Eine Kombination von Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkens ist das bevorzugte
Nitrierungsverfahren entsprechend Verfahren B, wobei Essigsäure und Dichlormethan die bevorzugten. Lösungsmittel
sind. Z.B. werden im allgemeinen 2 bis 5 1 Essigsäure pro Mol Benzofuran oder Halogenbenzofuranderivat
angewandt. Mindestens 1 Mol Stickstofftetroxid pro Mol Benzofuran wird verwendet. Die genaue Menge hängt ab von
der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit, der Flüchtigkeit und anderen physikalischen Verlusten und der Stärke der
konkurrierenden Addition an das zugesetzte Olefin.
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Ein Alken wird vorzugsweise bei einem 2-Brombenzofuran-Zwischenprodukt
angewandt, um die Elemente von BrITO2
zu entfernen und die Bromierung als Nebenreaktion möglichst gering zu halten. Cyclohexen ist zu diesem
Zweck geeignet. Vorzugsweise werden äquimolare Mengen an Alken und Stickstofftetroxid angewandt. Das Olefin
wird so gewählt, daß es weniger reaktionsfähig ist gegenüber N-O^, als das Benzofuran, aber stärker reaktionsfähig
gegenüber BrIiO2 als Benzofuran. Ein saures Olefin,
z.B. 3-Cyclohexencarbonsäure, ist vorteilhaft, wenn das
nitrierte Produkt neutral ist. Die Temperatur di.eser Reaktion liegt im allgemeinen bei ungefähr 0 bis 8O0C,
vorzugsweise 20 bis 4-50C für den Bromaustausch und ungefähr
0 bis 25°C für den Jodaustausch und die direkte Nitrierung. Wenn '2-Jodbenzofurane angewandt werden,
ist kein Olefin erforderlich (da das Jod im allgemeinen ■ nicht mit dem Benzofuran unter den Reaktionsbedingungen
reagiert) und nur ein halbes Mol N2O^ ist theoretisch
erforderlich.
Die bei dem Verfahren C angewandten 2-Nitro-3-phenyl- ·
benzofuranalkan- und -alkensäureester werden hergestellt durch Nitrierung der entsprechenden 2-Halogen-J-phenylbenzofuranalkan-
oder -alkensäureester. Diese Ester, vorzugsweise die niederen Alkylester, können leicht
durch übliche saure Hydrolyse hydrolysiert werden.
Die neuen 2-Nitro-3-phenylbenzofuranalkancyam.de,
die bei dem Verfahren C angewandt werden, werden hergestellt: (a) aus neuen Broinmethyl-2-nitro-3-phenyrbenzafuranen
durch Ersatz des Broms durch Gyanid in inerten Lösungsmitteln, wie Ketonen, Alkoholen und N,N-Dimethylformamid
im allgemeinen bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder bei ungefähr 100 0 oder
7098HM092
(b) durch Ersatz des Halogens bei 2-Brom-3-phenylbenzofuranalkancyaniden
unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren und Bedingungen. Die Hydrolyse der 2-£fitro-3-phenylbenzofuranalkancyanide
wird unter stark sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt, z.B. in wäßriger
Schwefelsäure bei 60 bis 175°G oder in wäßriger alkoholischer Alkalilösung unter Eückflußtemperatur.
Die Aldehyde, die Zwischenprodukte bei dem Verfahren D sind, sind ebenfalls neue Verbindungen und besitzen die
i'ormel:
in der X ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere
Alkoxy-, Nitro-, Phenyl-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe, η 0, 1 oder 2 und Y ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und
Q ein Wasserstoff-, Brom- oder Jodatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, fallen ebenfalls unter die Erfindung.
Diese neuen Zwischenprodukte werden hergestellt z.B. aus Cyano-3-phenylbenzofuranen, die bekannt sind und
nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung wird durchgeführt durch Umsetzung mit wäßriger
Ameisensäure in Gegenwart von Raney-Nickel bei mäßigen
Temperaturen, z.B. 50 bis 1250O.
Die neuen 2-Phenylbenzofurancarboxaldehyde können in
7098U/1092
2-Stellung halogeniert werden mit Hilfe der erfindungsgemäßen
Verfahren und gegebenenfalls anschließenden
Ersatz des 2-Halogenatoms durch eine Nitrogruppe nach
.erfindungsgemäßen Verfahren. Die erfindungsgemäßen neuen
Aldehyde können auch leicht direkt in die erfindungsgemäßen
Alkan- und Alkensäuren umgewandelt werden. Die Kondensation von 2-Nitro-3-phenylbenzofuranaldehyden
mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat stellt einen Weg dar zu 2-Nitro-3-phenyl-benzofuranacrylsäuren,
die zu den entsprechenden Propionsäuren reduziert werden können mit Hilfe chemischer Hydrierung,
soweit dies erwünscht ist.//Die pharmazeutisch geeigneten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht
hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden
freien Säuren mit der entsprechenden Base, gegebenenfalls
in einem geeigneten Lösungsmittel und Eindampfen zur Trockene. Die zur Herstellung der Salze angewandte
Base kann eine organische Base sein, z.B. Natriummethoxid oder ein Amin oder eine anorganische Base.
Außerdem können andere Salze, die nicht pharmazeutisch geeignet sind, günstig angewandt werden zur Synthese der
säuren Verbindungen oder anderer verträglicher Salze oder anderer geeigneter Zwischenprodukte, wie der Ester.
Die erfindungsgemäßen Säurehalogenide werden hergestellt durch Umsetzung der freien Säure mit Thionylchlorid,
im allgemeinen in einem nicht-reagierenden Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Benzol. Die erfindungsgemäßen Ester
werden,wie oben im Zusammenhang mit ihrer Anwendung im Verfahren 0 beschrieben, hergestellt. Die Amide werden
im allgemeinen hergestellt durch Umsetzung der Acylhalogenide mit dem gewünschten Amin. Die freien Säuren können
auch aus den entsprechenden Estern, Amiden und Acylhalogeniden nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Die AntimikrobeirWirksainkeit der erfindungsgemäßen Verbin-
7098H/1Q92
düngen wird bestimmt mit Hilfe einer Variation des Original-Agar-Platten-Diffusionsverfahrens nach
Vincent und Vincent (s.z.B. Vincent, J.G. und Vincent,
Helen W., Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 55:162 bis 164,
1944 und Davis, B.D. und Mingioli, E.S., J.Bac. 66:129
bis 136, 1953). Mit Hilfe dieses Tests hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein
breites Wirkungsspektrum sowohl gegen grampositive
als auch gegen gramnegative Mikroorganismen besitzen. Das Verfahren liefert eine Information über die Menge
einer Verbindung, die erforderlich ist, um eine vollständige, teilweise oder keine Hemmung des Mikroben-Wachstums
auf Agarplatten zu erhalten. Das Mikrobenwachstum auf jeder Platte wird visuell abgelesen und die
minimale Hemmkonzentration notiert.
