DE1518528A1 - Therapeutische Zubereitung mit anti-inflammatorischer,antipyretischer und analgetischer Wirkung - Google Patents

Therapeutische Zubereitung mit anti-inflammatorischer,antipyretischer und analgetischer Wirkung

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DE1518528A1
DE1518528A1 DE19651518528 DE1518528A DE1518528A1 DE 1518528 A1 DE1518528 A1 DE 1518528A1 DE 19651518528 DE19651518528 DE 19651518528 DE 1518528 A DE1518528 A DE 1518528A DE 1518528 A1 DE1518528 A1 DE 1518528A1
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Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF 1518528
PATENTANWÄLTE MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O
Untertanen (An /% .,
Pr. Eule Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, HilblestraBe 20 ·
Ihr Zeichen Unser Zeichen Datum
IV/Gd 12 793
Anwaltsakten~Nr. 12 793
Neue Anmeldungsunterlaben.
BOOTS PURE DRUG COMPANY LIMITED Station Street, Nottingham /England.
w Therapeutische Zubereitung mit antiinflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung."
Die Erfindung betrifft Zubereitungen mit antiinflammatorischer und/oder analgetischer und/oder antipyretischer Wirkung, welche als Wirksubstanzen Derivate von Biphenyl alkansäuren enthalten. Eine Reihe dieser Wirkstoffe sind
Unlerlagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 des Ar !cruiujscjes. v. 4.9.1?^|]
909809/0578
M 2 "
bisher unbekannte chemische Verbindungen und bilden gleichzeitig Gegenstand vorliegender Erfindung.
Ein Gegenstand der Erfindung sind somit therapeutisch wirksame Zubereitungen mit antiinflammatorischer und/oder analgetischer und/oder antipyretischer Wirkung, welche als Wirksubstanz eine Verbindung der allgemeinen Formel enthalten :
A-X
1 3
in welcher R und R untereinander gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl^0 j~, Halogenalkyl^ ^-, Alkoxy^ y,
Alkylthioir, \-, Nitro- oder Cyan-Gruppe darstellen,
^1-4'
ο tt»
R ein Wasserstoff- oder ein Fluor atom in 2 -, 3 -*, 5 -
ηττ Τ} 5
f I R
oder 6'-Stellung, A gleich ~C- oder -CH-(mit Br gleich Wasserstoff, Alkyl, \-, Halogenalkyl,π ν-,Alkenyl,
oder einer Alkinyl/c %« Gruppe) und X gleich -COOH
oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Metalloder Ammoniumbasen, -COOR4 (wobei R eine Alkyl/C j-
909809/0578
BAD ORIGINAL
/ fa 7
Gruppe "bedeutet), -CH0OH oder -COIi (mit R und R
gleich Wasserstoff oder einer Alkyl,„ -.- Gruppe) ist,
1 2 1"4 5 vorausgesetzt, dass die ResteR , R und R nur dann
CH9
II
alle Wasserstoff sein dürfen, wenn A gleich -C- oder
5
wenn R Halogenalkyl ist«
Verbindungen der allgemeinen i'ormel
A-X II
1 3
in welcher R und R untereinander gleich oder verschieden
sein können und ein Wasserstoff« oder Halogenatom, eine Alkyl ,-ρ v«, Halogenalkyl, „ ^~, Alkoxy, „ >~, Alkylthio/ri n·-, Nitro- oder Cyan-ü-rupj)e darstellen, R ein
Wasserstoff- oder ein Fluoratom in 21-, ^1-, 5f- odei*
CH0 R5
6'-Stellung, A gleich -C- oder -CH- (mit R-^ gleich Alkyl
Wasserstoff/^ s-, Halogenalkyl, n x-, Alkenyl,„ ^« AC1^4;. ^°1-4; tü2~4;
oder einer Alkinyl^ρ s-Gruppe) und X gleich -COOH oder
tO3-4;
deren Salze mit physiologisch vertraglichen Metall- oder
- 4 « 909809/0578
Ammoniumbasen, «COQR (wobei R eine Alkyl, ν-Gruppe
R6
"bedeutet), -CH2OH oder -GON^ (mit R und R' gleich
Wasserstoff oder einer Alkyl^, \-Gruppe) ist, vorausge-
setzt, dass
1, die Reste R , R und R nur dann alle Wasserstoff
m 2 R
sein dürfen, wenn A gleich «0- oder wenn R Halogenalkyl ist und
2. in den Fällen wo
a) R1 und R2 Wasserstoffatome und R5 eine 3-Methylgruppe bedeuten oder
b) R in 4f-Stellung zu A steht und ein Halogenatom,
eine Alkyl/^ v-, Halogenalkyl, v-, ιυ; ^°4;
Alkoxy/c \-f Alkylthio,« \-, Nitro- oder Cyangruppe ist und in beiden Fällen A gleich
-CH- isr und X eine -COOH-Gruppe darstellt,
R eine Alkyl/« \·, Halogenalkyl/« ■»-, ^u1-4^ lu1-4;
Alkenyl/« \- oder eine Alkinyl/„ ν-Gruppe
sind neue chemische Verbindungen und bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
* 5 909809/0578
BAD ORIGINAL
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können nach Verfahren hergestellt werden, welche für die Darstellung von Biphenylylalkansäuren und ihren Derivaten bekannt sind,
(Die Struktureinheit der allgemeinen Formel
wird im folgenden durch die Bezeichnung BiPh abgekürzt dargestellt«)
a) Anwendung der «Villgerodt-iieaktion auf ein entsprechendes Keton der Formel BiPh-COCH^, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, bei der -A-X die Gruppe -CH0COOH ist;
b) iieaktion eines entsprechenden Chlorkarbony!biphenyls BiPh-COCl mit Diazomethan und Behandlung des ent« stehenden Diazoketons mit oiiberoxid und Methanol, um eine Verbindung aer allgemeinen Formel I zu erhalten, worin -A-X die Gruope -CH^COOCH·- ist;
909 80 9/0578
BAD
c) Dekarboxylierung einer entsprechenden Malonsäure
Ti5
I COOH
BiPh-C um eine Verbindung der allgemeinen J1Or-
GOOH
mel I zu erhalten, in v/elcher -A-X die Gruppe CH(R ) COOH ist, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
d) Reaktion einer entsprechenden Malonsäure BiPh-CH(COOH), mit Formaldehyd und Dimethylamin, Erhitzen des Produktes mit Alkali am Rückfluss und Ansäuern des Produktes, um eine Verbindung der allgemeinen i'ormel I zu erhalten,
CH,
PTT
worin -A-X die G-ruppe tt 2
-COOH ist?
e) Reduktion einer entsprechenden alpha-Hydroxysäure 5
BiPh-C-COOH, um eine Verbindung der allgemeinen For—
OH
mel I zu erhalten, wobei -A-X die Gruppe -CHCOOH ist;
f) Reaktion eines entspz*echenden Säurehalogenides BiPhACOHaI,
4 wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem Alkohol R OH, um eine Verbindung der allgemeinen i'ormel I zu. erhalten,' worin Z die Gruppe COOR ist;
909809/0578
6AD
g) iteaktion eines ent;sprechenden Saurehalogenia.es
h 7
"BiPhAGOHaI mit einem Amin der Formel HNJi R , um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin X die Gruppe ~GQWR6~eJ ist;
h) Hydrolyse oder Alkoholyse des entsprechenden Hitriles BiPhACN, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I
4 zu erhalten, in welcher X COOH oder COOR ist;
i) Hydrolyse eines entsprechenden Esters BiPhACOOR , um • eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin X die Gruppe COOH ist;
j) Hydrolyse eines entsprechenden Amides BiPhACOHR R , um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin X die Gruppe COOH ist;
k) Dehydrierung und Hydrolyse der Alkoholyse eines
CH,
entsprechenden Amides BiPh-^-CONH2 » um eine Verbindung
OH
der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin -A-X die
■ ■■" CH9
r 2
Gruppe «C-COOH oder dessen Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
9 0 9 8 0 9/0578 ßAD
1) Hydrierung eines Acrylsäurederivates BiPh-C-COOH oder dessen Alkylesters mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der -A-X die "Gruppe -CH(CH^)COOH oaer dessen Allylester mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen iste
Hat in einer Verbindung die Gruppe X die Bedeutung von COOH, soll jedoch in die Gruppe COOHoBuse oder das Salz GOOM umgewandelt werden, wird die freie Säure mit einer pharmazeutisch brauchbaren Base neutralisiert bzw. mit Ammoniak oder einem Äquivalent einer pharmazeutisch brauchbaren anorganischen Basej ist die Gruppe X eine COOH-Gruppe und soll in die Gruppe COOR umgewandelt werden, so wird die Säure mit einem Alkohol R OH verestert; soll X die Bedeutung der Gruppe CHpOH haben, wird eine Verbindung, bei der die Gruppe X die COOR -Gruppe ibt, reduziert.
