DE2408409A1 - Aroylsubstituierte naphthalinessigsaeuren - Google Patents
Aroylsubstituierte naphthalinessigsaeurenInfo
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Description
Aroylsubstituierte Naphthalinessigsäuren
In den letzten beiden Jahrzehnten sind umfangreiche Forschungen zur Entwicklung von entzündungshemmenden Kitteln durchgeführt
worden. Das Ergebnis dieser Forschungen war die Synthese einer grossen Anzahl von neuen therapeutischen Mitteln.
Die meisten dieser Mittel sind Steroide aus der Seihe der 11-sauerstoffsubstituierten Pregnane. Diese Steroide sind
zwar sehr wirksam, weisen aber den Nachteil auf,.dass sie
viele Nebenwirkungen haben. Die Forschung auf dem Gebiete der entzündungshemmenden Mittel hat sich auch auf die Indol- und
die Indenreihe erstreckt und zur Entwicklung vieler wertvoller therapeutischer Mittel geführt. Es sind auch bereits andere,
nicht-steroide entzündungshemmende Mittel bekannt, und
zwar beschreibt die belgische Patentschrift 747 812 Naphthalinessigsäuren und die britische Patentschrift 1 164 585
Benzoylphenylessigsäuren.
Es wurde nun gefunden, dass gewisse aroylsubstituierte Naphthalinessigsäuren
als entzündungshemmende Mittel wirken. Diese
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15 323 .^
Aroylnaphthalinessigsäuren unters aLai ion eich von den "bekannten
Verbindungen wesentlich dadurch, dass sie Aroylverbindungen
der Naphthalinreihe sind.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von chemischen
Verbindungen, bei denen ein Aroylrest an eine substituierte Naphthalinessigsäure oder ein Derivat derselben gebunden ist.
Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
-COM
in der
R Wasserstoff oder Alkyl,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio,
Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trihalogenalkyl, Dialkylaminoalkyl,
Dialkylaminoalkoxy, Cyan, Alkanoyl, Hitro,
Hydroxy, Acyloxy, Acylamino, Aminoalkyl, Alk;/laminoalkyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Aryl,
Aryloxy, Aralkyl, SuIfο oder Sulfonamido,
Ar Phenyl, einen durch X substituierten Phenylrest oder
Heteroaryl, wie Pyridyl, Thienyl, Furyl, !Thiazolyl, Triazolyl
oder eine derartige, durch X substituierte Gruppe, und
M Hydroxy, Alkoxy oder KR1R" bedeuten, wobei R! und R" ¥asserstoffatome,
Alkylgruppen oder Hydroxyalkylgruppen sein können,
mit der Hassgabe, dass X ein Wasserstoffatom sein muss, wenn
-C-Ar sich im Hing Nr. 2 befindet.
Die Erfindung umfasst ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Säuren.
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15 323 .y
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsfcrm dar Erfindung "bedeu
ten
R Wasserstoff oder Cj ^-Alkyl,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen (Chlor,
Brom, fluor)-, C1 c-Alkyl, C1-5-AIkOXy, Amino,
amino, C, ,--Dialkylamino, Cj^-Alkylthio, G1 c
sulfinyl, C1 c-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Cyan, Nitro,
Hydroxy, C^^-Alkanoyloxy oder C^-Alkanoylamino, und X
"befindet sich vorzugsweise in der Stellung Nr. 6 oder Nr. 7 des Ringes, während
Ar Phenyl oder einen durch die "bevorzugten X-Gruppen substituierten
Phenylrest bedeutet,
M bedeutet Hydroxy oder C1 ,--Alkoxy, und
0 '"°
-C-Ar befindet sich im Ring Nr. 1.
Gemäss der besonders bevorzugten Ausführungsförm der Erfindung
bedeuten
R Wasserstoff oder C .,,--Alkyl (insbesondere Wasserstoff),
X Wasserstoff, Cj_5-Alkoxy, Cj__r-Alkylthio, C^^-Alkylsulfinyl,
Cyan, Pluor oder Chlor und
Ar Phenyl oder einen durch Fluor (besonders 0- oder p-ITuor),
Chlor (besonders 0- oder p-Chlor), Brom (besonders o- oder p-Brom), C^c-Alkyl, C^^-Alkylthio (besonders p-C, ,--Alkyl
thio), Cyan, Trifluormethyl (besonders m-Trifluorine
thyl), C^^-Alkylsulfinyl, C1-5-Alkylsulfonyl oder C1-5-
Dialkylamino substituierten Phenylrest, und O R
I! T
-C-Ar sowie -C-COM stehen in in-Stellung zueinander.
H
Repräsentative Verbindungen gemäss der Erfindung sind: 1-(o-Pluorbenzoyl)-7-methylsulfinylnaphthalin-3-essigsäure.
2-£T- (o-Pluorbenaoyl )-7-methylsulf inylnaphthalin-37-propionsäure,
2-^Ji - o-Chlorbenzoyl )-7-methylsulfinylnaphthalin-jjpropionsäure,
2"/T-(p-Chlorbenzoyl)-7-methylsulfinylnaphthalin-37-propionsäure,
1-(p-Chlorbenzoyl)-7-methylsulfinylnaph-
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tlialin-3-essigsäure, 2—]/Τΐ-p-Cyanbonzoyl)--7-n3thylsulfinylnaphthalin-37-propionsäure,
2-/O -p-Chlorbenzoyl)-7-methylthio-naphthalin-37-propionsäure,
2-/T-(o-Fluorbenzoyl)-7-m
ethylthi ο-naphthalin-jJ/'-pr op ionsäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-6-methylsulf
inylnaphthalin-jij-essigsaure, 2-/T-(p-Chlorbenzoyl)-6-methylsulfinylnaphthalin-37-propionsäure,
2-/T-Benzoyl-7-methoxynaphthalin-^-propionsaure,
2-/T-(p-Methylsulfinylbenzoyl)-7-methoxynaphthalin-37-propionsäure,
2-/1- (p-MethyI-sulfinylbenzoyl)^-dimethylamine-(und
-monomethylamino)-naphthalin-37-propionsäure,
2-/T-Eenzoyl-7-trifluormethylnaphthalin-37-propionsäure,
2-/T-(p-Methylsulfinylbenzoyl)-T-fluornaphthalin-37-propionsäure,
1-p-Methylsulfinylbenzoyl-7-fluornaphthalin-3-essigsäure,
1-p-Methylsulfinylbenzoyl-7-chlornaphthalin-3-essigsäure,
2-/T-p-Methylsulfinylbenzoyl-7-cyannaphthalin-37-propionsäure.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Behandlung
von Entzündungen verwendet werden, da sie bei Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, Knoohenarthritis, Gicht, infektiöser
Arthritis und rheumatischem Pieber, entzündungshemmend und schmerzlindernd wirken. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I können auch als Antipyretica verwendet werden, in welchem Falle sie in der gleichen Weise und in den gleichen
Dosisbereichen wie für die Behandlung von Entzündungen appliziert werden.