Die angewandten Mikroorganismen waren Staphylococcus aureus, Bacillus subtilus, Pseudomonas aeruginosa,
Escherichi coli, Streptococcus sp. (Stämme, die isoliert worden waren von Zahnkaries bei Ratten oder Hamstern
am National Institute of Dental Helath und in PFX-oder APT-Agar gezogen), Asperigillus niger, Candida albicans,
Mima polymorpha, Herellea vaginicola, Klebsieila pneumoniae und Streptococcus fecaelis.
Diese Mikroorganismen sind so ausgewählt, daß sie repräsentativ sind für verschiedene Bakterien— und Pilzklassen
und ein breites Wirkungsspektrum aus einer
Aktivität gegen diese Organismen vorausgesagt werden kann. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
gegen einen oder mehrere der oben genannten Mikroorganismen eine Antimikrobenwxrkung. Die Verbindungen behalten
ihre hohe Aktivität gegen die Mikroorganismen bei in Abwesenheit
oder Gegenwart von 10 % Pferdeserum.
7098U/1092
Die in vivo-Aktivität gegen Mikroorganismen wurde "bestimmt
gegenüber Infektionen, die erzeugt worden waren durch Streptococcus pyogenes C-20J und Staphylococcus aureus
(Smith) und anderer Bakterienarten. Die angewandte Bakterienart wurde "bestimmt durch das Antimikrobenspektrum
in vitro der Verbindung. Gruppen von 5 oder 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g wurden intraperitoneal
mit der Testkultur infiziert. Die Behandlung bestand aus drei oralen Injektionen 1, 6 und 24 h nach
der Infektion. All.e Mäuse wurden über längere Zeiten, z.B. zwei Wochen lang, beobachtet und die Todesfälle
in täglichen Intervallen notiert. Vergleichsgruppen bestanden
aus einer infizierten nicht-behandelten Gruppe
und anderen infizierten Gruppen, die unterschiedliche Dosen des Vergleichsstandards enthielten.
Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen mäßig bis gering, verglichen >
mit der oral wirksamen Dosis und die Verbindungen besitzen ein gutes bis ausgezeichnetes therapeutisches
Verhältnis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zubereitet werden, indem man sie in übliche pharmazeutische Träger,
die organisch oder anorganisch sein können und zur oralen oder intraperitonealen Verabreichung geeignet
sind, einbaut. Für die topische Anwendung in vitro werden
üblicherweise bequem wäßrige Lösungen oder Suspensionen angewandt. Zu diesem Zweck sind Konzentrationen in
der Größenordnung von 100 ppm bis ungefähr 5 %<»
geeignet und die Zubereitung wird angewandt, um die zu behandelnden Gegenstände darin einzutauchen oder durch
örtliches Aufbringen auf einen infizierten Bereich. Die
7098H/1092
Menge der Verbindung, wie sie z.B. zur oralen Behandlung einer Mikrobeninfektion angewandt wird,
wird so gewählt, daß eine wirksame Konzentration erzielt wird, die nicht-toxisch ist. Die an eine Person
bzw. an ein Tier verabreichte Menge und die Art der Verabreichung zur Bekämpfung einer Infektion hängen von
der Art des Organismus- , dem Geschlecht, dem physischen Zustand des Patienten, dem Ort der Infektion und vielen
anderen Faktoren ab. Die Feststellung einer geeigneten Dosis ist für den Fachmann.selbstverständlich. Ublicherweisebeträgtdie
Menge weniger als 100 mg pro kg für jede Dosis. Üblicherweise werden die Mittel zur oralen
Behandlung in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, wie Kapseln, Tabletten, Emulsionen,
oder als
Lösungen Suppositorien u.a.; Excipientien, Füllstoffe, Überzugsmaterialien usw. können zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln verwendet werden, wie es üblich ist.
Lösungen Suppositorien u.a.; Excipientien, Füllstoffe, Überzugsmaterialien usw. können zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln verwendet werden, wie es üblich ist.
Es ist häufig vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Antimikroben-Mitteln, wie Coccidiostatica,
Anthelmintica, Antipilzmitteln, Antibiotica,. Steroiden oder antibakteriellen Mitteln zu kombinieren
oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in einem einzigen Mittel zu kombinieren.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksame Antiparasitenmittel, wie durch ihre Aktivität
in Labortests gegen die Protozo.en Trichomonas sp. gezeigt werden konnte. Aufgrund der außerordentlich guten Antimikrobenaktivität
der Verbindungen ist auch zu erwarten, daß sie wirksame Mittel zur Wachstumsbeschleunigung bei
verschiedenen Tieren und Vogelarten sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränken-
7098U/1092
Αϊ
den Beispiele näher erläutert. Obwohl sich die Hauptzahl.der Beispiele auf die freien Säuren bezieht,
können die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen auf
ähnliche Weise hergestellt werden. Die Schmelzpunkt sind nicht korrigiert und der Druck ist jeweils in mm
Quecksilber angegeben.
Ein Gemisch von 15 ml Essigsäure und 10 ml gelber
rauchender Salpetersäure wurde auf ungefähr 1O°O abgekühlt
und 4,8 g (0,019 Mol) 3-Phenyl-6-benzofuranessigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 1 h
bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Der feste Niederschlag wurde in Diäthylather extrahiert,
dann isoliert und zweimal aus Äthanol/Wasser und anschließend aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhielt
ein gelbes Pulver, 2-Nitro-3-phenyl-6-benzofuranessigsäure', I1P.- 187 bis 1910C,
Zu einer Lösung von 14,0 g (0,055 Mol).3-Phenyl-7-benzofuranessigsäure
(Spalte 17, Zeile 63 der US-PS 3 862 134) in 15Ο ml Essigsäure wurden 8,9 g (0,055 Mol)
Brom unter Rühren zugetropft. Nachdem ein Niederschlag aufzutreten begann, wurde das Gemisch auf 45°C erwärmt,
um die 2-Brom-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure in Lösung zu halten. Eine Lösung von 7 ml konz. Schwefelsäure
in 50 ml Essigsäure wurde zu dem Reaktionsgemisch
zugegeben und 13^8 g (0,2 Mol) festes Natriumnitrit
wurden zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur ungefähr 2 h auf ungefähr 55°C gehalten wurde und das Gemisch
7098H/1092
wurde anschließend in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag
wurde in Diäthyläther extrahiert, isoliert und zweimal aus Benzol und dann zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Das gelbe Produkt war 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure,
Fp. 170 bis 173°C.
Ein Gemisch von 5,4 g (0,02 Mol) 3-(4~Fluorphenyl)-7-"benzofuranessigsäure
in 150 ml Chloroform (stabilisiert ■
mit Äthanol) wurde mit 3*2 g (0,02 Mol) Brom behandelt,
ungefähr 16 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther extrahiert, der Petroläther
anschließend abgedampft, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, der aus Hexan umkristallisiert wurde.