Die folgenden Verbindungen sind typisch für uie wirksamen Verbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel:
2-4'-Biphenylylacrylsäure 2f-i1luor-4-biphenylylessigsäure Äthyl-2l-Fluor-4-biphenylylacetat 2~(4·-Chlor-4-biphenylyl)buttersäure 2-(4'Chlor-4-biphenyly1)propionsäure
909809/0578
2«(2'-J!auor-4-MpnenyIyl)äthanol Natrium·» 2' -±>luor-4-~biph.enylylaeetat
2 · -illuor-4-"bipnenylylacetamiü
2-(^f-Äthoxy~4*-Mphenylyl) propionsäure
2-Fluor-4-Mphenylylessigsäure 3'-Chlor~4-'Mph.enylylessigsäure 2' -Fluor-4~Mohenylylacetamid
Diäthylammoniujii-2 ·-f lu.or-4-T3ipnenylylace tat
2~Chlor~4-'biphenylylessigsäure
2-4*-Biphenylyl-3,3 * 3-trifluorprooionsäure
2-(2,2f-l)if luor-4-Mpnenylyl) propionsäure 2«(2,2· ,6,6t-Tetrafluor-4-liipi:ienyIyI)propionsäure 2 12 * ,6,6 l-fJ)etrafluor-4«biphenylylessigs:Iure 2 ·, 6' -jJif luor-4-"bipnenylylessigSHure 2-(2'-i1luor-.i)--biphenylyl)propionsäure (+)-2~(2l-l·ιluor-4-biphenylyl)propionsäure («) -2-( 2 · -illuor--4-bipheny IyI) propionsäure 2-( 2 t-Chlor-4-^ipiienylyl)propan-1 -öl Äthyl-2-( 2 · -oh.lor-4-'biphenylyl) propionat 2-(21~Chlor~4-bi»heriylyl)propioiiamicL 2-(2-i1luor-4-'bipheny IyI) propionsäure 2-(2f -brom-4-biphenylyl)prοpionsäure 2-(2-ürorn-4-bipnenylyl) propionsäure 2-(2 ,2' -i)± brom-4-toipneriylyl) propionsäure
- 10 9 09 809/0578
BAD
- to -
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II haben wertvolle Anti-Entzündungs- und/oder anaigetisehe und/oder antipyretische Eigenschaften,, Biese Eigenschaften variieren innerhalb der G-ruppe in Abhängigkeit von der Stellung und Natur der individuellen Substituenten und sind in "bevorzugten Verbindungen in einem Masse von TOO Mal oder mehr so wirksam wie Aspirin,, Zusätzlich inhibieren einige der Verbindungen bradykinin induzierte Bronochospasmen beim Meerschweinchen* "Bs wurde gefunden, dass die höchste' Y/irksamkeit vorliegt in Verbindungen der allgemeinen Formel:
-A-X
III
1 3
worin Af. X,' H und R die hierin zuvor definierte Bedeutung haben. Insbesondere werden jene Verbindungen be-
vorzugt, worin A-X -CHCOOH und K H oder Methyl ist»
Es wurde gefunden^ dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln I5 II und III Acetylsalicylsaure überlegen sind, in dem sie einen oder mehrere der folgenden Vorteile aufweisenj ■ .
, V . - 11 «
BAD ORIGINAL 909809/0578
a) Sie sind weniger toxisch
b),J3ie.haben einen höheren therapeutischen Wirkungs- ^ ■.._ ,gracL.-. , ... . . , . ..'_ " : .
c) Sie sind stabiler in G-egenwart von Wasserdampf
d). Si-e. sind,löslicher, in ¥as§er.· :. ■. . ... : ■ . ·.·■
Die -therapeutisohe Wirksamkeit der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, ist; in verschiedenen Spezies bestimmt .wordene; Beispielsweise wurde die. Anti -Ent zündungs- ■· Y/irksamkeit in dem von Adams undCobb, Uature, 1958» 1B1, , ■ 773 beschriebenen Test bestimmte Die Wirksamkeit der Testverbindungen wurde mit der von Aspirin gegenüber Ultra-Violett-liicht induziertem Erythema ah der enthaarten Haut von Meerschweinchen verglichen.
Die anaigetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde in Ratten bestimmt unter Verwendung einer Modifikation der von iiandall und. Selitto, Arch«,, int0 Pharmaeodyn, 1957». . 111, 409 beschriebenen. Technik,, Bei dieser- Technik wird der analgetische Effekt des Wirkstoffs mit Aspirin verglichen unter Bestimmung der Erhöhung der Schmerzschwelle, wenn Druck auf den entzündeten Puss angewendet wird«
Der antipyretische Effekt"wurde^in'üatten bestimmt, in welchen die körpertemperätur durch eine subkutane
- 12 - ' - 909809/0578 , s ,, BAD ORIGINAL.
Injektion einer Hefesuspension erhöht worden war. Die unter Test stehenden Verbindungen wurden mit bestimmten Dosen von Aspirin verglichen»
Akute Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in Mäusen untersucht und bei Gelegenheit in Ratten«, Das therapeutische Verhältnis- der Verbindungen im Vergleich mit Aspirin ist im allgemeinen ausserordentlich günstigo Beispielsweise hat 2' ~3?luor-4··· bipheny lyle ssigsäure eine Anti-Bntzündungswirksamkeit, die 128 Mal der -des Aspirins beim Meerschweinchen-Erythema-Test ist*, Die akute orale ItDc0 der Verbindung bei Mäusen ist der von Aspirin ähnliche
Die pharmazeutisch verträgliehen Verdünnungsmittel oder Träger, die der wirksamen Verbindung beigemischt sind zur Bildung der Zubereitungen dieser Erfindung, sind gut bekannt und die eigentlichen Zusätze, die verwendet werden, sind inter alia abhängig von dem Verfahren der Verabfolgung der Zubereitungen· Die Zubereitungen dieser Er« findung können angepasst werden der oralen, lokalen oder parenteralen Verwendung, jedoch ist das bevorzugte Verfahren der Verabfolgung per ob* In diesem Falle können die oralen Zubereitungen die J1OmI von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Pulvern oder aufschäumenden Granulaten oder
~ 13 *·
flüssigen Zubereitungen, wie Syrupe oder Suspensionen annehmen, wobei alle eine oder mehrere Verbindungen der zuvor erwähnten' allgemeinen Formel enthalten; solche • Zubereitungen können durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren hergestellt werden«,
In allen diesen Zubereitungen kann die einzelne Dosis von 1 bis 500 mg variieren in Abhängigkeit von der Wirksamkeit des beisonderen wirksamen Zusatzes«»
Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung solcher Zubereitungen verwendet werden können, umfassen jene festen und■flüssigen Verdünnungsmittel, welche mit den wirksamen Bestandteilen'verträglich sind zusammen mit dem färbenden Stoff und dem geschmackbeeinflussenden Mittel, falls gewünscht. Es'wurde gefunden, dass eine Tablette, die den wirksamen Bestandteil in Form eines Salzes zusammen mit Maisstärke als ein Verdünnungsmittel enthalt, eine im besonderen wertvolle und günstige Zubereitung ist· Solche Tabletten lösen sich schnell im Magen auf und verursachen im allgemeinen keine Magenreizung«
Die Zubereitungen der Erfindung in Form von aufschäumenden Granulaten können eine Verbindung der obigen allgemeinen
Formel umfassen zusammen, mit einer Kombination von aufschäumenden Mitteln, die dem Fachmann wohlbekannt sind» Eine solche aufschäumende 'Kombination kann beispielsweise Natrium-bicarbonat zusammen mit einer freien Säure oder einem sauren Salz, wie Weinsäure oder saures Natriumtartrat umfassen»
Die flüssigen Zubereitungen der Erfindung^ die zur oralen Verwendung bestimmt sind, können in Form von Lösungen . oder Suspensionen vorliegen. Solche in Form von Lösungen vorliegende Zubereitungen können wässrige Lösungen einer löslichen Verbindung der obigen airgemeinen Formel sein, in Zusammenhang mit, beispielsweise, Hohrzucker zur Schaffung eines Syrups. Me in Form von Suspensionen vorliegenden Zubereitungen können eine unlösliche Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen, in Zusammenhang mit Wasser zusammen mit Zusätzen, wie ein Suspen« dierungsmittel, geschmacksbildende Mittel und farbgebene ·
Die Zubereitungen der Erfindung, welche für örtliche Anwendung bestimmt sind, umfassen Salben, Crems und Lotionen,, die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel oder ihrer Derivate enthaltene Geeignete Salben und Crems können wassermischbar oder wasserunmischbar sein, gemäss der Auf-
9098 09/057 8
gäbe und umfassen Emulsionen, die Tfpa.. Emulgi erwachsen und Ölen -und ebenso von wassermischbaren J^S^dP-thylengykolen ■- hergestellt sind» Die erfindungsg^mj.s^eö:^^|ionen können eine !lösung der wirksamen Zusätze ■ de^; joh^ig^^^llgemeinen Formel in einem flüssigen Lösungsj[ii#$!iC^rS#^^^^r umfassen,
. welcher vorzugsweise ein aliphatiaeä;^W;-j^fc^^p mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und wei^#^^i.nen kleinen Wasseranteil enthalten kann«
Die wirksamen Zusätze der vorliegenden Erfindung können auch in die neuen Zubereitungen mit anderen bekannten therapeutisch wirksamen Verbindungen einverleibt werden·
3)ie folgenden nichtbegrenzenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung::
B e i a pi el 1
Aluminium~ehlorid (14,5 g) in Hii;robenzol (60 ml) bei IQ0G wurde mit Aeetyl-ehlorid (9 ml) und 4-Chlorbiphenyl (17,69 g) unter Biihren behandelt, !fach 5 Stunden wurde das Gemisch mit Bis und Salzsäure zersetzt. Uitrobenzol wurde dampf destilliert und der kristalline Hackstand wurde gesammelt,, gewaschen und umkristallisiert aus Ethanol unter Bildung von 4»*Äcetyl«-4l-ßhlo.rbi-phenylt Schmelzpunkt 96 bis 1ö3°C#
*» 16 «·
1ΰ98ΰ9/Χ)δΈ8 ,
Dieses Ke'ton (17,87 g), Schwefel (4 g) und Morpholin (23 ml) wurden 7 Stunden lang am Biickfluss behandelt, verdünnt mit Äthanol (25 ml) und das Thiomorpholid, welches sieh abtrennte, wurde gesammelt und mit Äthanol (50 ml) gewaschen. Es wurde durch Behandlung am üückfluss mi*t 70/öigem Xthanol (140 ml) und 50/öiger Natriumhydroxydlösung während ö Stunden hydrolysiert» Der Alkohol wurde destilliert, der Bückstand wurde mit heissem Wasser verdünnt, mit Holzkohle behandelt, filtriert und. mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich absetzende Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und umkristallisiert aus Äthyl-acetat unter Bildung von 4 *-Chlor-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 158 bis 161 C0 (Geflinden; C 68,15; H 5,95. C14H11CiO2 erfordert C 6ö,1j H 4
4f-Chlor-4-biphej:iylylessigs lure, (1öO g) warde über Macht am Rückfluss behandelt mit Äthanol (500 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (50 ml). Der Alkohol wurde destilliert und der Rückstand wurde mit Vif asser verdünnt 6 Der sich abtrennende Ester wurde gesammelt und umkristallisiert aus ieichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis feO°C) unter Bildung von Äthy 1-4 *-chlor-4-biphenylyla.eetat, Schmelzpunkt 65 QC.