Die Behandlung von Entzündungen gemäss der Erfindung erfolgt durch lokale, orale, rektale oder parenterale Applikation
eines eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltenden Mittels, besonders eines solchen, das die bevorzugten Verbindungen
enthält, in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Der nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Träger kann z.B. fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind
Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Agar, Pectin,
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Cab-o-sil und Akazienharz. Beispiele für flüssige Träger sind
Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann ein Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat
oder G-lyceryldistearat für sich allein oder zusammen
mit einem Wachs, enthalten.
Die therapeutischen Mittel gemäss der Erfindung können in verschiedenen
pharmazeutischen Formen angewandt werden. Wenn z.B. der Träger fest ist, können die Mittel die Form von Tabletten,
Kapseln, Pulvern oder Pastillen haben, die nach herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt v/erden. Wenn der Träger
flüssig ist, kann das Präparat in Form einer Weichgelatine-. kapsel, eines Sirups, einer wässrigen lösung oder einer flüssigen
Suspension vorliegen. Zäpfchen können in herkömmlicher Weise durch Mischen der Verbindungen gemäss der Erfindung mit
einem geeigneten, reizfreien Streckmittel hergestellt werden, das bei Raumtemperatur fest und bei der Rektaltemperatur
flüssig ist. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und flüssige Einreibemittel für die lokale
Applikation können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Mittel gemäss
der Erfindung sollen in genügenden Mengen dargereicht werden, um Entzündungen zu behandeln, d.h. die Entzündung zurückzudrängen.
Vorteilhaft enthalten die Mittel den Wirkstoff, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formel I« in
Mengen von etwa 0,1 bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag
(5 mg bis 3>5 g je Patient je Tag), vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag (50 mg bis 1 g je Patient
je Tag).
■ Das erfindungsgemässe Behandlungsverfahren besteht darin, dass
man dem Patienten (Tier oder Mensch) eine Verbindung der aligemeinen
Formel I, insbesondere eine der besonders bevorzugten Verbindungen, im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch
unbedenklichen Träger der oben angegebenen Art darreicht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, und zwar
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besonders die bevorzugten Verbindungen., werden in Mengen von
0,1 bis 50 mg je kg Körpergewicht je T'ag, vorzugsweise von etwa
1 bis 15 mg je kg Körpergewicht je Tag, dargereicht. Die
schnellste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erzielt man durch orale Darreichung einer täglichen Dosis von etwa 1
bis 15 mg/kg/Tag. Die oben genannten Dosismengen sind die bevorzugten
Mengen; die für den jeweiligen Patienten geeignete Dosis hängt von der Aktivität der jeweiligen Verbindung ab-.
Es sind auch noch viele andere Faktoren in Betracht zu ziehen, die die Wirkung der Mittel beeinflussen, z.B. Alter, Körpergewicht,
Geschlecht, Ernährungsart, Zeit der Applikation, Art
der Applikation, Ausscheidungsrate, Kombination mit anderen
therapeutischen Mitteln, Reaktionsempfindlichksit und Schwere
der jeweiligen Krankheit.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können aus den entsprechenden
nitrilen hergestellt werden. Diese nitrile sind neue Verbindungen und bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung.
So können z.B. die Säuren durch normale saure oder alkalische Hydrolyse der entsprechenden Nitrile hergestellt v/erden. In
ähnlicher Weise können die Amide durch Hydrolyse der entsprechenden
Nitrile hergestellt werden. Die Ester können durch normale Veresterung der Säuren oder unmittelbar aus den entsprechenden
Nitrilen durch Hydrolyse und Veresterung im Reaktionsgemiseh selbst hergestellt werden.
Die Nitrile werden aus den entsprechenden Aroyl-halogenalkylnaphthalinverbindungen
nach bekannten Methoden durch Ersatz der Halogengruppe durch eine Cyangruppe hergestellt werden.
Die Halogenalkylverbindungen, die ebenfalls neue Verbindungen sind und ein weiteres Merkmal der Erfindung bilden, können
nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:
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- --Alky!halogen
Stufe 1 wird unter normalen Friedel-Crafts-Bedingungen, d.h.
mit einem sauren Katalysator, wie AlGl.,, durch Umsetzung des
entsprechenden Naphthalins mit einem Säurehaiοgenid durchgeführt.
Stufe 2 ist die bekannte Halogenierung einer Alkylgruppe. Diese Reaktion kann z.B. bei beliebigen Temperaturen,
vorzugsweise jedoch bei erhöhten Temperaturen, mit einem N-Halogensuccinimid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel,
durchgeführt werden.