Man erhielt Äthyl-2-brom-3-(4— fluorphenyl)-7-benzofuranacetat,
Fp. 63 bis 67°G.
Zu 3,8 g (0,0101 Mol) Äthyl-2-brom-3-(4-fluorphenyl)-7-benzofuranacetat
in 30 ml Essigsäure wurden 2 ml 70%ige
Salpetersäure zugegeben und anschließend 4 g (0,0202 Mol) festes Natriumnitrit, wobei unter Rühren 1 1/4- h auf
ungefähr 800C erhitzt, anschließend abgekühlt und
das Gemisch in Wasser gegossen wurde. Der Niederschlag wurde in Diäthyläther extrahiert und dann als orangefarbener
Rückstand isoliert. Das Produkt wurde von dem Rückstand durch Chromatographie über neutrale Tonerde
mit Hilfe eines 1:1-G-emisches von Hexan und Benzol und anschließend 2 Teilen Benzol chromatographiert.
Die durch das Benzol eluierten Fraktionen wurden aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhielt
einen weißen Feststoff von Äthyl-3-(4-fluorph!enyl)-2-nitro-7-benzofuranacetat,
Fp. 103 bis 104,5°C.
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B e 1 s ρ i el 4
Ein Gemisch von 200 ml Glykoldimethyläther, 28,6 g (0,159
Mol) Äthyl-(^-hydroxyphenyl)acetat, 37,2 g (0,159 NoI)
4-Chlor-oc-bromacetophenon und 28,6 g Kaliumcarbonat
wurde 5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit
Wasser und Diäthyläther verdünnt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser, kalter 0,5n Natriumhydroxidlösung und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und mit Aktivkohle entfärbt und getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft, wobei
man einen Rückstand erhielt, der aus Methanol umkristallisiert wurde und 24,4- g gelber Kristalle des Kondensationsproduktes
ergab, Fp. 87 bis 920G. Dieses Produkt wurde mit 165 g Polyphosphorsäure vermischt und 1,5 h
auf 1100G erhitzt", in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther
extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und .
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man 20,7 S Äthyl-3-(4-chlorphenyl)-5-benzofuranacetat.
Dieser Ester wurde in 210 ml Äthanol mit 21 ml Wasser und 20,7 g Natriumhydroxid durch 2 h
langes Erhitzen auf Rückflußtemperatur hydrolysiert· Beim Eindampfen und Reinigen erhielt man einen Feststoff,
der zweimal aus wäßrigem Äthanol und dann aus Benzol umkristallisiert lirurde. Man erhielt 3-(4-Chlorphenyl)-5-benzofuranessigsäure,
Fp. 136 bis 1400G. Diese Verbindung wurde in Chloroform bromiert. Man erhielt 2-Brom-3-(4-chlorphenyl)—5-benzofuranessigsäure
als grünen Feststoff, Fp. 152 bis 165°C.
Die 2-Bromverbindung wurde in 106 ml Essigsäure gelöst und anschließend 56 ml 70%ige Salpetersäure zμgegeben.
Zu diesem Gemisch wurden 4,7 g (0,068 Mol) Natriumnitrit in einzelnen Anteilen zugegeben. Das Gemisch wurde
1 h auf 800G erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen.
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ίο
Das gelbe feste Produkt wurde aus 95%igem Äthanol
umkristallisiert. Man erhielt 3-(4-Chlorphenyl)-2 nitro-5-benzofuranessigsäure, Ep. 2110C (Zers.).
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,85 g (0,0775 Mol) Natriumhydrid
in 150 ml Glykoldimethyläther und 18 g (0,0775 Mol) 7-Cyanomethyl-3-phenylbenzofuran wurde ungefähr 2 h
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde im Eisbad abgekühlt und 33 g (0,23 Mol) Methyljodid
zugegeben und 16 h bei ungefähr 21°G gerührt. Das Gemisch wurde zu einigen ml Äthanol gegeben und dann
zur Trockene eingedampft. Dann wurden Diäthylather und
Wasser zugegeben.und gründlich vermischt. Die Ätherschicht
wurde mit gesättigter NatriumChloridlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein öl erhielt.
Dieses Öl wurde in 200 ml Äthanol gelöst, 40 g
Kaliumhydroxid zugegeben und das Gemisch ungefähr 16 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde teilweise
eingedampft und das Konzentrat mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan extrahiert. Der organische Anteil
wurde eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das mit Hexan extrahiert wurde. Die Auszüge wurden eingedampft,
wobei man einen Rückstand erhielt, der weiter hydrolysiert wurde durch Lösen in 100 ml Äthylenglykol mit 10 g
85/öigem Kaiiumhydroxid und Erhitzen des Gemisches 16 h
auf 130°G. Das Produkt wurde isoliert durch Eindampfen, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit Diäthyläther
und Hexan extrahiert wurde und die wäßrige Schicht wurde angesäuert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt,
der wieder in Diäthyläther gelöst, isoliert und aus einem
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Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde und anschließend aus wäßrigem Äthanol, wobei man α,α-Dimethyl-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure,
Fp. 169 bis 171 G als weißliche Kristalle erhielt.
Die Bromierung dieser Verbindung nach dem Verfahren des
Beispiels 4 ergab 2-Brom-a,a-dimethyl-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure, Fp. 183 bis 186°C. Bei weiterer Umsetzung
dieses Zwischenproduktes unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 4 erhielt man α,α-Dimethyl-2-nitro-3-phenyl-7-benzöfuranessigsaure,
Fp. 256,5 bis 258,5°G.
Die Verbindungen der Beispiele 6 bis 8, die in Tabelle I angegeben sind, wurden ebenfalls nach dem Verfahren des
Beispiels 4 hergestellt. In den Fällen, wo die als Zwischenprodukt auftretende 2-Bromverbindung isoliert
wurde, ist der Schmelzpunkt angegeben.
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C£>
CO
Beispiel
Nr.
Bromverb indung (Zwi schenprodukt)
Endprodukt
2-Brom-3-(4-chlorphenyl)-7-benzofuranessigsäure
2-Brom-oί-methyl-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure,
I1P. 153,5 Ms 155,5°C
Fp (0C) *
3-(4-Chlorphenyl)-2-nitro-7-benzofuranessigsäure
a-Methyl-2-nitro-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure
233 -
178 -
2-Brom-5-^-fluorphcnyl)-7-
benzofuranessigsäure, Fp. 169 bis 17O0G
3-(4-Fluorph.enyl)-2-nitro-7-benzofuranessigsäure
191 - 194,5
Zu einer Lösung von 18; 2 g (0,072MoI) 3-Phenyl-5-benzofuranessigsäure
in 400 ml Dichlormethan wurden 8,2 g (0,10 Mol) Natriumacetat unter Rühren zugegeben und anschließend
11,5 g (0,072 Mol) Brom in 25 ml Dichlormethan zugetropft. Die Lösung wurde ungefähr 1,5 h gerührt,
das Gemisch anschließend mit Wasser und mit 10%iger wäßriger Natriunbisulfitlösung und wieder mit Wasser gewaschen.