BAD ORIGINAL 909809/0578 . ; :
(Gefunden: C 69,6; H 5,7'; Cl 12,9o C16H15CiO2 erfordert C 69,9; H 5,5; Cl 1-2,9#>.
Natriuia«-athoxyd (von 12?9 β" Natrium) in Äthanol (325 ml) wurde bei 1OO°C unter Kühren zu einer Lösung von Äthyl-4'-chlor*-4-'biphenylylacetat (123 g) in Diäthyl-carbonat (710 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde destilliert bis die Destillationskopftemperatο 124 C erreichte und der Rückstand wurde über Nacht auf O0C abgekühlt» Er wurde mit Eisessigsäure (62 ml) in Wasser (230 ml) behandelt, mit Ither extrahiert und die Ätherextrakte wurden gewaschen mit Natrium-bicarbonat-Lösung, Wasser und dann getrocknete Der Äther wurde eingedampft und der Mickstand wurde destilliert unter Bildung eines Öls, welches sich beim Abkühlen in ein festes ^ohlendioxyd/Acetongemisch verfestigte« Es wurde umkristallisiert aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 600C) unter Bildung von Äthyl-4'-chlor-4-biphenylylmalonat 9 Schmelzpunkt 47 bis 490C*
(Gefunden: C 65,5; H 5,5; Cl 10,5. C^igCIO. erfordert C 65,B; H 5,5; Cl 1-0,2^).
Athyl-^'-chlor^-biphenylylmalonat (34,7 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Matrium-äthoxyd (von 2,5 g
BAD 909809/0578
Natrium) in Äthanol (1oo ml), gefolgt von Methyljodid (16,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Hückflussbedingungen gehalten, Methyljodid (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde eine weitere Stunde am Rückfluss behandelt. Der Alkohol wurde destilliert und der .Rückstand wurde durch Behandlung am Rückfluss während 5 Stunden mit 2,5N Natriumhydroxydlösung (200 ml) in Äthanol (100 ml) hydrolysiert« Der Alkohol wurde destil· " · liert, der wässrige Hückstand wurde angesäuert, die aus-" gefällte Malonsäure wurde gesammelt und "bei 190 G während einer Stunde decarboxyliert» Der itückstand wurde umkristallisiert aus wässrigem Äthanol unter Bildung von 2"(4l-«Chlor*«4-biphenylyl)propionsäure, Schmelzpunkt 175 Ms 1760C
(Gefunden: 0 69,5; H 5,1; 01 13,8„ C1^1 ^G1O2 erfordert C 69,2; H 5,0; Cl 13,6$)·
) Die folgenden Säuren wurden in einer ähnlichen ¥eise hergestellt von dem geeigneten Äthyl-4-biphenylylmalonat und dem geeigneten Alkylhalogenid:
2-(4f-Chlor-4-Mphenylyl)"buttersäure, Schmelzpunkt 153 bis 1540Co . '
(Gefundeni C -70,3; H 5,7; Cl 13,15. C16H15CIO2 erfordert C 70,0,· H 5,5; Cl 12,9%).
" " ■- 19 -
909809/0B78 sao orig.nal
■ - 19 -
2«(2*-Brom-4"biphenylyl)propionsäure, Schmelzpunkt 133 bis 1350Co
(Gefunden: G 59,1; H 4,3; C15H15ErO2 erfordert C 59,0;
2~ ( 2-Pluor-4-'bip]ienylyl)propionsäure, Schmelzpunkt 110
bis 1110Cc ·
(Gefunden: C 74,2; H 5,4o C15H15FO2 erfordert C 73,8;
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Propionsäuren und Zwischenprodukte, die Malonate von dem geeig neten 4-Biphenylylaceiiat und Diäthyl^carbonat herge« stellt:
Äthyl—2'•-chlor—4*-biphenyIylmalonat, Siedepunkt 172 Ms 1780e/öy075 mm.
(Gefunden: C 65,6; H 5,7; Cl 10,45» C19H19ClO erfordert C 65*©; H 5,5; Cl 10,2fa)0
alpha-(2*-Chlor—4-biphenyIyI)propionsäure, Sclimelzpunkt 110 bis 112°C.
(Gefunden! C 69,6f H 5,4; Cl 13,8. C15H15CiO2 erfordert
C 69,2} H 5,0$. Cl 13,6>)O '
alpha-(2 t-i1luor-4-biph'enylyl)propionsäure, Schmelzpunkt 94i5 bis 97°C·
(Gefunden: C 73,7; H 5,5. C15H15PO2 erfordert C 73,8; .
H 5,3ϊΟο
909809/0578,
Τ 5 Τ £5 2:8
,: Sciimelz-purilct"-
TGt Ms iO3°C*
H 6r7>)«
alplaa**( 2-Eetlioxy-'4-'bipiieiiylyl·) pröpi oneäu-re r Schme lzpunkt 111 Ms: 1^3,5°e*
CG^fundm:: C 74,,8;: K 6,3. G16H16O5 erfordert 6 75,0; H 6*25$)..
B g xs ρ 1. el· 2
Eine Iiösung vome EsHxgsätcceaiiifeytoii (J 136 ml) in Kotolen»
nül). WaMie zu einem; gpartiiii-cen G-e-
g)? ia Eo]iiea^*©£fdisiiiI:pMidv CtQOG ml); Das G«33i3iscit wua?fe f %ffL· Siaaadea lang; phskiexL·,· das· ISsungsmit und dear Mxe^s^smaM wcmäi& ±xl eiii; Gemiseii. und; Eis. eiiagpgQSiseai» Daa GÄE£.sci& wa:a?d« exterahie^ir und· dana. gewas<älieiniR deir- getKoelois :!b&
gipft·, Jäesr Bjicks-taäd: wurae xhü das; (5ir we2iGitea^ säteiu, ■weKJfestigte· wcn?de
ßX. ΐ^ϊ*, (^»B^^iGi eKfönideasfe Öl. TiM#$»
ittidi^tsti
4-Acetyl~2l~ehlorbiphenyl (215 g), Schwefel (44,8 g)und Morpholin (144 ml) wurden 17 Stunden lang unter Kückflussbedingungen gehalten. Das Gemisch wurde direkt hydrolysiert durch lOstündige Behandlung am Mickfluss nach der zugabe von konzentrierter Salzsäure (1520 ml) und Eisessigsäure (805 ml)«, Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, filtriert, mit Äther extrahiert, zurückextrahiert in Alkali, der alkalische Extrakt wurde angesäuert und mit Äther erneut extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei der Rückstand über Macht unter Hückflussbedingungen gehalten wurde mit Äthanol (500 ml), welches konzentrierte Schwefelsäure (50 ml) enthielt. Das Äthanol wurde destilliert, der Kückstand wurde mit Wasser verdünnt,.mit Äther extrahiert und der gewaschene, getrocknete Ätherextrakt wurde eingedampft» Das sich ergebende öl wurde destilliert unter Bildung von Äthyl-2l-chlor-4-biphenylylaeetat, Siedepunkt. 172 bis:174°C/0,5 mme . . ( (Gefunden: C ß9,7; H 5,6;; Cl ,12»9· G16H15GiO2 erfordert-C 6y,9; H 5,5,· C1-12^
f. Bei spiel. 3 ■.-·■-
3-Nitroanilin (240 g) wurde diazotiert mit Salzsäure (280 ml), Wasser (160 ml) und einer Lösung von Natrium
- 22 909809/0578 : bad
nitrit (130 g) in Wasser (150 ml). Das Diazoniumsalz wurde abfiltriert und heftig gerührt mit Benzol (1,8 1) bei O0C bis 1O0C0 Sine Lösung von Natrium-acetat-trihydrat (330 g) in Wasser- (500 ml) wurde zugesetzt und das Rühren wurde 48 Stunden fortgesetzt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit !fasser gewaschen, getrocknet und eingedampfte Der Rückstand wurde destilliert'unter Bildung von 3-Nitrobiphenyl als ein Öl, welches sich ver-" festigte»
Zu einem G-emisch von 3-Nitrobiphenyl (194 g), Aluminium« Chlorid (400 g) und Kohlenstoffdisulphid (2,5 1), wurde Acetyl-chlorid (156 g) tropfenweise unter Äühren zugesetzt und dann wurde es 4 Stunden lang massig gekocht» Das Gemisch wurde auf Eis und konzentrierte Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet und das Kohlenstoffdisulphid ) wurde destillierte Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 4-Acetyl-3*-nitrobiphenyl, Schmelzpunkt 110 bis 111,50C
4-Acetyl-3'-nitrobiphenyl (98 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Zinn-II-chlorid-dihydrat (280 g) in konzentrierter Salzsäure (1,7 1) und Äthanol (500 ml) zugesetzt und über einem Dampfbad 4 1/2 Stunderr
909809/0578
erhitzt« Das G-einisch wurde ahgeioihlt,. in. ein. Gemisch von Eis "und 4-ö/tfigßBi Ifatriumhydroxya. eingegossen-und der Eeststof£r der si eh. abtrennte,, wurde, atofiltriert, mit ?/,asser gewaschen. und aus Äthanol, umfcristallisiert,, unter Bildung; von 4—&cetyl.~3■-* —aiainotiipheny-L·,; Schmelzpunkt 159 "bis 1€2öe« :
b»3r—aminobiphenyl (21 »1 g) warder in 4K Salzsäure i ml) aufgelöst und mit einer: Lösung von liatriumnitrit ([
(7f6 g;) in Wasser (25 ml) diazoitiertoi Diie DiazoniumXösung wurden^ filtriert und, tropfenweise zu einer heftig gerührten= ing: ^011 loxpfer*-!!—chXorid. in Salzsäure zugesetzt und
einem Dampf toad erhitzt. Die Lösung wurde dann T t/2 Standen lang erhitzt* auf Eis gegossen^ mit Äther exw träniert und: dme Itherextrakte wurden gewaschen., getrpck~" net, und: dear Eestetoff wurde- eingedampft«. Der wurde dieBtillilearfc unter Bildung von 4-&eetyl~^ ßJm eäin Gi.,, welches; aieöu verfeBtigte*,
4- gäK Morphslin gi» wurden^ untßr
ißi Tm Bealsgaeeui 11 i«aschriieiben. Has ^%f
' vaan:. ddae; rohe Wärncre wurdm uraier^sisallisjljeict aus; wäiasrigem:
gefolgt -von iieiehtpetroleum ( SiedepanJrfc 60 Ms 1OO0G) unter Bildung von ^'-C&lorH-—Mphenylylessigsäuxe,.. punkt 129 Ms 13T0C.