Nach der Stufe 1 und vor der Stufe 2 kann der Uitrosubstituent
des Naphthalinringes in verschiedene andere Substituenten
übergeführt werden. Wenn z.B„ ein Alkylthiosubstituent gewünscht
wird, wird das 1-Aroyl~3-methyl~7-nitronaphthalin auf
bekannte Weise zur Aminoverbindung reduziert, die Arainogruppe
wird dann diazotiert und mit einem Alkylxanthogenat zu dem gewünschten
Alkylthiosubstituenten umgesetzt. Die Alkylthiogruppe
ihrerseits kann zu der Alkylsulfinylgruppe und diese dann weiter zu der Alkylsulfonylgruppe oxydiert werden. Andererseits
kann die Aminogruppe mit Hilfe der bekannten Schiemannschen Reaktion in den lluorsubstituenten übergeführt werden.
Mit Hilfe der Sandmeyer'sehen Reaktion kann die Aminogruppe in
einen Chlor- oder Bromsubstituenten umgewandelt werden. Ferner
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kann der Aminosubstituent diazotiert und durch Kupplung mit
einem Alkanol in den Alkoxysubstituenten übergeführt werden.
In Anbetracht der Reaktionsfolge können einige Substituenten
des Naphthalinringes bei der Umsetzung angegriffen werden. Daher erzeugt man diese Gruppen vorzugsweise erst, nachdem die
fertige Säureverbindung hergestellt worden ist, obwohl es auch möglich ist, alle diese Gruppen unmittelbar nach der Verfahrensstufe
1 zu erzeugen. So kann man z.B. die Alkylthiogruppe aus der entsprechenden Broraverbindung durch Umsetzung
mit einem Kupferalkylmercaptid gewinnen. Der Alkylsulfinylsubstituent
kann durch Oxydation der entsprechenden Alkylthiogruppe'
unter bekannten Bedingungen erhalten werden. Die Cyangruppe kann durch Ersatz eines Halogensubstituenten, z.B.
durch Umsetzung mit einem Metallcyanid unter bekannten Bedingungen,
hergestellt werden. Die Carboxamidgruppe kann in bekannter
Weise durch Hydrolyse der entsprechenden Cyangruppe gewonnen werden. Die Hydroxylgruppe kann durch Spaltung der
Alkoxygruppe unter für die Umwandlung von Alkoxygruppen in Hydroxylgruppen bekannten Bedingungen, z.B. mit Bortribromid,
Pyridin-hydrochlorid, Bromwasserstoff, Aluminiumchlorid in Benzol und dergleichen, erhalten werden. Die Acylaminogruppe
kann in bekannter Weise durch Acylieren einer Aminogruppe hergestellt werden. Die Aminogruppe lässt sich leicht durch
Reduktion der Mtrogruppe gewinnen, die ihrerseits monoalkyliert
sein kann, in welchem Falle man zu einer Monoalkylaminogruppe gelangt. Schliesslich kann die Mtrogruppe reduzierend
.zu einer Dialkylaminogruppe alkyliert werden.
Wenn andererseits die Aroylnaphthalinsäureverbindung keine weiteren Substituenten aufweisen soll (in welchem Falle X und
Y Wasserstoffatome sind), stellt man als Zwischenprodukt die
Halogenmethylverbindung her, indem man zunächst eine Grignard-Verbindung
eines alkylsubstituierten, halogensubstituierten
Naphthans herstellt und die Grignard-Terbindung dann mit dem
entsprechenden Aroylanhydrid zu einer alkylsubstituierten, aroylsubstituierten Naphthalinverbindung umsetzt. Diese Verbin-
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dung ihrerseits wird gemäss Stufe 2 dos obigen Reaktionsschemas
zu der gewünschten Halogenalkylnaphthalinverbindung umgesetzt.
Die a-methylsubstituierten Säureνerbindungen treten als optische
Isomere auf, und jedes dieser Isomeren sowie auch das Gemisch derselben liegen im Rahmen der Erfindung, und gegebenenfalls
kann das Gemisch nach bekannten Methoden für die Zerlegung optischer Isomerer in seine Bestandteile gespalten
werden.
1-Benzoyl-3~methyl-7-nitronaphthalin und 1-Benzoyl-3-methyl-6-ni tr onaph thalin
12,0 g (0,065 Mol) 2-Methyl-6-nitronaphthalin v/erden zu einer
kalten lösung von 17,6 g Aluminium chlor id in 40 ml trockenein Nitrobenzol zugesetzt. Zu dem eiskalten gemisch v/erden dann
unter Rühren 8,5 g (0,06 Mol) Bensoylchlorid zugetropft. Nach 30-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur setzt man Bis und
verdünnte Salzsäure zu, extrahiert das Gemisch mit Chloroform,
wäscht die organische Schicht mit Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach dem Abtreiben des
Nitrobenzols im Hochvakuum wird der Rückstand an einer Kieselsäur eg elko lonne chromatography ert, wobei man 1-Benzoyl-3-methyl-7-nitronaphthalin
zusammen mit der isomeren 2-~Methyl-6-nitroverbindung
erhält. .
Wenn man bei der obigen Umsetzung anstelle des Benzoylchlorids äquivalente Mengen o-, m- oder p-Chlorbenzoylchlorid, o-, ra-
oder p-FluorbenzoylChlorid, o-, m- oder p-ToluylChlorid,
ο-, η- oder p-AnisoylChlorid, o-, m- oder p-Methylthiobenaoylchlorid,
o-, m- oder p-TrifluormethylbenzoylChlorid, o-, m-
oder p-Brpmbenzoylchlorid oder p-Uitrobenzoylchlorid verwendet,
erhält man die entsprechend substiduierten Benzoylnaphthalinderivate„
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Wenn man anstelle des 2-Methyl-6-nitronap.tLthalins äquivalente
Mengen an 1-Methyl- (oder -Äthyl)-6-nitronaphthalin, 2-Methyl-(oder
-Äthyl)-7-nitronaphthalin, 1-Methyl- (oder -Äthyl)-5-nitronaphthaiin,
1-Methyl- (oder -Äthyl)-8-nitronaphthalin,
2-Methyl- (oder -Äthyl)-5-nitronaphthaiin oder 2-Methyl-(oder
-Äthyl)-8-nitronaphthalin verwendet, erhält man in dem
obigen Beispiel 1-Methyl- (oder -Äthyl)-4-benzoyl-6-nitronaphthalin,
2-Methyl- (oder -Äthyl)-4-benzoyl-7-nitronaphthalin,
1-Methyl- (oder -Äthyl)-4-"benzoyl-5-nitronaphthalin, 1-Methyl-Coder
-Äthyl)~4-benzoyl-8-nitronaphthalin bzw. 2-Methyl-(oder
-Äthyl)-4-benzoyl-8-nitronaphthalin.