Die Dichlormethanfraktion wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt
2-Brom-3-phenyl-5-benzofuranessigsäure als weißes Pulver, Fp. 130 bis 1400C. Dieser Feststoff wurde ohne weitere
Reinigung verwendet. Zu einer Lösung von 23,8 g(0,072 Mol) 2-Brom-3-phenyl-5-benzofuranessigsäure in 250 ml Essigsäure
wurden 8,9 g (0,108 Mol) Cyclohexen zugegeben und anschließend 9,9 g (0,108 Mol) Distickstofftetroxid in
25 ml Essigsäure zugetropft. Nach dreistündigem Rühren der Suspension wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert,
mit kalter Essigsäure, mit Wasser und schließlich Petroläther gewaschen und zweimal aus 95%igem Äthanol
und einmal aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt einen gelben kristallinen Niederschlag von
2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranessigsäure, Fp. 209 bis 2120C.
B e i s ρ i e 1 10
Eine Lösung von 2 g 2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetylchlorid
in 75 ml Benzol wurde mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Es entstand schnell ein Niederschlag,
der'abfiltriert wurde. Beim Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol erhielt man einen gelben Feststoff von
2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetamid, Fp. 220,5 bis 222,5°C.
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- ax·-
Beispiel
ΛΛ_
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 9 wurde
3-Phenyl-5-benzofuranpropionsäure bromiert, wobei ein lohfarbener Feststoff von 2-Brom-3-phenyl-5-benzofuranpropionsäure
entstand, roher Schmelzpunkt 70 bis 80°C. Dieses Produkt wurde unter Anwendung des Verfahrens nach
Beispiel 9 umgesetzt, wobei man gelbe Kristalle von 2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranpropionsäure, Fp. 174-bis
1780C, erhielt.
Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde 3-Phenyl-7-benzofuranpropionsäüre
bromiert, wobei man 2-Brom-3-phenyl-7-benzofuranpropionsäure, Fp. 182 bis 183,5°C, erhielt,
die wie im Beispiel 10 beschrieben, weiter umgesetzt wurde unter Bildung eines gelben Feststoffes von 2-Kitro-J-phenyl-7-benzofuranpropionsäure,
Fp. 217,5 bis 219,5°C·
Pyridin (6,5 ml), 10,3 g (0,115 Mol) Kupfer-I-cyanid und
22,8 g (0,1 Mol) 7-Chlor-3-phenylbenzofuran wurden,ungefähr
3 h auf 2200G erhitzt und dann ungefähr 16 h auf
150 bis 1900C. Die Lösung wurde zu 40 g Eisen-II-chloridhexahydrat
in 65 ml Wasser und 15 ml konz. Salzsäure gegeben und unter Rühren ungefähr 1 h auf 90°C erhitzt und
anschließend heiß filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und das Produkt abgetrennt und in einem siedenden Gemisch von
Benzol-rüoluol extrahiert und die vereinigten organischen
Auszüge mit 125 ml 6n Salzsäure, Wasser, iO%iger Natriumhydroxidlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wobei man rohes 7-Cyano-3-phenylbenzofuran
erhielt, das aus einem Gemisch von
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Benzol und Petroläther umkristallisiert wurde, Fp. 143 bis 145°C
7-Cyano-3-phenylbenzofuran (45 g, 0,0206 Mol) wurde in
Ameisensäure (580 ml plus 25 ml Wasser) bei 850G gelöst.
Bei dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre wurden 30 g Raney-Nickellegierung zugegeben. Das Gemisch
wurde 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Zu dieser
Zeit wurden weitere 10 g Raney-Nickel zugegeben und 2 h
später weitere 5 g Raney-Nickel. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Schwefel vermischt, um den Katalysator zu
inaktivieren und mit Dichlormethan extrahiert. Das Produkt wurde in Form eines grauen Feststoffes von 3-Phenyl-7-benzo
furancarboxaldehyd isoliert. Die Struktur wurde durch das Infrarot-Spektrum bestätigt.
Eine Lösung von 3-Phenyl-7-benzofuranylaldehyd (20 g, 0,09 Mol) in 300 ml Dichlormethan wurde unter Rühren auf
150C gekühlt· und Brom (14,4 g, 0,09 Mol) in 15 ml Dichlormethan
innerhalb von 15 min zugetropft. Hach 5 min langem Rühren wurde das Gemisch zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und anschließend mit Wasser gewaschen und über Magensiumsulfat getrocknet. Die,Dichlormethanlösung
wurde zur Entfernung von Magnesiumsulfat filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei die Temperatur des
Gemisches unter 25 C gehalten wurde. Dann wurde Benzol zugegeben und das Gemisch erneut unter "Vakuum eingedampft.
Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über 210 g ITluorisil und Eluieren mit einem 1:1-Gemisch von Hexan
und Benzol und mit Benzol gereinigt.
Das Produkt der .vorangehenden Stufe, 2-Brom-3-phenyl-7-benzofurancarboxaldehyd
(29,5 g» 0,098 Mol) wurde in 150 ml Essigsäure gelöst. Das Gemisch wurde auf 400C abgekühlt
und 15,2 g (0,12 Mol) Cyclohexen zugegeben und an- *) (Magnesiumsilicat-Gel)
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schließend eine Lösung von Dxstxckstofftetroxid (12,6 g, 0,14 Mol) in ungefähr 30 ml Essigsäure zugetropft.
Das Gemisch wurde insgesamt 3 h auf ungefähr 55°C erwärmt. Es wurde abgekühlt und der gelbe Niederschlag isoliert.
Es war 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranaldehyd, Ep. bis 1760C (gereinigt).
Ein Gemisch von 5,1 g (0,0191 Mol) 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranaldehyd,
Natriumacetat (2,3 g, 0,0278 Mol) und Essigsäureanhydrid (9,1 g.) wurde unter Rühren auf
145 bis 1500G erhitzt. Nach 16 h langem Erhitzen wurden
weitere 10 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und weitere 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 200 ml Wasser
gerührt und der Rückstand abgetrennt und mit Wasser gewaschen und in einer Lösung.von 30 ml konz. Ammoniumhydroxid in
400 ml Wasser gelöst, filtriert und zu einer iO%igen Schwefelsäurelösung
gegeben. Es entstand ein gelblicher Feststoff, der mit Wasser und anschließend mit Diäthyläther gewaschen
und zweimal aus Essigsäure unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert wurde. Das Produkt war 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuran-acrylsäure,
Fp. 281,5 bis 283°C.