(Gefunden: C 68,4;: H 4,6. G14H11CiO2 erfordert C 68,1; H 4,45y£).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Essigsäuren von den entsprech.en.den neuen iipetophenonen hergestellt,!' 2f f6tt-'I):ifluor-4—"biphenylylessigsäux'e^ Schmelzpunkt 152 Ms 133°G·
(Gefunden; G 67,9; E 4,0· G14H10F2O2 erfordert 0 67*7;
H 4»0M«
Ms
(Gefunden? G 73,1" H 4»ti» G14H11PO2 erfordert G 72*1*
2^CfelQr**4<-M.piienylyl.e3sigsäxire, Sanmel-gpuiitet tOte "bis 1070C,
i G 6ö,0j H 4f?i Gi 14,55* G14E11GIO2 erfordert a.68v.l| E 4*5ϊ Gl.14»4^)*
» SetomelspunJst 114 bis 1160
57t7l K 3,öi
111 Ms
BAD ORIGINAL
(Gefunden: C 74,5; H 5,6. G15H14O5 erforaert C 74,4; H 5,8.0),
3~Metho:xy-4-blphenylylessigsäure, Schrielzpunkt 162 Ms 164°σ0 . - ■ ■ .
(Gefunden: C 74,7; H 5,b, C15H14O5 erfordert C 74,4; H 5,6^).
B e i s ρ i e 1 4
4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl (30 g), hergestellt wie in Beispiel 2, Schwefel (b,5 g)*und Morpholin (1b ml) wurden unter ±iückflussbedingungen gehalten wie in Beispiel 1 Das Thioiaorpiiolid v/arae hyärolysiez't uiit Essigsäure (90 ml) und konzenti'ierter Salzsaure (105 ^l) und die rohe Säure, -welche ausfällte, wurde uiaicristallisiex't aus wässrigem Methanol und dann aus einem ü-eiaisch von Leichtpetroleum (Siedepunkt ÖO bis 1000C) und Benzol unter Bildung von 2 l-Cnlor-4-"Diphenv-lylessi£;säure, Schnielzpunkt 116 bis 119,5 C·
(Gefunden: C 6b,5; H 4,7· G14H11CiO2 erfordert G öo,1; "
H 4,5/a)p
Beispiel 5
Eine Losung von ^söigsiluroanriYdrid (4,b ml) in Sohlen·· stoffaisuljjhid (50 ral) wurde zu eine/ü geruiirten Gemisch -von 2-i'laorbi<jnenyl (10 g), Aluiainiuja-tlhlorid (20 g)
- 26 -
909809/0578; : ^ ·; ßÄD original
und Kohlenstoffdisulphid (80 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde vorsichtig unter Rückflussbedingurigen gehaltene Am Ende des Zeitraumes von 1 1/2 Stunaen war das meiste des .Kohlenstoffdisulphide abdestilliert zusammen mit sehr viel Salzsäuregas und der Rückstand wurde in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen,, Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die· Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und der Äther wurde destilliert, Der feste Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol unter Bildung von 4~Acetyl~2l-£luor-biphenyl, Schmelzpunkt 84 Ms 35,50G.
4~Acetyl~2-fluorbiphenyl (5,6 g), Schwefel (1,3- g) und Morpholiii (2rb nil) wurden 1ö Stunaen lang unter Rückflussbedingungen gehalten» Das i'hiomorpholid wurde hydolysiert durch Behandlung am Rückfluss während weiterer 25 Stunden, nach der Zugabe von Essigsäure (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml)o Die Säure, welche sich abtrennte, wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet und schliesslich umkristallisiert aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 1OO°C) unter Bildung von 2 * -Fluor-4-bipheiiylylessigsäure, Schmelzpunkt 101 bis iO3°Ge (Gefunden: G 72,9; H 4,7. C14H11PQ2 erfordert C 73,1; H 4,63ε).·
"■■■■■■- 27 -
90 9809/057 8
~ 27 -
B e 1 s ρ 1 e 1 6
Eine Lösung von 2~Aiaina-5-chlortoluo:l (ΉΟ g) in Benzol (2,5 1) wurde 18 Stunden lang unter iiiickflussbedingungen gehalten mit einer Lösung von junylnitrit (175 ml) in Benzol (500 ml)o Das Lösungsmittel warae destilliert und der !Melkstand fraktion! ei't, destilliert im Yafcuum unter Bildung -von 4~GMor-2~methylMphenylr Siedepunkt 109 ttt°G/OrS - tr0 m,
4~Glilor-2-metn5rll3iphen3rl (75 g) wurde in lEitrofaenzol. (1Θ0- ml); aufgelöst und tropfenweise zu einer gerührten Lösung "vron jy.umLixLuinr-ciilorid (bO g) und Acetyl.—enlorid (40 m3L) in HitrolienÄol. (250 ml) laex 0 Tais 5 G Bas BiÄren wurde 30 Minuten fortgesetzt und dann das Gremiscii to Stunden lang bei 0 bis 5°G stellen· Das Hütaren. wurde dann 5 Stunden lang oei Zimiaertemperatur'
fortgesetzt und das öemisch wurde in Eis und konzentrierte Λ
Salzsäure gegossen«, Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert* der Extrakt wurde gewaschen* getrocknet und der Äther-wurde eingecbäprpf t« Hitrobenzol wurde dampf destilliert und ae:r jJöäßiaätand "föurd& umicriötallisiert aus .Kthenol unter Bil— , ' dung iro33^ 4—JLcetyl-4-1—chlor^-methyl-Mphenyl t S punkt m "bia B2°e
-2·-me thy IM phenyl (24 tb g)* Schwefel
- '28 -■' ■ BAD ORIGINAL
- 2ö -
(5 g) und Morpholin (15 ml) wuraen 16 Stunden lang unter Jtäiekf lussbedingungen gehalten und das sich "bildende ϊΜο-morpholid wurde hydrolysiert durch Behandlung am. iüick~ fluss während weiterer 4ö Stunden nach der Zugabe von Essigsäure (öO ml) und konzentrierter Salzsäure (1QO ml)» Das G-emisch wurde abgekühlt, extrahiert mit einem Gemisch aus gleichen Teilen iither und Leiehtpetrqleum (Siedepunkt 62 bis 68°C), die o,rg£inische Schicht wurde gewaschen, ge~
ψ trocknet und das Lösungsmittel wurde destillierte Der jäüekstand wurde in 1/1 Hatriumhydroxya-Lösuiig aufgelöst (2QO ml), mit Holzikohle gekocht und filtriert.,, Das FiItrat: wurde mit Wasser auf einen Liter verdünnt,. Watriamhydroxyd - (92 g) wurde zugesetzt: und die Lösung wurde bei 95 bis 1Ö0°G gerührt während der Zugabe, von Haney—Legierung (85"- g) über einen Zeitraum von 3 Stundeno. Mach weiterem Istühdigem: Hühren^ liess man die SusT>ensiOn bei Q bis 5 G 3f Stunden", lang stehen,,, der Feststoff wurde abfiitriert und das Filtrat wurde angesäuert:« Das saure Fi !trat wurde: extrahiert mit einem Gemisch aua gleichen ieiXen Äther- und Leichtpe tr oleum (Sxedepunkt: ÖQ bis 1QÜ:QG:) (.1 ,5 1) und dear Extrakt: wurde, gewaschen., getrocknet, das Losungsmittel eingedampfi; und der Rückstand unikristallisiert aus Lexjchtgetroleuin (Siedepunkt 80 bis: TQO0G.-):. unter Bildung von, ^»wiäetÄiyl^^iphenylyle&sivgsaure^ Schmelüpunkt 106 Ms: mo°Ge
G 79Wt-JJ H-. 6r3* ^^5^1^% eK±vorderti G 79;,,&r-
BAD ORIGINAL
In einer ähnlichen V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2l-\thyl-4-biohenylylessigsäure, Schmelzpunkt 82 bis
(Gefunden: C 79,6; H 6,5« C16H16°2 erfordert G 80,Oj H 6,7:4)*
21 ,3-*-iJimethyl-4~biph.enylylessigsäure, Schmelzpunkt
bis 1740C0 ._..'. ä
Gefunden: C 79,7; H 6,5o G^Hh^Op erfordert G 80,Oi H 6,7,*)·
Beispiel 7
Eine Suspension von 4-BiphenyIy!malonsäure (68 g) in Wasser (100 ml) und dann-wurde eine wässrige Lösung von jJimethylamin (2,84 IT, 96 ml) zugesetzt» Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und Formaldehydlösung (38$, 22 ml) wurde tropfenweise unoer Mihren zugesetzt» Das Eühren wurde bei " Zimmertemperatur über Macht fortgesetzt, das G-emisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf einen pH 4 mit Salzsäure angesäuert» Der ausgefällte Feststoff wurde am Filter gesammelt, in Wasser (150 ml) suspendiert, mit Ifatriomhydroxyd neutralisiert und über ^acht unter Stick»· stoff ara Mickfluss behanaelto Das abgekühlte Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und die Ausfällung wurde
- 30 - " 909809/0578
1519528
gesammelt und umkristallisiert aus wässrigem Äthanol unter Bildung von 2~4l~Biphenylylacrylsäure, Schmelzpunkt bis 1820Co
(Gefunden: G 60,4; H 5,6. G15H12O2 erfordert C 80,3; H 5,4j6)·
Beispiels .·