Wenn man anstelle des 2-Methy1-6-nitronaphthalins äquivalente
Mengen von 2-Methyl- (oder -Äthyl)-1-nitronaphthalin,
2-Methyl- (oder -Äthyl)-3-nitronaphthalin oder 2-Methyl- (oder
-Äthyl)-4-nitronaphthalin verwendet, erhält man in dem obigen
Beispiel 2-Methyl- (oder -Äthyl)-1-nitro-5-benzoylnaphthalin, 2~Methyl- (oder -Äthyl )-3-nitro--5-benzoylnaphthalin bzw.
2-Methyl- (oder -Äthyl)-4-nitro-5-benaoylnaphthalin.
Wenn man anstelle des 2-Methyl-6-nitronaphthalins eine äquivalente
Menge 2~Methyl-6-trifluormethylnaphthalin verwendet, erhält
man 1-Benzoyl-2-methyl-6-tri.fluormethylnaphth.alin und
i-Benzoyl-3-iDethyl-?- tr if luormethylnaph thalin.
7-Amino-1-benzoyl-5-methylnaph thalin
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 1--Benzoyl-3-methyl-7-ni tr onaph thalin,
500 ml Äthanol und 2 g 5-prozentigem Palladium auf Kohlenstoff v/ird bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter einem
Druck von 2,8 kg/cm umgesetzt, bis die theoretische Wasserstoffmenge
aufgenommen worden ist. Dann wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen gut mit Äthanol gewaschen und das
FiItrat iai Vakuum eingeengt. Man erhält 7-Amino-1-benzoyl-3-methy!naphthalin.
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Wenn man anstelle des 1-Benzoxl~3-metliyl-7-nibronaphthalins in·
diesem Beispiel die in Beispiel 1 angegebenen substituierten Benzoylnitronaphthaline (mit Ausnahme des Nitrobenzoyl- und
des Halogenbenzoylderivats) in äquivalenten Mengen verwendet, erhält man nach dem obigen Verfahren die entsprechend substituierten
Benzoylaminonaphthaline.
Wenn man anstelle des 1-Benzoyl-3-methyl~7-nitronaphthalins
die halogensubstituierten Benzoylnitronaphthaline verwendet und das 5-prozentige Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator
durch eine äquivalente Menge 5-prozentigen Rutheniums auf Kohlenstoff ersetzt, erhält man die entsprechenden halogensubstituierten
Benzoylaminonitronaphthaline.
Wenn man anstelle des 1-Benzoyl-3~methyl-7-nitronaphthalins
in dem obigen Beispiel eine äquivalente Menge eines der anderen, nach Beispiel 1 hergestellten Benzoylnitronaphthaline
oder eine der anderen nach Beispiel 1 hergestellten Hitrobenzoylnaphthalinverbindungen
verwendet, erhält man die entsprechenden Benzoylaminonaphthalinverbindungen bzw. Aminο-benzoy
Ina plithalinv erbindungen.
1-Benzoyl-7~roethoxy-3~methy!naphthalin
Ein Gemisch aus 7 g (0,06 Mol) Isoamylnitrit und 120 ml getrocknetem
Methanol wird bei 50 0 mit einem Gemisch aus 0,05 Mol 7-Amino-1~benzoyl-3~methy!naphthalin und 100 ml
Methanol unter Rühren im Verlaufe von einer Stunde versetzt.
Dann wird das Gemisch auf Rückflusstemperatür erhitzt,
12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, im Vakuum von flüchtigen Stoffen befreit und der Rückstand in einer Kieselsäuregelkolonne
chromatography.ert. Man erhält 1-Benzoyl-7-m
e thoxy-3-m e thylnaphthalin.
Wenn man anstelle des 7-Amino-1-benzojrl^-methy !naphthaline
in dem obigen Beispiel äquivalente Mengen der nach Beispiel 2
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hergestellten substituierten Benzoylaiiiinoiiaphchalinverbindungen,
Halogenbenzoylaminonaphthalinverbindungen, Benzoylaminonaphthalin-
oder Aminobenzoylnaphthalinverbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden substituierten Benzoylmethoxynaphthalinverbindungen,
Halogenbenzoylmethoxynaphthalinverbindungen, Benzoylmethoxynaphthalin- bzw. Methoxybenzoylnaphthalinverbindungen.
Wenn man in dem obigen Beispiel anstelle des Methanols
Äthanol, Butanol oder Isopropanol verwendet, erhält man die entsprechenden Ithoxy-, Butoxy- bzw. Isopropoxyverbindungen.
1-Benzoyl-7-ohlor-3-methyInaphthalin
3
Ein kaltes Gemisch aus 125 cm konzentrierter Salzsäure und 65 cm Wasser wird unter Rühren mit 0,03 Mol 7-Amino-1-benzoyl-3-methylnaphthalin versetzt und eine. Stunde bei 0 bis 50C gerührt, worauf man langsam eine wässrige lösung von 0,033 Mol Natriumnitrit zusetzt. Nach Beendigung der Diazotierung setzt man im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 13 g Kupfer(l)-chlorid in einem Gemisch aus 65 ml konzentrierter Salzsäure und 65 ml Wasser zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 0 G hält. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, rührt es Übernacht, setzt Eis und Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Durch Chromatographie des Rückstandes, den man nach dem Abdampfen des Chloroforms erhält, gewinnt man i-Benzoyl-T-chlor^-methylnaphthalin.