Zu einer Lösung von 2,97 g (1O mMol) 2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranessigsäure
in 125 ml Methanol wurden 10 ml 1,0m Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Lösungsmittel wurde
abgedampft, Benzol zugegeben und das Gemisch erneut eingedampft, wobei ein fester Rückstand verblieb. Beim zweimaligen
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther entstand ein hellgelbes Produkt. Es
war Natrium-2-nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetat^ Ip. 270 bis 273°C (Zers.).
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Beispiel 1_5_
Ein Gemisch von 2-Nitro-3-phenyl-5--benzofuranessigsäure
(3,0 g, 0,010 Mol), Thionylchlorid (1,8 g, 0,015 Mol)
und 200 ml Dich!ormethan wurde ungefähr 5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, unter Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, zu dem Benzol zugegeben wurde und das Gemisch erneut zur Trockene eingedampft.
Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand war ein gelbes Öl, das durch Infrarot-Spektrum analysiert wurde. Es bestätigte sich, daß es 2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetylchlorid war.
und 200 ml Dich!ormethan wurde ungefähr 5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, unter Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, zu dem Benzol zugegeben wurde und das Gemisch erneut zur Trockene eingedampft.
Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand war ein gelbes Öl, das durch Infrarot-Spektrum analysiert wurde. Es bestätigte sich, daß es 2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetylchlorid war.
Ein Gemisch von 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure
(2,6 g), Schwefelsäure (2,6 g) und Äthanol (25 ml)
wurde ungefähr 16 h auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Das Gemisch wurde zu 200 ml Eiswasser gegeben und mit
Diäthyläther extrahiert und anschließend das Produkt als gelber feststoff isoliert, der aus Cyclohexan in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert wurde. Man erhielt Äthyl-2-nitro-3-phenyl-7-benzofuranacetat, Fp. 87 bis 880C
wurde ungefähr 16 h auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Das Gemisch wurde zu 200 ml Eiswasser gegeben und mit
Diäthyläther extrahiert und anschließend das Produkt als gelber feststoff isoliert, der aus Cyclohexan in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert wurde. Man erhielt Äthyl-2-nitro-3-phenyl-7-benzofuranacetat, Fp. 87 bis 880C
Äquimolare Mengen von 3-Hydr oxy toluol und oc-Bromacetophenon
wurden in Benzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt, wobei cx-(3-Methylphenoxy)-acetophenon
entstand.
Ein Gemisch von 4 Gew.-Teilen Polyphosphorsäure und
1 Teil α-(3-Methylphenoxy)acetophenon wurde einige Stunden
auf ungefähr 1250G erhitzt und dann in ein Gemisch von
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Eiswasser gegossen. Das feste Produkt, ein Gemisch von (ungefähr 2: 3) 4-Methyl-3-phenylbenzofuran und
6-Methyl-3-phenylbenzofuran wurde mit flüssigem Brom in Dichlormethan behandelt unter Bildung eines Gemisches
von 2-Brom-4-methyl-3-phenylbenzofuran und 2-Brom-6-methyl-3-phenylbenzofuran,
das fraktioniert kristallisiert wurde. Eine Fraktion enthielt ein 1:3-Gemisch des
6-Isomers zu dem 4-Isomer. Diese !Fraktion wurde über eine
Silicagelsäule chromatographiert, wobei mit großen Volumina
von Petrolather eluiert wurde. Man erhielt erste Fraktionen
von ungefähr 85 % des 4-Methylisomers. .
Ein Gemisch von 2-Brom-4-methyl-3-phenylbenzofuran und 2-Brom-6-methyl-3-phenylbenzofuran (ungefähr 15 % 6-Isomer)
(51,5 S, 0,179 Mol), N-Bromsuccinimid (37,7 g, 0,178 Mol) und Benzoylperoxid (ungefähr .0,05 g) in 400 ml '
Tetrachlorkohlenstoff wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei es mit einer Sonnenlampe (UV-Lampe) bestrahlt wurde,
bis die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde abgekühlt und zur Entfernung von Succinimid filtriert und die
organische Schicht zur Trockene eingedampft und mit Petroläther suspendiert. Das weiße feste Produkt wurde abfiltriert.
Es war ungefähr 95 c/° reines 2-Brom-4-brommethyl-3-pllenylbenzofuran.
Das 2-Brom-4-brommethyl-3-phenyl-benzofuran (44-55 S, 0,122 Mol) in Aceton (165 ml), wäßriges (30 ml)
Natriumcyanid (6,0 g, 0,122 Mol) und Äthanol (112 ml)
wurden vermischt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach ungefähr 5 h langem Erhitzen xvurde das Gemisch ungefähr
16 h bei ungefähr 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther gelöst, mit
Wasser gewaschen und die organische Schicht eingedampft. Man erhielt einen ölig-braunen Feststoff von 2-Brom-4-cyanomethyl-3-phenylbenzofuran.
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2842840
Eine Lösung von 37 g S-Brom-^cyanomethyl-J-phenylbenzofuran
in 235 ml abs. Äthanol wurde mit 15 g Kaliumhydroxid
in 15 ml Wasser behandelt und das Gemisch ungefähr
2 Tage unter Rückfluß erhitzt, eingedampft, Wasser zugegeben und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert.
Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und das Gemisch anschließend mit Dichlormethan extrahiert.
Die Auszüge wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen braunen Rückstand erhielt, der mit Diäthyläther
extrahiert wurde und einen Feststoff bildete, der abfiltriert und mit Isopropylalkohol gewaschen wurde. Das. Produkt war
2-Brom-3-phenyl-4-benzofuranessigsäure, Fp. 131 bis 133°C.
Eine Lösung von 2-Brom-3-phenyl-4-benzofuranessigsäure und Cyclohexen in Chloroform wurde mit Distickstofftetroxid
entsprechend Beispiel 9 umgesetzt. Man erhielt einen hellgelben Feststoff von 2-Nitro-3-phenyl--4-benzofuranessigsäure,
Fp. 187,5 bis 189,50C
Nach dem Verfahren des Beispiels 17, ausgehend von 2,4-Dimethylphenol und oc-Bromacetophenon.und Cyclisierung
bei 50 bis 600C erhielt man 5,7--Dimethyl-3-phenylbenzofuran.
Zu einer Lösung von 5 S (0,0225 Mol) 5,7-Dimethyl-3-phenylbenzofuran
in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff und 8,0 g (0,045 Mol) N-Brom-succinimid in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff
wurde 0,01 g Benzoylperoxid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußtemperatur gehalten,
während es mit einer UV-Lampe ungefähr 30 min lang bestrahlt
wurde. Anschließend wurde es gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand eingedampft,
bestehend zu ungefähr 2/3 aus dem gewünschten 2-Brom-5-brom-
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methyl^-methyl-^-phenylbenzofuran, entsprechend dem
kernmagnet!sehen Eesonanzspektrum. Dieses Gemisch wurde
in 34 ml Aceton gelöst und 1,3 g Natriumcyanid in
6 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde zu 25 ml Äthanol
gegeben und ungefähr 40 h auf Rückfluß temperatur erhitzt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde mit
Wasser und Diäthyläther "behandelt und die entstehende Ätherschicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Der braune ölige Rückstand wurde über eine Silicagelsäule
, , , __ , . " /3,9g eines gelben Ols, das..hauptchromafcographiert.