Eine Lösung von 4-Brom-2~methylanilin (258 g) in Benzol (1,5 1) wurde zu einer Lösung von n-Hutyl-nitrit (240 ml) in Benzol (1,5 1) zugegeben und man liess das Gemisch bei Zimmertemperatur über Hacht stehen und behandelte dann am Rückfluss während 12 Stunden» Das Lösungsmittel wurde eingedampft und eier iiiickstand wurde mit Leichtpetroleum extrahiert« Der Extrakt wurde mit Matriumhydroxydlösung gewaschen, dann mit Wasser und schliesslich getrocknet«» Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Siiekstand wurde destilliert unter Bildung von 4'«Brom-2-methylbiphenyl, Siedepunkt 113 bis 114°C/Q,7 rom, (Gefunden: Br 32,3. O15H11Br erforderter 32,4;ύ),
Ein Gemisch von 4-Brom-2-methylbiphenyl (61,7 g) und Mipfer-I-#yanid (26,8 g) in Dirnethylformanid (40 ml) wurde 4 Stunden lang unter Eüekflussbedingungen gehaltene ■ Das heisse Gemisch wurde in ein Gemisch von Bisen-III-chlorid (105 g)» konzentriei'ter Salzsäure (25 ml) und
« 31 -
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BAD OR{QINÄL
'"Wasser- (150 ml) eingegossen und das Gemisch -wurde'auf TdIs 70°C während 20 Minuten erhitzt,,. Das heisse Gemisch wurde sechsmal- mit Tolaol (200 ml.) extrahiert und die ■verbundenen Extrakt« wurden gesammelt,, gewuschen mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 10bigem Uatriumhydroxyd und sehliesslich mit Wasser. Die Extrakte wurden getrocknet 9 das Toluol wurde destilliert und das als Bückstand verbleibende litril wurde Lei 128 t%ß Ι3θ°(ϊ/θ.,5 mm destilliert"·. Das Destillat wurde mi;tLeichi7petr0leum (Siedepunkt 62 "
"bis 6.8.0C)- gemischt: und in einem Gemisch aas festem Kohlenstoffdioxyd und- Aceton gefrorene Das ölige liitril verfestigte sich, wurde- gesammelt und. umkristallisiert aus Leichtpertroleuiü. (Siedepunkt 62 bis 68σ0) unter Bildung
von 4--Cyano-2.-methyll3±phenyl, Schmelzpunkt 37 Ms 38°C· (Gefunden:: G 87,0? H 5,5? W 1,'5„ G14H11H erfordert G 87,05; H 5,-7V ST T '
(ΐθ,2 g) in trockenem Äther f
(7© ml) wurde, tropfenweise zu einer gerührten lösung toil If&thylmagiieÄiumJOdxd ^/"von- Magnesium (6,5: g) und Methyl-· (36:ti2 g)J£ in. Äthers (80 ml) bei ZimmertenEperatur
tioi Das Geiaiseh wurde geruKrt und unter Siickfluss bedingung^en gehalten während; 5 Stunden und darin bei Zimmer— temp'e*catuaj -über- Macht gerührt». Der· lioiaplex wurde mit 23J "■·'-■ Salzsäxtra- (2öO ml·) zersiefet während der Destillation: ä&b ^' '-:
- 32. .w
BAD OBlG1NAL
Äthers« Hachdem alle Säure zugesetzt worden war, wurde die Hydrolyse abgeschlossen durch Klihren des Gemisches bei 90 "bis 10O0C während 15 Minuten« Das Gemisch wurde abgekühlt, extrahiert mit einem Gemisch von iither und Aceton (lsi)» der Extrakt wurde getrocknet-, eingedampft" und das als Rückstand verbleibende rote Gummi (gum) wurde mit siedendem Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 6ö°C) extrahiert. Der Extrakt wurde in einem eisigen Gemisch abgekühlt unter Bildung von Kristallen von 4~Äcetyl-2-methylbiphenyl, Schmelzpunkt 84 bis 850C0 (Gefundeiu C 85,-6? H 6,6, C15H1^O erfordert C 65,7b; H 6>
Ein Gemisch von 4—Acetyl--2-methylbiphenyl (14,1 g), Schwefel (3*5 g) und Morpholid (30 ml) wuraen 17 Stunden lang unter Büßfcflussbedinguiigen gehalten· Das Produkt wurde hydrolysiert und isoliert wie in Beispiel 3 "be— h schrieben unter Bildung von 2-Methyl-4-biphenylylessigsäure. Schmelzpunkt 107 bis 1080G0 (Gefundenj C 80,0? H 6,2. G15H1,O2 erfordert C 79,7; H 6
Im. einer ähnlichen Weise wurden die f ol^enaen Säuren hergestellts p-l'luor^-bipheiiylylessigsäure, SchiaelÄpunkt 1?8 Ms "IBO0C*
ORIGINAL
(Gefunden: C 73,3; H 5,Qo C14H11FO2 erfordert C 73,1; Ή 4,6,4) ο ~. '
\ 3~Ohlor~4-biTxhenyly!essigsäure, rfchmelzpunkt 142 bis 145,5°C<, (Gefunden: C 67,8; H 4,5; Gl 14,70C14H11GiU2 erfordert C 66,1; H 4,5; Cl H,4·;*);·
2-Äthyl~4-biphefiylylessig;siiu.re, Schmelzpunkt 6y bis 70 C0 (Gefunden: C 80,1; H 6,6O C-Ji3H16O2 erfordert C βΟ,Ο; H 6,7,?).
2~Irlfluormeth.yl~4-biphenylylessigs9.ure, Schmelzpunkt ([
101 bis 1030Co
(Gefunden: Ϊ 20,7ο C15H1 ^O2 erfordert i1 20,4·θ)ο 2,3**3)iiae.tJiyl-4«biphenylylessigsäure, üciiiflelzpuxilct 143 bis 1450Co
(Gefunden: C dO,O; H ö,7. C16H1b°2 e^o^^rt C ö0,0; -
H 6,7^)0
Beispiel 9
3-ivluorbiphenyl (15,0 g) in Iiitrobenzol (2ö ml) vmrde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Mitrobenzol (5b ittl), Ältuninioia-chlorid (13,5 g) und Acetyl-chlorid 8,5 mi) bei 0 bis 5°C zugesetzt* Nachdem man es 2 Tage lang bei 0 bis 5°C stehen liess wurde der komplex zersetzt mit einem Gemisch aus Eis und Salzsäure, isoliei't in /ither der j.ther eingedampft und das Nitrobenzol wurde dampf*« destillierte .Der feste HücJcstand wui'de gesammelt, mit
- 3.4 -909809/0578 v
BAD
V/'asser gewaschen, getrocknet im Vakuum und umkristallisiert aas Methanol und schliesslich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 680G) unter Bildung von 4-Acetyl-5-fluorbiphenyl, Schmelzpunkt 91 bis 95°C, (Gefunden: C 79,0; H 5,4« C14H11PO erfordert C 78,5; . H 5,1j&)·
Bin Gemisch aus 4-Acetyl-3'-fluorbiphenyl (4 g), Schwefel (0,97 g) und Morpholid (6 ml) wurde"16 Stunden lang unter Bückflussbedingungen gehalten und das Produkt wurde dann hydrolysiert durch Behandlung am Rückfluss mit Essigsäure (30 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (4,5 ml) und Wasser (6 ml) während 7 1/2 Stürmen. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, die Ausfällung, die sich bildete, wurde gesammelt, aufgelöst in Natrixua-carbonatlösung,.filtriert und das l'iltrat wurde angesäuert mit verdünnter Salzsäure,, Die Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, bei 1OO°C getrocknet und umkristallisiert aus Benzol und schliesslich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis IOO G) unter Bildung.von 5t-Pluor--4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 1450Go
(Gefunden: C 75,2; H 5,1. C1^H11FO9 erfordert C 75,1; H 4
9 0 980 9/0 57 8 B*o optIGmAL
-35 - " ' 1^ 8528
Be is pi el 10
Trockenes Salzsa;uregas wurde 18 Stunden lang durch eine !lösung iron 2~MitroMp.henyl (220 g) , "wasserfreies Zinkehlorid (150 g) und p-IOrmaldehyd (100 g) in Eisessig (400 ml) hei 90 Ms 1OO°C geleitet, Das Gemisch wurde in Eiswasser eingegossen, extrahiert mit Äther» die organische Schicht wurde gewaschen mit Wasser und Kalium-"biearlaonatlösung und getrockneto Dex Äther wurde destil— liert und der Eiiekstand wurde im. Yakuum destilliert* Das Produkt τ/rarde gesammelt und umkristallisiert aus -^ethanol unter Bildung von 4-Chlormethyl— 2"l-nitro:biphenyl, 69 Ms 90°G*>
4-L>hlormethyl*-.21-nitrOMphenyl (49 »5 g) in Dimethylsul— phoxyd (125 ml) wurde tropfenweise au einer gerührten Suspension τοη Natrium-cyanid (15 g) in Dimethyl-sulphoxyd {150 ml} hei 40ΰ0 zugesetzt» Das Gemisch -wurde 2 Stun den lang auf 40 1)is 60°G gehalten und dann in Eiswasser eingegosBen» extrahiert mit Äther und die Ätherschieht wurde gewaschen^ getrocknet und destilliert* Der Mickstand wurde umkristallisiert aus Methanol unter Bildung von 2't«l\iitr©-4-:toiphenylyiacetOnitril, Schmelzpunkt 114 Ms
Ein Gemisch aus dem obigen tfitril {5 g), Essigsäure (25 ml)
.90980-870578.:... .
und konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurde 18 Stunden lang unter Euckflussbeaingungen gehalten, verdünnt mit Wasser, Ms aller Feststoff, der sich abtrennte, gesammelt war« Er wurde in wässriger l\iatriuiii>-bicarbonatlösung aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und filtriert und das Piltrat wurde angesäuert» Der Peststoff, der sich abtrennte, wurde gesammelt, mit 'wasser gewaschen und umkristallisiert aus wässrigem J-i.thanol gefolgt von einem Gemisch aus Benzol und Leichtpetroleum unter Bildung von 2'-l\iitro~4-Mphenyiylessigsäure, Schmelzpunkt 142 Ms 145°CO
(Gefunden: C 65,6? H 4,öi N 5,5« G14H11HO4 erfordert G 65,4; H 4,3; N 5,45,*)»
Be i β pi el 11
2*-liitro-4-Mplienylyl8.cetonitril (35 g), hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, wurde aufgelöst in Äthanol (350 ml) und Wasser (5,4 ml) und das. Gemisch wurde mit Salzsäuregas bei Zimmertemperatur gesättigte Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Buckflussbedingungen gehalten, in wässrige Fatrium'-bicarbonat-lösung eingegossen, extrahiert mit einem Gemisch, aus Jithylacetiit und Üther und die organische Schicht wurde gesammelt,, Sie wurde gewEischen mit wässriger Ifetrium-biearbon&t^lösuiig,. Wasser und danngetrocknei; und aeötilliert» Ber^Kucksteaidwuriie im. Vakuum
« 37 -
9 0 9 Ä 0 9 /^ S 7 S: V · 0 \ S 0 8 S 0
destilliert unter Bildung von Äthyl-2'-nitro-4-biphenyl·*« ylacetatρ Siedepunkt 196 Ms 2O0°C/1,5 mm, Schmelzpunkt 73 Ms' 750O0
(Gefunden: C 67,5; H 5,b; N 5,O0C16H15HO4 erfordert . C 67,4; H 5,3; N 4,9/0*
Eine Lösung des obigen Esters (I9 g) in Äthanol (300 ml) wurde in Gegenwart von 10biger Palladiuinholzkohle (2 g) hydriert» Nachdem 5,1 Liter Wasserstoff absorbiert worden waren, wurde der Katalysator abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das vereinigte i'iltrat und die iVaschflüssigkeixen warden bis zur Trockene eingedampft« Der Rückstand wurde destilliert unter Bildung von Äthyl-2-amino-4-biphenylylacetat. Siedepunkt 196 bis 200°C/1,5 mm.
Eine Lösung dieses Esters (13,6 g) in 5N~Schwefelsäure (250 ml) .wurde mit Iiatrium-nitrit (4,1 g) diainotiert» Die Lösung des Diamoniumsalzes wurde filtriert und zu
heftig gerührter siedender 6M*«Schwefelsäure zugesetzto "
liach "einer-Behandlung am xtfickfluss wriiirend 15 Minuten w or-ίο di;s iieiiiisch in:-Eiswaauer gegossen, extrahiert mit Äther uri-i die-ätherischen Extrakte wurden in.wässriges Matriuia-bicarbonat extrahiert. Der v/ässri^e Extrakt warae ■ äxigesäuert und die Ausfällung wurde gesammelt, in Äther kufgelöst, die Lösung wurde gewaschen, getrocknet und destilliert und aer läiokstsnd wurde umkristallisiert
909809/0578 « BAD
aus Benzol unter Bildung von 2l-Hydroxy-4-biphenylylessig« säure, Schmelzpunkt 152 bis 154°CO
(Gefunden: C 74,0; H 5,5 ο C14H12O5 erfordert C 75,7;
TS. 5,H)· "
Beispiel 12
2-Hydroxy-4~biphenylylessigsäure (0,5 g), Methyljodid (3 ml) und Aceton (10 ml) wurden mit Kaliuia-carbonat (0,9 g) 17 Stunden lang unter Bückflussbedingungen gehalten« Das.Aceton wurde destilliert, 2N«Natrium~hydroxydlösung (10 ml) und Äthanol (5 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückflussbedingungen gehaltene Der Alkohol wurde destilliert und die als Rückstand verbleibende Lösung wurde angesäuert mit verdünnter Salzsäure β Die Ausfällung, welche sich bildete, wurde gesammelt, gewaschen mit Wasser und im Vakuum getrocknetβ Sie vv'urde umkristallisiert aus ieichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 10O0C) unter Bildung von 2~Methoxy-4-biphenyly!essigsäure, Schmelzpunkt 108 bis 1110G, welcher im Gemisch mit einer -t'robe der gleichen Verbindung, welche nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt war, nicht erniedrigt wurde.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise- von
-· 39 -
90980970578 bad original
der geeigneten Hydroxy säure und den Alky !halogeniden \ hergestellt:
2f*-Methoxy~4"-biphenylylessigsäure,· Schmelzpunkt 168 bis 170,50G.
.■(Gefunden-: C 74,9; H 5,9. C15H14O5 erfordert C 74,4; J fO/Oj Λ
2~Athoxy«4~biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 70,5 bis
(GefundeniC 75,4; H 6,2. C1fiHlfiO^' erfordert C 75,0;.
2-Allylaxy«-4~biphenylylessigsäure, Selmelzpunkt 67,5 bis
■(befunden: C'7b,3; H 6,15- C17H16O.. erfordert C '7-6,2; ■
H 6,0$),
Beispiel 13
2-I\Fitro-4-carboxybiphenyl (7 g) und Thionyl~chlorid (70 ml) wurden 45 Minuten lang unter Mickflussbedingungen gehaltene Das überschüssige Thionyl-chlorid wurde destil-.,liert im Vafcuuia. trockenes Benzol (2 χ 10 ml) wurde zugesetzt und dann destilliert im Vakuum. Das als Hückstaad verbleibende Säurechlorid wurde in trockenem Äther (70 ml) aufgelöst und zu einer gerührten Lösung von ätherischem Diazomethan /^hergestellt aus N-Nitrosomethylharnstoff (50 g und Äther (IOO rnl^Z ^ei -15 bis ^200C zugesetzt»
- 40 -
θ0980970&7|:;1 srfg>. -: BAD original
Nach einstündigem Bühren liess man die Suspension über" Nacht bei Zimmertemperatur stehen und das Diazoketon, welches ausgefällt war, wurde gesammelt., mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet,, Es wurde umicristallisiert aus Methanol unter Bildung eines Produkts, Schmelzpunkt 128 "bis 1330C, (unter Zersetzung)«
Das Diazoketon (3 g) wurde aufgelöst in heissem Methanol, ' gerührt und frisch zubereitetes Silberoxyd (0,5 g) wurde in kleineren Mengen während 3 Stunden zugesetzt, wobei die Temperatur auf 50 bis 5"50C gehalten wurde. Nach weiteren 3 Stunden bei dieser Temperatur wurde das G-emisch filtriert und das RLltrat wurde eingedampft bis zur Trockene, Der Rückstand wurde aufgelöst in Äther, erneut filtriert;, und dafe tfiltrat wurde eingedampft bis zur Trockene0 Der Rückstand wurde umkristallisiert aus -Methanol und d aus Iieichtipetroleum (Siedepunkt 62 bia ob0C) unter -Bildung'von 2—Mitro'-^'-biphenylylessigsHure;, Bclimelzpunkt 68 bis 70°C.
(Gefundeni C 66..,.5:» -H .5,0; üT 5,&. G·.,^,KO, erfordert C 66,4öi H 4,6; IT 5,2/a), .
Der obige Ester (Q*3 g)» Methanol."""."(1Ό ml) "und Ν/Ί i\ai;rium-hyciro3Cya*-lösutig (2 ml) liess aian 4b Minuten lang "bei Zimmertemperatur stehen,. Die Lösung wurde verdünnt mit Wasser, angesäuert mit verdünnter Salzsäure und die
«- 41 — SAD ORIGiNAL
ausgefällte Säure v/urae gesammelt,, Sie wurde aufgelöst in'wässrigem iTatriuiri-carbonat, filtriert und das Filtrat wurde wieder mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff, der sich abtrennte, wurde gesammelt-, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrockneto Er wurde umkristallisiert aus Benzol unter Bildung von 2-Mitro-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 154 bis 15t>»5°C< > (Gefunden: C 65,ö; H 4,6; M 5,7. C14H11KO, erfordert
G 65,.4i H. 4,3;. H 5,45^)o g
Beispiel 14
2l-Fluor~4-biphenylylessigsäure (TO g)m konzentrierte Schwefelsäure (2,5 ml) und Äthanol (75 ml) wurden 5 Stuhcien lang unter Hückflussbediiigungen gehalten, über-» schüssiger Alkohol wurde destilliert im Vakuum und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt« l)er Ester wurde in üther isoliert, gewaschen mit wässriger iM'atrium-earbonat-
Iosung, Wasser una getrocknete Das Lösungsmittel worae f
eingedampft und der xiückstand wurde destilliert unter Bildung von Äthyl-2l-fluor-4-biphenyiylacete.t, Siedepunkt 163ÜG/1 mift, Schmelzpunkt 42 bis 4ö°C· (Gefunden: G 74,6; H 6,1» C16H15FO2 erfordert C 74,4;
H 5,öfe ;-.■■■ '"-,... . ,■=■-.-
In ähnlicher Weise wurde Äthyl-2~methyl--4~biphenyIyI-.;.-
- 42 ~
909809/0578
8AD ORIGINAL
acetat, Siedepunkt 152 bis 153°C/O,6 mm hergestellte (Gefunden: C öO,3; H 7,3» C17H18O2 erfordert C 80,3;
H ItH)* ·
Ä'thyl-alpha(2·-chlor-4-biphenylyl)propionat, Siedepunkt 166 "bis 168°C/1,4 mm»
(Gefunden: C71,0; H 5,ö. G17H17CiO2 erfordert C 70,7;
H 5,95^)."