Ein kaltes Gemisch aus 125 cm konzentrierter Salzsäure und 65 cm Wasser wird unter Rühren mit 0,03 Mol 7-Amino-1-benzoyl-3-methylnaphthalin versetzt und eine. Stunde bei 0 bis 50C gerührt, worauf man langsam eine wässrige lösung von 0,033 Mol Natriumnitrit zusetzt. Nach Beendigung der Diazotierung setzt man im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 13 g Kupfer(l)-chlorid in einem Gemisch aus 65 ml konzentrierter Salzsäure und 65 ml Wasser zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 0 G hält. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, rührt es Übernacht, setzt Eis und Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Durch Chromatographie des Rückstandes, den man nach dem Abdampfen des Chloroforms erhält, gewinnt man i-Benzoyl-T-chlor^-methylnaphthalin.
Wenn man Kupfer(l)-bromid und Bromwasserstoffsäure anstelle
der entsprechenden Chlorverbindungen verwendet, erhält man das 7-Bromanaloge.
Wenn man anstelle des 7-Ainino-1-benzoyl-3-methylnaphthalins
in dem obigen Beispiel äquivalente Mengen der nach Beispiel 2 hergestellten substituierten Benzoylaminonaphthalinverbindun-
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gen, Halogenbenzoylaminonaphthaliiiv erbindungen, Benzoylaminonaphthalin-
oder Aminobenzoylnaphthalinverbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden substituierten BenzoylchlornaphthalinverMndungen,
Halogenbenzoylchlornaphthalinverbindung
en, Benzoylchlornaphthalin- bzw. Chlorbenzoylnaphthalinverbindungen.
1-Benzoyl-7-fluor-5-ioethy !naphthalin
Wenn man die ursprüngliche Diazoniumlösung des Beispiels 4
mit 12 ml 40-prozentiger ITuorborsäurelösung versetzt, das
Diazoniumfluorborat abfiltriert, mit etwas V/asser, Äthanol und schliesslich mit Äther wäscht und das getrocknete Salz
in kleinen Ansätzen etwas über seinen Zersetzungspunkt erhitzt, erhält man rohes 1-Benzoyl-7-fluor»3-methylnaphthalin.
Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie in einer mit Kieselsäuregel beschickten Kolonne.
Wenn man in ähnlicher Weise die im Beispiel 4 aus den substituierten
Benzoylaminonaphthalinverbindungen, den Halogenbenzoylaminonaphthalinverbindimgen,
den Benzoylaminonaphthalin- oder Aminobenzoylnaphthalinverbindungen erhaltenen
Diazoniumlösungen, wie oben besehrieben, reagieren lässt, erhält
man die entsprechenden substituierten Benzoylfluornaphthalinverbindungen,
Halogenbensoylfluornaphthalinverbindungen,
Benzoylfluornaphthalin- bzw. Fluorbenzoylnaphthalinverbindungen.
1-Benzoyl-5-fflethyl-7-roethylthionaphthalin
A. 1-Benzoyl"3-methyl-7-mercaptonaphthalin
Ein Gemisch aus 15»O ml Salzsäure und 15,0 g zerstossenem Eis
wird unter äusserer Kühlung mit 0,075 Mol 7-Amino-1~benzoyl~ 3-methylnaphthalin versetzt. Das Gemisch wird auf 0 0 gekühlt,
worauf man langsam eine kalte Lösung von 5,5 g (0,08
- 13 -409835/1081
Mol) Natriumnitrit in 1'2,5 ml Wasser suset-zt und die Temperatur
dabei unter 50C hält. Wenn die Diazotierung beendet ist,
wird das Gemisch zu einer (40° C) warmen lösung von 14,0 g Kaliumäthylxanthogenat in 20 ml Wasser zugesetzt. Der Zusatz
dauert 1 Stunde. Nachdem man das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde auf 40-45° C gehalten hat, trennt man das ölige Xanthogenat
ab, extrahiert das wässrige Gemisch gut mit Äther, wäscht das mit den Extrakten vereinigte Öl gut mit Wasser,
trocknet und engt zu einem Rückstand eino Die Hydrolyse des
Xanthogenate erfolgt dann durch Erwärmen des Rückstandes in 50 ml Äthanol unter gleichzeitigem Zusatz von 17,5 g Kaliumhydroxidkügelchen.
Nach 8-stündigem Erhitzen wird das Gemisch gegen Kongorotpapier angesäuert, kurzzeitig mit 0,2 g Zinkstaub
erhitzt und mit Chloroform extrahiert. So erhält man rohes 1~Benzoyl-3-methyl-7-mercaptonaphthalin.
B. 1-Bensoyl-3-raethyl-7-methylthionaphthalin
200 ml von Luft befreiter 2n Natronlauge werden zu der nach Teil A erhaltenen rohen Mercaptoverbindung zugesetzt, und das
Entlüften wird fortgesetzt. Im Terlaufe von 1,5 Stunden tropft man 28 ml (0,3 Mol) Dimethylsulfat zu, wobei man die
Temperatur unter 30 C hält. Man rührt das Gemisch Übernacht bei Raumtemperatur, säuert an, extrahiert mit Chloroform und
chromatographiert das aus dem Chloroformextrakt gewonnene Material
in einer Kieselsäuregelkolonneo So erhält man
1-Benzoyl-3-methyl-7-methylthionaphthalin.
Wenn man in Beispiel 6A anstelle des 7-Amino-1-benzoyl-3-methy!naphthaline
äquivalente Mengen der nach Beispiel 2 erhaltenen substituierten Benzoylaminonaphthalinverbindungen,
Halogenbenzoylaiainonaphthalinverbindungen, Benzoylaminohaphthaün-
oder Aminobenzoylnaphthalinverbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden substituierten Benzoylmercaptonaphthalinverbindungen,
Halogenbenzoylmercaptonaphthalinvcrbindungen, Benzoylmercaptonaphthalin- bzw. Mercaptobenzoylnaphthalinverbindungen.