Man erhielt'z-ßrom-^-cyahometnyl- sachlich
war und 7-methyl-3-phenylbenzofuran/ das nach dem Verfahren des
Beispiels 17 hydrolysiert wurde. Es entstanden 0,89 g eines weißen Feststoffs von 2-Brom-7-methyl-3-pnenyl-5-benzofuranessigsäure,
-Fp. 183,5 bis 1890C. Eine Lösung von 2-Brom~7-niethyl-3-phenyl-5-benzof uraness ig säure
(0,89 S, 0,0027 Mol) in 50 ml Chloroform, 0,4-3 g
Cyclohexen wurde mit 0,57 g Distickstofftetroxid ungefähr 16 h,wie im Beispiel 17 beschrieben, umgesetzt. Man
erhielt einen gelben Feststoff von 7-Methyl-2-nitro-3-phenyl-5-benzofuranessigsäure,
S1P. 189 bis 191,5°C.
Nach dem Verfahren des Beispiels 17, ausgehend von 4-Hydr oxy toluol und cx-Bromacetophenon erhielt man
α-(4—Me thylphenoxy) acetophenon.
Nach dem Verfahren des Beispiels 17 wurde oc-(4-Methylphenoxy)
acetophenon mit Polyphosphorsäure bei 60 C cyclisiert unter Bildung von 5-Methyl-3-pb.enylbenzofuran,
Fp. 144,5 bis 146°C.
Eine Lösung von 5~Methyl-3-phenylbenzofuran (112 g, 0,538
Mol) in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 192 g
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- 3Θ--
(1,076 Mol) N-Bromsuccinimid behandelt. 0,1 g
Benzoylperoxid wurde zugegeben und das Gemisch gerührt
und auf Rückflußtemperatur erhi,tzt und mit einer UV-Lampe bestrahlt. Each ungefähr 1 h wurden 0,5g tert.-Butylhydroperoxid
und 0,5 g Kobaltstearat zugegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 2 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend
filtriert, das Filtrat eingeengt und mit Petroläther
gewaschen. Das rohe Produkt war 2-Brom-5-brommethyl-3-phenylbenzofuran,
Ep. 99 bis 1080C.
Eine Lösung von 2-Brom-5-brommethyl-3-phenylbenzofuran
(49,4'g, 0,135 Mol) in 1100 ml Essigsäure wurde mit 25,4 g (0,202 Mol) Cyclohexen-^-carbonsäure auf 55°G
erwärmt. Zu dieser.Lösung wurden 18,6 g (0,202 Mol) Distickstofftetroxid in 40 ml Essigsäure innerhalb von
2 h zugetropft. Das ausfallende Produkt wurde abfiltriert, mit kalter Essigsäure, Wasser und Petroläther gewaschen.
Die gelben Kristalle von 5-Brommethyl-2-nitro-3-phenylbenzofuran
wurden getrocknet, I1P. 172 bis 180- C.
5-Brommethyl-2-nitro-3-phenylbenzofuran (5 g, 0,015 Mol)
in 95 ml Aceton wurde mit 20 ml Äthanol behandelt und
unter Rückfluß erhitzt und 0,015 Mol Natriumcyanid in 9 ml Wasser zugegeben und ungefähr 2 h unter Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und anschließend Dichlormethan und Wasser zu dem Rückstand zugegeben.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
gereinigt durch zweimaliges Eluieren mit Benzol durch eine Silicagelsäule und anschließendes Erhitzen in
30 ml Diäthyläther unter Rückfluß. Beim zweimaligen Umkristallxsxeren aus Benzol erhielt man 5-Cyanomethyl-2-nitro-3-phenylbenzofuran,
Fp. 166 bis 1680O.
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5O?oige Schwefelsäure (1 ml) und 0,1 g 5-Cyanomethyl-2-nitro-3-phenylbenzofuran
wurden langsam innerhalb 1 h im Ölbad auf ungefähr 1600C Badtemperatur erhitzt und
weitere 1,5 h auf dieser Temperatur gehalten, anschließend abgekühlt und in V/asser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde
zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Auszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhielt 2-Nitro-3-phenylbenzofuran-5-essigsäure, die
mit dem in Beispiel 9 erhaltenen Produkt identisch war.
Beispiel 20
Stufe 1: 50 g (0,175 Mol) 4-Phenyl-a-bromacetophenon,
30,6 g (0,1? Mol) Äthyl-4-hydroxyphenylacetat und 36 g
(0,26 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Benzol wurden ungefähr
16 h auf Rückflußtemperatur gehalten, wobei das Wasser über eine Dean-Stark-I'alle entfernt wurde. Das
Gemisch wurde filtriert, mit Wasser und gesättigter.Natriumchloridlösung
gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen und Umkristallisieren erhielt man weiße
Platten von Äthyl-4-(4-phenylbenzoylmethoxy)phenylacetat.
Stufe 2: 15 S des Produktes nach Stufe 1 und 150 g Polyphosphorsäure
wurden ungefähr 45 min auf ungefähr 130 C erhitzt,
in 1 1 Wasser gegossen und gerührt. Das entstehende gelbe feste Produkt wurde umkristallisiert. Man erhielt
Äthyl-3-(4--biphenylyl)-5-benzofuranacetat.
Stufe 3: 6,5 g des Esters nach Stufe 2, 150 ml 'Äthanol
und 150 ml einer i0>igen Natriumhydroxidlösung wurden
auf dem Dampfbad ungefähr 1,5 & erhitzt und anschließend heiß filtriert.
Das Filtrat wurde auf dem Dampfbad j>0 min erhitzt und an-
709814/1092
schließ.end angesäuert. Man erhielt 3-(4—Biphenylyl)-5-benzofuranessigsäure,
Fp. 230 bis 233°C.
Stufe 4; Ein Gemisch von 1,5 g (4,6 mMol) 3-(4-Biphenylyl)-5-benzofuranessigsäure
in 250 ml Di chlorine than wurde
mit 0,5 g (5 mMol) Distickstoftetroxid "behandelt und
das Gemisch ungefähr 16 h gerührt. Das Gemisch wurde
eingedampft, der Rückstand umkristallisiert. Man erhielt
2-Nitro-3-(4-biphenylyl)-5-benzofuranessigsäure,
J)1P. 230 bis 2330C
Nach dem Verfahren des Beispiels 20, ausgehend von a-Brom-3-methoxy-acetophenon und Äthyl-4-hydroxyphenylacetat
erhielt man 3-(3-Methoxyphenyl)-2-nitro-5-benzofuranessigsäure, Fp. 153 bis 1560C.