Beispiel- 15
Ein Gemisch, aus alpha-(2l-Clilor-4-biphenyiyl)propionsäure (3,3 g) und Thionyl-chiorid (6,6 ml) wurde 1 Stunde lang unter Riickflussbedingungen gehalten, überschüssiges Thionyl-chlorid wurde destilliert und der !Rückstand wurde in eiskalte Ammoniaklösung (SeGo 0,6b, 20 ml) gegossen,, Das Amid, welches sich abtrennte, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert aus Äthanol unter Bildung von alpha-(2l-Chlor-4-biphenyl)-propionamid, Schmelzpunkt 139 bis 1410C0
( Gefunden: N 5,1 ο C1 ^1 ^CINO erfordert N 5,4-% ) o Ausgehend von 2'-i1luor-4--biphenylessigsäure wird in ähnlicher Weise hergestellt:
2t-i1luor-4«biphenylylacetamid, Schmelzpunkt 149 *>is 150°C.
(Gefunden: N 6,2. C14-H12EHO erfordert
- 43 909809/0578
■_ 43 -
Beispiel 16 -
4-Acetyl~2-aminoMpiieriyl wurde in der üblichen Weise diazotiert -und zu Kalium-Äthyl-xanthät zugegeben, dtiS G-emisch wurde in Zither hinein extrahiert., der iither wurde eingedampft und der Bückstand wurde hydrolysiert mit wässriger Kalium-hydroxyd-iösang unter Bildung von 4^Acetyl_2wnethylthiobi·pheϊlyΓ, Schmelzpunkt 90 bis 92 C0 (Gefunden: C 74,7; H'5,95; S 13,2O G15H14OS erfordert C. 74,4'; JT 5,ö; S 13,2^)«
Diese Verbindung wurde nach der normalen V/illgerodt-i "Verfahrensweise, wie in Beispiel 1 beschrieben, in 2·-Methyl·thio~4-biphenylylessigsέiure, Schmelzpunkt 97 *5 bis 990Cj umgewandelt.o
((befunden: C 70,0; H 5,65;; S .12,2* C15H14O2B erfordert 0.69^&; Ή 5,4; S 12,4^).
B e 1 s ρ i e 2. 17
In einer der in Beispiel '^5 beschriebenen ähnlichen Weise, Jedoch xinter Behandlung des Säure chlor! ds mit einem Amin an Bitelle -roh .Ammoniak, würde H,Ii-:I'iäthyl-2l-fiuor-4-bijjhenylylacetamid, Siedepunkt 172 bis;1174°C/O,15 mm he r ge si; eilt«
Cöe^unden: C 75,6; H 7,3·; N 5,0.« C20H24FMO2 erfordert G 75.,b-i H 7,0; "H 4.,9/a)c
9098ß 9/0:578 " -■ ■ ^ BAD original
_ 44 -
Beispiel 18
Methyl~2-brom-4"-"biphenylylaceta1; (2,57 g), Kupfer-I-cyariid (0,95 g) and Dimethylformanid (4 ml warden 4 Stunden lang unter Rückflussbedingungen gehalten and das ü-einisch wurde in eine wa.rme iiösung von Eisen-III-chiorid (3»5 g)» konzentrierter Salzsäure (4 ml) und Wasser (20 ml) eingegossen und man liesö es über Nacht stehen',, Der Peststoff wurde gesammelt, gewaschen mit Wasser, getrocknet
im Vakuum und umkristallisiert aus i-ieichtpetroleum (Sieae·- punkt 62 TdIs 680C)"unter Bildung von Methyl-2-eyano-4-biphenylacetat, Schmelzpunkt 87,5 "bis 89,5°C<>
(Gefunden: C 76,4; H 5,4; N 6,Oo G16H15NO2 erfordert C 76,5; H 5,2j N 5,6*0.
Der obige Ester wurde (0,25 g) mit iviethanol (5 ml) erwärmt, N-Natrium-hydroxyd (1,25 ml) warde zugegeben und man liess das Gemisch bei Zimmertemperatur 45 Minuten lang stehen« Die Lösung wurde verdünnt mit Wasser,- angesäuert "und der Feststoff, welcher ausfällte, vi/urde gesammelt und im Vakuum getrocknet. Er wurde umkristallisiert aus Benzol unter Bildung von 2-Cyario-4-bi;ohenylylesüigsäure, Schmelzpunkt 152 bis 155,50G0
(Gefundeni C 76,4j H 5,0j N' 6,3» C15H11MO2 erfordert 0 76,Oi H 4,6; Έ 5,9/0-. ' ;
909809/Ö578 bad omm
B e i s pi el 19
Äthyl-2'-ciilor-4-Mpheriylylacetat (7,0 g), hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, in iither (53 ml) wurde langsam zu einem gerührten. Gemisch von Lithium-aliiminiumhydrid (1,26 g) in iither (53 ml) zugesetzt, 1 Stunde lang unter itückflussbedingangen gehalten und dann zersetzt mit Wasser und -verdünnter Schwefelsäure. Die ätherische Schicht wurde gesammelt, mit'"wasser gewaschen uiia getrocknet und destillieret.-'unter Bildung von 2~(2 f-Chlor-4-biphenylyl) äthan~1-ol, Siedepunkt 140 Ms 14'2°C/O,1 "mm. (Gefunaen: a .72,6j H 5,0. G14H13ClO erfordert C 72,-2; Ii 5,*>,-;)♦
Die folgenden Alkohole wurden in einer ähnlichen Weise von den geeigneten Kstern erhalten hergestellte 2-(2-1-Chior-4-MphenyIyI)propan-!-öl, Siedepunkt 153 bis 154°G/O,2 mm,
(Gefunden: G 73rO5; H 6,4; G15H15ClO erfordert G 73,0;: H 6,1-^)«,
'■■■■■" B ei s ρ i e 1 20
Athyl-2',--chlor-4-"biphenylylmalconat. (8 g), hergestellt wie in Beispiel 1 Ijeschrieben, wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (0,57 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzte Allyl-bromid (4 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde
9 0S80 9/0578
BAD
2 Standen lang unter Rückflussbedingungen gehalten und überschüssiger Alkohol wurde in Vakuum destilliert. 2 j5N~Natrium«hydroxyd (36 ml) und Äthanol (18 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt» Der Alkohol wurde destilliert und das Natriumsalz, welches sich beim Abkühlen abtrennte, wurde gesammelt, in heissem Wasser aufgelöst, mit Salzsäure angesäuert und die substituierte Malonsäure, welche sich ab·» trennte wurde in Äther isolierto Der Äther wurde einge- dampft und .das als !Rückstand verbleibende Öl wurde auf 160 bis 1750C während 20 Minuten erhitzt, bis die Decarboxylierung vervollständigt war. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 600C) unter Bildung von 2-(2l-Chlor-4-biphenylyl)-pent-4~ ensäure, Schmelzpunkt 74 bis 760Co
(Gefunden: C 71,5; H 5,5o C17H15ClO erfordert C 71,2; (H 5
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 21-Pluor-4-biphenylylessigsäure (0,5" g) in trockenem Äther (10 ml) wurde ein überschuss an Piperidin in trockenem Äther zugesetzt. Die Ausfällung wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und umkristallisiert aus Äthanol/Äther unter Bildung von 2 · -5lluor-4-biphenylylacetat, Schmelzpunkt 136 bis 1400C, (Gefunden: ¥ 4,30C19H22I1NO2 erfordert N 4,4^)β
909809/0678 BAD ™" " *7 "
Beispiel 22
2'«Illuor<-4-~biphenylylessigsäure (100 mg) in Äthanol wurde mit einem überschuss von Ainmoniakgas behandelt und bis zur Trockene eingedampfte Der feste Rückstand wurde bei 60°C/2 mm getrocknet unter Bildung von 2fbiphenylylaceta;t, Schmelzpunkt 132 bis T35°Co (Gefunden; N 5,3» C14E14PNO2 erfordert. U 5,7/6)*
B e i s ρ i e 1 23
2-Bromnitro~benzol (58 g) und 2,5-JJibromnitrobenzol'(81 g) wurden in Hitrobenzol (250 ml) aufgelöst und auf 170 Ms 18O°C erhitzt während 15 Minuten, wobei währenddessen Kupferpulver (70 g) zugesetzt wurde0Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 180°C gerührt, abgekühlt und filtrierte Das Piltrat wurde im Vakuum bei TOO C destilliert, und der Rückstand wurde mit Methanol angeschlämmt bis er fest war« Der Festatoff wurde umkristallisiert aus Methanol unter Bildung eines rohen 4-Broin^2,2l-dinitrobiphenyls, Schmelzpunkt 120 bis 124-0Ce
Die obige Dinitroverbindung (50 g) wurde Soxhlet-ex~ trahiert in ein unter Hückflussbedingungen gehaltenes Gemisch hinein aus Äthanol (750 ml), Zinn-II-chloriddihydrat (530 g) und konzentrierter Salzsäure. Das
- 40 *·
Jö980 9/0578
G-eittisch wurde 30 Minuten lang hinter Rückflussbedingungen gehalten nach, der Zugabe der Dinitroverbindung und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Wässriges Na-triumhydroxyd wurde zugesetzt zu dem Rückstand, bis sich das anorganische Material auflöste und die Base wurde in Äther hinein extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert und das Destillat wurde schliesslich umkristallisiert aus Leiehtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68°) unter Bildung von 2,2'-Diamino-4«-brombiphenyl, Schmelzpunkt 61 bis 62°G« (Gefunden: Br 30,7; H 10,7, C12H11BrN2erfordert Br 30,4; H 10,5$)«
Das obige Piamin (10 g) wurde in einem G-emisch aus Tetra« hydrofuran (20 ml) und 4-0/oiger JPluorborsäure (3b ml) aufgelöst und eine Lösung von Hatriujn-nitrit (6 g) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt bei 00C0 Das ü-emisch wurde gerührt bei 00C während 15 Minuten und der rot-braune feststoff wurde abfiltriert, Er wurde mit 4/oiger Fluor-Taorsäure gewaschen, dann mit einem Semi sch aus Äther und Methanol (9:1) und schliesslich mit Ätherβ Das gexrocknete ' Fluorboraii wurde in trockenem Xylol (100 ml) suspendiert und unter Kühren am Rückfluss behandelt bis sich eine' starke Entwicklung von Bortrifluorid ergab, Erhitzung wurde 1 Stunde lang foilEgesetzt, nachdem die Reaktion sich abgesetzt hatte, das G-eniisch wurde abgekühlt und dann
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BAD ORIGINAL
30 ^inuten lang mit i?N~Natriumrhydroxyd (100 ml) gerührt» Die organische Schicht wurde gesammelt, gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert unter Bildung eines Öls, welches sich verfestigte und wurde' dann umkristallisiert aus leiehtpetroleum (Siedepunkt 40 bis bO G) unter Bildung von 4-Brom-2,2'-difluorbiphenyl, Schmelzpunkt 45 bis 460G0
(Gefunden: C 53,6; H 2,7; Br 29,3·« C12H7BrF2 erfordert C 53,5; B .2,6; Br 29,ö/0)o
Die obige Verbindung wurde über das Mitril und Acetophenon umgewandelt in die entsprechende Essigsäure, wie beschrieben in Beispiel 8, unter Bildung von 2,2»- Difluor-4-biphenylylessigääure, Schmelzpunkt 126 bis 127 G0 (Gefunden: C 67,7; H 4>5o C1^H10F2O2 erfordert C 67,7; H 4,0}^) ο ■■■:·■ .