- H 409835/1081
15 323 $
Wenn man diese Mercaptoverbindungen nach Beispiel 6B umsetzt,
erhält man die entsprechenden Methylmer cap t over Windungen.
1 -(p-Chlorbenzoyl )-3-methylnaphthalin (
Das aus 20 g (0,09 Mol) 1~Brom-3-methylnaphthalin hergestellte Grignard1sehe Reagens in 50 ml Äther sowie 10 ml Benzol
werden schnell! unter Rühren zu einem heissen Gemisch aus 29»5 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzoesäureanhydrid und 100 ml Benzol
zugesetzt, das Gemisch wird 6 Stunden auf Rückflusstemperatur
erhitzt, gekühlt und zu überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure zugesetzt. Die Schichten werden getrennt, die wässrige
Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden im Vakuum zu rohem
1-(p-Chlorbenzoyl)-3-methylnaphthalin eingeengt, welches durch Umkristallisieren oder Chromatographieren in einer Kieselsäuregelkolonne
gereinigt wird.
Wenn man anstelle des 1-Brom-3-methylnaphthalins in dem obigen
Beispiel i-Brom-4-methylnaphthalin, 1-Brom-2-methylnaphthalin,
1-Brom-7- (oder 5-, 6- oder 8-)-methoxy-3~methylnaphthalin,
1-Brom-7-fluor-3-methylnaph.th.alin, 1-Brorn-3-methyl-7-nitronaph
thalin, 1 -Brom-6-chlor-3-me thy !naphthalin, i-Brom^-methyl-ö-phenylnaphthalin, 1-Brom-3-methyl-6- (oder
5-, 7- oder 8-)-phenoxynaphthalin, 1-Brom-3-äthylnaphthalin
oder 1-Brom-3-methyI-5-(trifluormethyl)-naphthalin verwendet,
erhält man die entsprechend substituierten Benzoylnaphthaline.
Wenn man anstelle des p-Chlorbenzoesäureanhydrids in dem obigen
Beispiel Benzoesäureanhydrid, o- oder m-Chlorbenzoesäureanhydrid,
o-, m- oder p-Fluorbenzoesäureanhydrid, ο-, ra- oder
p-Brombenzoesäureanhydrid, ο-, m- oder p-Uitrobenzoesäureanhydrid,
o-, m- oder p-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid
verwendet, erhält man die entsprechenden, durch eine substituierte Benzoylgruppe subtituierten Naphthaline.
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15 323 -/£<■
3-(Brommethyl)~3~(p-chlorbenzoy1)-naphthalin
Ein Gemisch aus 0,01 Mol l-(p-Chlorbenzoyl)-3-methylnaphthalin
und 0,01 Mol reinem N-Bromsuccinimid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird am Rückflusskühler erhitzt, bis das Succinimid
vollständig ausgefallen ist. Dann lässt man das Gemisch erkalten, filtriert das Succinimid ab und engt das Filtrat im Vakuum
ein. So erhält man rohes 3-(Brommethyl)-!-(p-chlorbenzoy
1 ) -naphthalin.
Wenn man anstelle des l-(p-Chlorbenzoyl)-3~methylnaphthalins
in diesem Beispiel die nach Beispiel 1 hergestellten substituierten Benzoylnaphthaline, Benzoylnitronaphthaline oder
Nitrobenzoy!naphthaline, die nach Beispiel 3 hergestellten
substituierten Benzoylmethoxynaphthalinverbindungen, Halogenbenzoylmethoxynaphthalinverbindungen,
Benzoylmethoxynaphthalin- oder Methoxynaphthalinverbindungen, die nach Beispiel 4
und 5 hergestellten substituierten Benzoyl-(chlor- oder -fluor)-naphthalinverbindungen, Halogenbenzoyl-(chlor- oder
-fluor)-naphthalinverbindungen, Benzoyl-(chlor- oder -fluor)-naphthalin-
oder (Chlor- oder Fluor)-benzoylnaphthalinverbindungen, die nach Beispiel 6 hergestellten substituierten Benzoylmercaptonaphthalinverbindungen,
Halogenbenzoylmercaptonaphthalinverbindungen, Benzoylmercaptonaphthalin- bzw. Mercaptobenzoylnaphthalinverbindungen
oder die nach Beispiel 7 hergestellten Benzoyl- oder substituierten Benzoylnaphthalinverbindungen
in äquivalenten Mengen verwendet, erhält man die entsprechenden Brommethyl- bzw. ß-Bromäthy!verbindungen.
Wenn man anstelle des l-(p-Chlorbenzoyl)-3-methylnaphthalins in dem obigen Beispiel äquivalente Mengen l-Benzoyl-2-methyl-6-trifluormethy!naphthalin
oder l-Benzoyl^-methyl-T-trifluormethylnaphthalin
verwendet, erhält man l-Benzoyl-2-brommethyl-6-trifluormethylnaphthaiin
bzw. l-Benzoyl-3-brommethyl-7-trifluorraethylnaphthalin.
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Beispiel 9 ' **
1-(p-Giilorbenzoyl)-iiaphthalin-3-acetonitril
Ein. Gemisch aus 0,08 Mol Natriumcyanid und 50 ml trockenem
Dimethylsulfoxid wird unter Rühren im Verlaufe von 40 Minuten
bei 65° G. mit 0,06 Mol 3-Brommethyl-1-(p-chlorbenzoyl)--naphthalin
in der geringstmöglichen Menge frischen Dimethylsulfoxids
versetzt. Man erhitzt auf 75° C, hält eine Stunde auf dieser Temperatur, lässt erkalten, verdünnt mit Wasser, extrahiert
mit Chloroform, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. So erhält
man rohes 1-(p-Chlorbenzoyl)-naphthalin-3-acetonitr3.l.