Bei s'p i e 1 22
Ausgehend von 4-Brom-a-bromacetophenon und 4-Hydroxyphenylessigsäure
erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 2, Stufen 1 und 2/Äthyl-3-(4-bromphenyl)-5-benzofuranacetat.
Ein Gemisch von 20 g (0,056 Mol) Äthyl-3-(4-bromphenyl)-5-benzofuranacetat,
6,0 g (0,067 Mol) Kupfer-I-cyanid
und 5 ml Pyridin wurde unter Stickst off atmosphäre 18 h
im Ölbad auf 150 bis 1600C erhitzt und dann in 18 g
Eisen-III-Chlorid, 10 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser
gegossen. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 1,5 h erhitzt, mit Diäthyläther extrahiert und die Auszüge mit 6n Salzsäure,
iO%iger Natriumhydroxidlösung und gesättigter
Natriumphloridlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde
7098U/1092
3H-
filtriert, auf ungefähr 25 ml eingedampft und Hexan zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, in Isopropyläther
gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Das Filtrat wurde auf 50 ml eingedampft und das entstehende Äthyl-3-(4—
cyanophenyl)-5-benzofuranacetat gesammelt.
Zu einer Lösung von 2,5 g (8,2 mMol) des Esters in 85 ml
Methanol wurden 0,48 g (8,2 mMol) 85>oige .Kaliumhydroxidlösung
zugegeben und das Gemisch ungefähr 16 h gerührt. Die Lösung wurde mit 75 ml Wasser verdünnt und dann mit
Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abgetrennt, in siedendem Chloroform gelöst und getrockEfc.Es wurde
Hexan bis zur Ausfällung des Produktes zu der Lösung zugegeben. Man erhielt 3-(4—Cyanophenyl)-5-benzofuranessigsäure.
Eine Lösung von 1,0 g 3-(4-Cyanophenyl)-5-benzofuranessigsäure und 1 g Distickstofftetroxid in 200 ml Dichlormethan
wurde ungefähr 16 h. gerührt. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisches erhielt man einen Rückstand,
der in Chloroform gelöst wurde. Die Lösung wurde auf eine Säule von 50 g Silicagel gegeben und mit Chloroform eluiert.
Man erhielt das gewünschte Produkt als gelben kristallinen Feststoff. Es war 3-(4-Cyanophenyl)-2-nitro-5-benzofuranessigsäure,
Ip. 220 bis 222°C.
Die Verbindungen der folgenden Tabelle wurden nach dem im Beispiel 20 angegebenen Verfahren hergestellt, ausgehend
von 4-Hydroxyphenylessigsäure und dem entsprechenden
bekannten substituierten ot-Bromacetophenon.
7098U/1092
Beispiel Produkt Ip.
Nr. (oc)
23 3-(3,4-Dimethylphenyl)-2- 200 - 203
nitro-5-benzofuranessigsäure
2-Nitro-3-(3-trifluormethyl- ■ 181 - 184
phenyl)-5-benzofuranessigsäure
25 ' 3-(2-Fluorphenyl)-2-nitro-5- 190 - 193
benzol" uranessigsäure ■
26 2-Nitro-3-(4-nitrophenyl)- 239 - 241 5-benzofuranessigsäure
27 3-(3,zJ-Hichlorpheny]>2-nitro- 139 - Ή1.
5-benzofuranessigsäure
28 3-(4--Bromphenyl)-2-nitro-5- 230 - 233
benzofuranessigsäure
29 3-(4--J?luorphenyl)-2-nitro- 204 - 206
5-benzofuranessigsäure ' ^ ers*'
Thionylchlorid wurde umgesetzt mit 2-Nitro-3-phenylbenzofuran-5-essigsäure
unter Bildung von 2-!iitro-3-phenyl-5-benzofuranacetylchlorid.
2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetylchlorid (3 g) und 30 ml
Äthylenglykol in 130 ml Chloroform wurden 3?5 h erhitzt.
Beim Isolieren und Reinigen erhielt man 2-Hydroxyäthyl-2-nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetat,
ip. 104 bis 1O7°C.
709814/1092
2-Nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetylchlorid (2,59 g) in 35 ml
Benzol wurde mit 1,46 g (16,4- milol) N,N-Dimethylaminoäthanol
ungefähr 64 h behandelt. Das Gemisch wurde zweimal
mit Wasser gewaschen und die organische Schicht eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und
über Silicagel ch.romatograph.iert. Das Infrarotspektrum
und das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmten überein
mit dem gewünschten Produkt itf,N-Dimethylaminoäth.yl-2-nitro-3-phenyl-5-benzofuranacetat,
das mit Perchlorsäure in Diäthyläther umgesetzt wurde, um das Perchlorsäuresalz
zu erhalten.
Analyse:
Berechn. für
Gef.:
%E
1/2H00:
50,7 50,7
5,9 5,5
Beispiel 32
Zu 2,08 g (8,25 mMol) 3-Phenyl~7-benzofuranessigsäure in 10 ml Benzol wurden bei 60°C kleine Anteile
von gelbem ^uecksilbertxxid (1,45 g, 6,7 mMol) und Jod
(2,09 g, 8,25 mMol) zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch filtriert und das I'iltrat eingedampft. Man erhielt
2-Jod-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure.
Zu 2,2 g (5,8 mMol) 2-Jod-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure,
1 g (12 mMol) Cyclohexen und 175 ml Chloroform wurden
0,9 g (10 mMol) Distickstofftetroxid in 15 ml Chloroform
70981 4/1092
zugegeben. Das Gemisch wurde 20 h gerührt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht.
Die Chloroformschicht wurde mit Salzsäure angesäuert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man
erhielt 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure, die mit
einer Probe entsprechend Beispiel 2 identisch war.
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20 wurden die folgenden als Zwischenprodukt auftretenden Säuren und
die Endprodukte der Formel I hergestellt aus den von bekannten substituierten Acetophenonen oder Acetophenonen, die hergestellt
worden waren nach bekannten Verfahren, und Äthyl^^—
hydroxyphenylacetat. Die Acetophenone wurden mit einem Äquivalent Brom in Methylenchlorid behandelt, um die
gewünschten Phenacylbromide zu erhalten.
Beispiel Ep. des Zwischen- Produkt Ep. des
Produktes Produktes
33 130 - 134 3-(2-Chlorphenyl)- 164 - 167
2-nitro-5-benzofuranessigsäure
34- . 3-(2,5-Bi.chlorphenyl)- 165 - 167
2-nitro-5-benzofuranessigsäure
35 138 - 140 3-(2,4-Dichlorphenyl)- 175 - 177
2-nitro-5-benzofuranessigsäure
36 3-(3-E'luorphenyl)-2- 185 - 187
nitro-5-benzofuranessigsäure
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3?