- B e Is ρ i e -1 24 ■
4-Acetyl-2l-fluorobiphenyl (10,7 g) wurden in einem Zeitraum von 50 Minuten unter ßiihren zu wasserfreier Blau« säure (10 ml) bei 0 G dazugegebene Piperidin (1,5 ml) wurde zugefügt und die klare Lösung bei O0C eine Stunde lang gerührt· Dann wurde eiskalte konzentrierte Chlorwasserstoff säure (100 ml) zugegeben und die Mischung ,
. - 50 -
909809/0578 ßA0
mit Chlorwasserstoffgas gesättigte Die Mischung wurde dann bei O0C zwei Stunden lang gerührt und über lacht bei Raumtemperatur stehengelassen» Die ausgeschiedene Festsubstanz wurde gesammelt, mit Y/asser gewaschen^ getrocknet und mit Äther trituiert«. Das unlösliche Material wurde gesammelt, aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 2«(2'-i'luoro-4-biphenylyl)«2-hydroxypropionamid mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183°CO
(Gefunden: C 69,8; H 5,7; N 5,4» C15H14I1ITO2 erfordert · C 69,5; H 5,4; N 5,4$)«
Das Obige Amid (1g), 2,5 normale Natriumhydroxydlösung (15 ml) und Äthanol (5 ml) wurden 16 Stunden lang unter Bückfluss gekocht, anschliessend die Mischung im ITakuum verdampft und der Hackstand in heissem Wasser gelöst« Er wurde mit veraünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich bildende Niederschlag gesammelt, mit .Wasser gewascheii und· im Vakuum getrocknet* Er wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 2~(2»~iVLuor-4-biphenylyl)"»2»«oxypropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 1460C
(Gefunden: C 69,6; H 5,3· C15H15E1O5 erfordert C1 69,2; H 5,0$)·
Die obige alpha~Oxysäure (4 g) wurde mit Jod (0,5 g)» rotem Phosphor (1,2 g) und Eisessig (60 ml) bei 1OO°G
909809/0578 \ bad
16 Stunden lang erhitzt und dann 2,5 Stunden im Rück~ . fluss gekochte Die Mischung wurde abgekühlt, gefiltert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt;und mit Äther extrahierte Der Ätherextrakt . wurde mit Wasser frei von Essigsäure gewaschen, in 5$iger wässriger Kaliumbicarbonat-Lösung extrahiert und der Extrakt angesäuert«, Der feste Rückstand, der sich abschied, wurde in Äther gesammelt, die Lösung gewaschen, getrocknet und der äther verdampft* Der Kuckst and wurde aus Benzol/Leichtpetroleum (62 - 680C) umkristallisiert und man, erhielt 2»-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)»-propionsäure vom. Schmelzpunkt 95 bis 98,50G 9 die mit der nach de'r Methode des Beispiels 1 erhaltenen identisch war*
9 0 9809/0578
,""·;,■ ■■.:'■ . BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Therapeutische Zubereitung mit antiinflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung, gekennzeich· net durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel
    in welcher R und R untereinander gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl/„ \*, Halogenalkyl,c )"»
    Alkoxy/c y-, AlkylthiO/G ν-, Nitro-oder Cyan-
    2
    Gruppe darstellen, R ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom in 2*~, V-, 5'*· oder 6'-Stellung, A gleich
    • CiH2 ψ
    -C- oder -CH- (mit R gleich Wasserstoff, Alkyl/ß ^
    Halogenalkyl/C y-, Alkenyl^ y- oder einer Alkinyl/« \- Gruppe/ und X gleich-COOH oder
    deren Salze mit physiologisch verträglichen Metall- oder Ammoniumbasen, -GOOR (wobei R eine Alkyl/β y
    Neue Unferlagen (M. 7§ t Abs.2 Nr. l Safz 3 des Änderungsges. v. 4.9. fy\
    909809/0578 c
    R6 . /■ 6
    Gruppe bedeutet), -GHgOH oder «CON (mit R und
    H gleich Wasserstoff oder einer Alkyl fn ν-Gruppe)
    1 ζ 4 3 ist, vorausgesetzt j dass die Reste R , H. und R nur dann alle Wasserstoff sein dürfen, wenn A gleich CH0
    Il 2 5
    •»C-■· oder wenn R^ Halogenalkyl iste
    2» Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1 mit einem Gehalt an 2~(2~Methyl~4-biphenylyl)~propionsäureo
    3ο Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1 mit einem Gehalt an 2«(2«illuor-4-biphenylyl)-propionsäure.
    4e Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1 mit einem Gehalt au 2«(2-Methoxy-4-biphenylyl)«propionsäureo
    Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1 mit einem Gehalt an 2«(2,2l-I)ifluor-4-biphenylyl)«propionsäuree
    6» Verbindungen der allgemeinen Formel
    ■■■■ ' E3
    R1
    909809/0578
    - 54 -
    13
    in welcher R und R untereinander gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff« oder Halogenatom, eine Alkyl,„ \-, Halogenalkyl,„ ·>*-» Alkoxy,c ν-, Alkylthio,-, ·,-„ Nitro- oder Cyan-'Gruppe darstellen, R ein Wasserstoff- oder ein
    Fluoratom in 2'-, 3'-, 5'- oder 6'-Stellung, A gleich
    ■ rvt- w5
    -C- oder -CH- (mit R gleich Wasserstoff, Alkyl-, ν-, qiqeKxxAxx Halogenälkyl^Q x-, Alkenyl,„ \~ oder einer Alkinyl™ χ-Gruppe) und X gleich -COOH oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Metalloder Ammonium"basen, -COOR (wobei R4 ein Alkyl, n v-
    Ό6 CC1-4;
    -tv.
    Gruppe bedeutet), -CH9OH oder -CON (mit R und
    7
    R gleich Wasserstoff oder einer Alkyl,„ x-Gruppe) ist, vorausgesetzt, dass
    12 3
    1 · die Reste R , R und R-^ nur dann alle Wasserstoff
    CH9
    sein dürfen, wenn A gleich -C- oder wenn R Halogenalkyl ist und
    2* in den Pällen, wo
    1 2 3
    a) R und R Wasserstoffatome und R eine 3~Methylgruppe bedeuten oder
    909809/0578
    Jd) R in 4' -Stellung zu A steht und ein Halogenatbm, eine Alkyl,c y-, Halogenalkyl^ ^ Alkoxy/0 V- Alkylthio^0 \-, Uitro- oder Cyangruppe ist und in beiden Fällen A gleich. -CH- ist und X eine -COOH-Gruppe darstellt, R eine Alkyl.^ y-, Halogenalkyl/C x"» Alkenyl/G \- oder eine Alkinyl/„ ν-Gruppe ist,
    2«(2-Methyl**4'-"biphenylyl)-propionsäure.
    8. 2-(2«
    9. 2«(2-Methoxy-4-l3iphenylyl) -propionsäure.
    10. 2-(2,2f-Difluor«*4-l3iphenylyl)-propionsäure
    909809/0578
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