Wenn man anstelle des 3-BrOmmethyl-1-(p-chlorbenzoyl)-naphthaline
in dem obigen Beispiel äquivalente Mengen der nach Beispiel 8 erhaltenen anderen Brommethyl- oder Bromäthylverbindungen
verwendet, erhält man die entsprechenden Cyanmethyl-
bzw. ß-Cyanäthylverbindungen.
Wenn man anstelle des 1-(p-Chlorbenzoyl)-3-brommethy!naphthalins
in dem obigen Beispiel äquivalente Mengen des gemäss Beispiel 8 hergestellten 1-Benzoyl-2-brommethyl-6-trifluormethylnaphthalins
oder 1-Benz oyl-3-bromine thyl-7-tr if luormethylnaphthalins
verwendet, erhält man 1-Benzoyl-2-cyanmethyl-6-trifluormethy!naphthalin
bzw. 1-Benzoyl-3-cyanmGthyl-7-trifluormethylnaphthalin.
Beispiel 10
2-(4-Bengoylnaphthalin-2-yl)~propionitril
Eine gekühlte Lösung von 0,045 Mol 4-Benzoylnaphthalin-2-acetonitril
in 100 ml Benzol wird mit 0,05 Mol pulverföriüigem Hatriumamid versetzt und das Gemisch gerührt, bis die AmmoniakenWicklung
aufhört. Nachdem man das Gemisch Raumtors-peratur
hat annehmen lassen, kühlt man es wieder ab und tropft 0,06 Mol Methyljodid zu. Dann lässt man das Gemäsch wiederum
Raumtemperatur annehmen, erhitzt auf Rückflusstemperatur,
/ - 17 -
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15 323 -/Jf.
hält 4 Stunden auf dieser Temperatur, l'irst wisdor erkalten,
filtriert, treibt nach dem Waschen und'Trocknen das Benzol im
Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselsäuregel. So erhält man 2-(4-Benzoylnaphthalin-2--yl)-propionitril.
Wenn man die anderen Cyaninethylverbindungen des Beispiels 9
in ähnlicher V/eise behandelt, erhält man die entsprechenden Propionitrile.
Beispiel 11
1-(p-Chlorbenzoyl)-naphthalin-3-essigsäure
Ein Gemisch aus 1 g 1-(p-Ghlorbenzoyl)-naphthalin-3-acetonitril,
25 ml Eisessig und 25 ml 20-prozentiger Salzsäure wird übernacht auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann mit Wasser
verdünnt, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, und der
Rückstand wird gereinigt, indem er in verdünnter wässriger Natronlauge gelöst und nach dem Filtrieren aus der Lösung mit
verdünnter Salzsäure ausgefällt wird. So erhält man 1-(p-Chlorbenzoyl)-naphthalin-3-essigsäure.
Wenn man anstelle des 1-(p-Chlorbenzoyl)-naphthalin-3-acetondtrils
in diesem Beispiel äquivalente Mengen der anderen, nach Beispiel 9 hergestellten Cyanmethyl- oder ß-Cyanäthylverbindungen
oder der nach Beispiel 10 hergestellten Propionitrilverbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden
Essigsäure- oder Propxonsaureverbindungen.
Wenn man in dem obigen Beispiel anstelle des 1-(p-Chlorbenzoyl)~3-cyanmethy!naphthaline
äquivalente Mengen des nach Beispiel 9 hergestellten 1-Benzoyl-2-cyanmethyl-6-trifluormethy!naphthaline
oder 1-Benzoyl~3-cyanmethyl~7-trifluormethylnaphthalins verwendet, erhält man 1-Benzoyl-6-trifluorroethylnaphthalin-2-essigsäure
bzw. 1-Benzoyl-7-trifluormethy!naphthalin-3-essigsäure o
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Beispiel 12 '
1-(p-Chlorbenzoyl)-7-methylsulfinylnaphthalin--3--essigsäure
Eine Lösung von 1-(p-Chlor"benzoyl)-7-(methylthio)-naphthalin-3-essigsäure
in einem Gemisch aus Aceton und Methanol wird bei 5° C mit einer Lösung eines 50-prozentigen molaren Überschusses
an Natriummetaperjodat in der geringstmöglichen Menge
Wasser versetzt und das Gemisch gerührt, bis das Natriumjodat
vollständig ausgefallen ist. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt, und das Aceton und
Methanol werden mit einem Stickstoffstrom abgetrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert. Man erhält
1-(p-Chlorbenzoyl)-7-methylsulfinylnaphthalin-3-essigsäure.
Wenn man die anderen, nach Beispiel 4· hergestellten Alkylthioverbindungen
mit Katriummetaperjodat oxydiert, erhält
man die entsprechenden SuIfiny!verbindungen.
Bei Anwendung eines Überschusses an Metaperjodat und erhöhter
Temperaturen erhält man das entsprechende SuIfon, z.B.
1-'(p-öhlorbenzoyl)~7~methylsulfonylnaphthalin-3~essigsäure.
Die Sulfone können auch durch Oxydation mit anderen bekannten Oxydationsmitteln, wie z.B. Wasserstoffperoxid, Peressigsäure
usw., hergestellt werden.
1~Benzoyl-7-bromnaphthalin-3-essigsäuremethylester
Ein Gemisch aus 2,0 g 1-Benzoyl~7-broinnaphthalin-3-essigsäure
•7.
und 50 cm wasserfreiem Methanol, die zwei kleine Tropfen
konzentrierte Schwefelsäure enthalten, wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sich durch Dünnschichtchromatographie keine
Säure mehr nachweisen lässt. Das Gemisch wird im Vakuum unterhalb Raumtemperatur auf ein kleines· Volumen eingeengt, der
Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Schicht mit verdünnter latriumbicarbonatlösung
- 19 409835/1081
15 323 λ
gewaschen, getrocknet und im Vakuum} eingeengt. So erhält man
i-Benzoyl^-bromnaphthalin^-essigsäuremethylester.