Beispiel Fp. des Zwischen- Produkt Ii1P. des
N Produktes Produkts
37 3-(3-Chlorphenyl)- 173 -
2-nitro-5-benzofuranessigsäure
38 . . 3-(3-Bromphenyl)-2- 176 -
nitro-5-benzofuranessigsäure ' .
39 149-151 2-Nitro-3-(3-nitro- 193 -
phenyl)-5-benzοfuranes
sigsäure
Nach dem Beispiel 17 wurden 3-Brom-4-hydroxytoluol und oc-Bromacetophenon umgesetzt unter Bildung von ot-(2-Brom-4-methylphenoxy)acetophenon,
das entsprechend Beispiel cyclisiert wurde. Man erhielt 7-Brom-5-methyl-3-phenylbenzofuran
als braunes Öl, das mit Brom entsprechend Beispiel 11 behandelt wurde unter Bildung von 2,7-Dibrom-5-methyl-3-ph-enylbenzofuran
als Öl, das aus Hexan auskristallisierte. Dieses Öl wurde mit N-Bromsuccinimid,
wie im Beispiel 17 beschrieben, umgesetzt, wobei ein Feststoff entstand. Es war 5-Brommethyl-2,7-dibrom-3-phenylbenzofuran.
Wieder nach dem Verfahren des Beispiels 17 wurde dieser Feststoff umgesetzt mit liatriumcyanid
unter Bildung von 5-Cyanomethyl-2,7-dibrom-3-phenylbenzo- furan
als weißem Feststoff.
5-Cyanomethyl-2,7-dibrom-3-phenylbenzofuran (11,1 g, 0,028 Mol),
709814/1092
10,7 g (0,11 Mol) Distickstofftetroxid, 13,9 S (0,11 Mol)
Cyclohexan-4- carbonsäure und 1 g Jod in 500 ml Chloroform
wurde 16 h bei 23°C gerührt. Dann wurden weitere 13,9 g Cyclohexen-4—carbonsäure und 10,7 g Distickstofftetroxid
zugegeben und weitere 16 h gerührt. Das Reaktions gemisch wurde dann mit 500 ml i0%iger Natriumthiosulfatlösung
behandelt. Die organische Phase wurde dreimal mit je 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung einmal mit
250 ml 3n Salzsäure gewaschen und getrocknet. Beim
Eindampfen erhielt man 7-Brόm-5-cyanomethyl-2-nitro-3-phenylbenzofuran
als gelben Feststoff, der .aus Ithylacetat-Hexan
umkristallisiert wurde.
7-Brom-5-cyanomethyl-2-nitro-3-phenylbenzofuran (2,0 g) und JO ml eines 1:1-Gemisches von Schwefelsäure und Wasser
wurden 1,5 h unter Rühren auf 150°G erhitzt und anschlies^·
send in 200 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt gelbe Kristalle
von 7-Brom-2-nitro-3-phenyl~5-benzofuranessigsäure,
Ep. 125 bis 1270G.
Beispiel 41
Nach dem Verfahren des Beispiels 17 wurden 2-Hydroxy-4-methoxytoluol
und a-Brom-2-fluoracetophenon umgesetzt
unter Bildung von 2-Fluor-a-(2-methyl-5-methoxyphenoxy)-acetophenon,
Fp. 57 bis 58°0 (gereinigt) und dann in Polyphosphorsäure cyclisiert. Es entstand 3-(2-Fluorphenyl)-7-methyl-4-methoxybenzofuran
als braunes Öl.
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 17 wurde 3-(2-Fluorphenyl)-7-methyl-4-methoxybenzofuran
bromiert mit N-Bromsuccinimid unter Bildung von 2-Brom-7-
7098-14/1092
HO
broimethyl-3-(2-fluorphenyl)-4-methoxybenzofuran als
Öl.
Wieder entsprechend Beispiel 17 wurde 2-Brom-7-brommethyl-3-(2-fluorphenyl)-4—methoxybenzofuran
umgesetzt mit Natriumcyanid unter Bildung von 2-Brom-7-cyanomethyl-3-(2-fluorphenyl)-4-methoxybenzofuran.
2-Brom-7-cyanomethyl-3-(2-fluorphenyl)-4-methoxybenzofuran
wurde in äthanolischer Natriumhydroxidlösung 6 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Extrahieren mit Diäthyläther erhielt
man 2-Brom-3-(2-fluorphenyl)-4—methoxy-7-benzοfuranessigsäure,
Ep. 188 - 191,5°C (gereinigt).
Entsprechend Beispiel 17 wurde 2-Brom-3-(2-fluorphenyl)-
^•-methoxy-^-benzofuranessigsäure umgesetzt mit Distickstofftetroxid
unter Bildung von 3-(2-i'luorphenyl)-4~
methoxy-2-nitro-7-benzofuranessigsäure. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhielt man gelbe Kristalle, Ip. 185
bis 195°G.
PATENTANSPRÜCHE:
7098U/1092
Claims (9)
1. / Substituierte 2-Ni tro-3-phenylbenzofura.n-V erbindungen
allgemeinen IOrmel
in der X ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Phenyl-, Cya.no- (der Irifluormethylgruppe, η Ο, 1 oder 2,
E eine gera.d- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet sowie Ester, Amide, Acylhalogenide
oder pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylengruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß X jeweils ein Fluor- und/oder
Chloratom ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3f dadurch g e !kennzeichnet
, daß die Vier-Stellung der Benzofurangruppe unsubstituiert ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines
Alkalisalzes vorliegen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch ge
kennzeichnet, daß Ύ ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 "bis 6, dadurch ge
kennzeichnet , daß η O oder 1 ist.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet ,
daß man
Α) eine Verbindung der Formel
Il
HOC-R-j-Q
direkt in 2 .-Stellung nitriert;
B) ein Zwischenprodukt der Formel
HOC-R-IQ I 1
III
in der Q ein Brom- oder Jodatom ist, herstellt und anschlies· send das 2-Halogen-Atom durch eine Nitrogruppe ersetzt*,
C) eine Verbindung der Pormel
IV
7098ΗΠ092
in der A elm Cyano- oder Carbonsäureestergruppe bedeutet, der
sa/uren Hydrolyse unterwirft oder
D)eine Verbindung der allgemeinen Formel
zu dem 3-Ph.enylbenzofuranaldeh.yd reduziert und anschließend
die entstehende Verbindung halogeniert und nitriert oder direkt nitriert unter Bildung des 2-Nitro-3-phenylbenzofuranaldehyds
und dieses Produkt mit Essigsäureanhydrid zu der 2-Kitro-3-phenylbenzofuranacrylsäure umsetzt und gegebenenfalls
die Doppelbindung in der Seitenkette durch katalytische Hydrierung reduziert.
9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur
Verhinderung oder Hemmung des Wachstums von Mikroorganismen, insbesondere Bakterien und Trichomona.den.
0 9814/1092
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