Wenn man anstelle des Methanols mit Äthanol oder Butanol arbeitet,
erhält man den entsprechenden Äthylester bzw„ Butylester.
Venn man in dem obigen Beispiel die 1-Benzoyl-7-bromnaphthalin-3-essigsäure
durch eine äquivalente Menge der nach Beispiel 11 hergestellten Essigsäure- oder Propionsäureverbindungen
ersetzt, erhält man die entsprechenden Ester.
Wenn man in dem obigen Beispiel anstelle der 1-(p-Chlorbenzoyl)-naphthalin-3-essigsäure
äquivalente Mengen der nach Beispiel 11 erhaltenen 1-Benzoyl-6-trifluormethylnaphthalin-2-essigsäure
oder i-Benzoyl-T-trifluormethylnaphthalin^-essigsäure
verwendet, gewinnt man die entsprechenden Methylester.
Beispiel 14
1-Benzoyl-7-c:yannaphthalin-3-essigsäureester
Ein Geraisch aus 0,02 Mol i-Benzoyl-T-bromnaphthalin-jJ-essigsäuremethylester,
0,03 Mol Kupfer(l)-cyanid und 25 ml frisch
destilliertem R-Methylpyrrolidon wird durch Hindurchleiten
von Stickstoff von Luft befreit, weiter unter Stickstoff gehalten, unter Rühren auf 180° C erhitzt, 3 Stunden auf dieser
Temperatur gehalten, erkalten gelassen und zwischen Chloroform und 7-prozentiger Salzsäure, die 0,03 Mol Eisen(lII)-chlorid
enthält, verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zu rohem i-Benzoyl^-cyannaphthalin^-
essigsäuremethylester eingeengt, der durch Umkristallisieren und Chromatographierem an Kieselsäuregel unter Verwendung von
Gemischen aus Äther und Petroläther zum Eluieren gereinigt wird.
Wenn man bei der obigen Umsetzung äquivalente Mengen der nach Beispiel 13 hergestellten, chlorsubstituierten Naphthalines-
- 20 409835/1081
15 323 £
sigsäure- oder -propionsäureester verwendet, erhält man die
entsprechenden cyansubstituierten Benzoylnaphthalin-3-essigsäuremethylester
bzw. -3-propionsäuremethylester.
¥enn man in dem oMgen Beispiel anstelle des 1 -Benzoyl-7-bromnaphthalin-3-essigsäuremethylesters
äquivalente Mengen der anderen, nach Beispiel 13 hergestellten Bromnaphthalinessigsäure-
oder -propionsäureester verwendet, erhält man die entsprechenden Cyannaphthalinessigsäure- bzw. -propionsäureester,,
7-CarbamyI-1-(p-ohlorbenaoyl)-naphthalin-5-essigsäure
Zu 10 ml konzentrierter Schwefelsäure v/erden unter Rühren bei
3 bis 5° C 0,02 Mol 1-(p-Chlorbenzo:va)-7~cyannaphthalin-3-essigsäure
zugesetzt, und das Gemisch wird 5 Stunden in der Kälte gerührt und dann unter Rühren zu 200 ml eines Gemisches
aus Eis und Wasser zugesetzt. Die so erhaltene 7-Carbamyl-1-(p-chlorbenzoyl)~naphthalin-3-essigsäure
wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
V/enn man in dem obigen Beispiel anstelle der 1~(p-0hlorbenzoyl)-7-cyannaphthalin-3-essigsäure
äquivalente Mengen der nach Beispiel 14 hergestellten Cyannaphthalinessigsäure-
oder -propionsäureester verwendet, erhält man die entsprechenden Carbamylnaphthalinessigsäure- bzw* -propionsäureester.
1 - (p-Chlorbenzoyl )-7-hydirpxynap_h_thalin--3.--iessigsäure i
Zu einem Gemisch aus 0,001 Mol 1-(p-Chlorbenzoyl)-7-methoxynaphthalin-3-essigsäure
und 15 ml Methylenehlorid wird bei -78 C 0,1 ml Bortribromid zugesetzt. Das Gemisch wird
2,5 Stunden in der Kälte und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gekühlt, mit einigen Eisstücken versetzt,
um die Komplexverbindung zu zersetzen, und dann filtriert. Die
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15 323 *V
organische Schicht wird mit dem abfiltrierten Produkt vereinigt, das Methylenchlorid abgetrieben und der Rückstand •umkristallisiert.
So erhält man 1-(p-Chlorbenzoyl)-7-hydroxynaphthalin-3-essigsäure.
Wenn man anstelle der 1-(p-Chlorbenzoyl)-7-methoxynaphthalin-3-essigsäure
in dem obigen Beispiel äquivalente Mengen der anderen, nach Beispiel 11 hergestellten me thoxysubs ti "taxierten
Naphthalinessigsäuren bzw. -propionsäuren verwendet, erhält
man die entsprechenden hydroxysubstituierten Naphthalinessigsäuren
bzw. -propionsäuren.
Beispiel 17
7-Amino-1~benzoylnaphthalin~5-essigsäuremethylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 1-Benzoyl~7-nitronaphthalin-3-essigsäuremethylester,
50 ml Methanol und 0,2 g 5-prozentigen Palladiums auf Kohlenstoff wird bei Raumtemperatur unter
2
einem Druck von 2,8 kg/cm mit Wasserstoff umgesetzt, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Dann wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit Methanol gewaschen und das Piltrat im Vakuum eingeengt. So erhält man 7-Amino-1-benzoylnaphthalin-3--essigsäuremethylester.
einem Druck von 2,8 kg/cm mit Wasserstoff umgesetzt, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Dann wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit Methanol gewaschen und das Piltrat im Vakuum eingeengt. So erhält man 7-Amino-1-benzoylnaphthalin-3--essigsäuremethylester.
Wenn man das Methanol bei dem obigen Verfahren durch Essigsäureanhydrid
ersetzt, erhält man die analoge 7~AcetaBiidoverbindung.
Wenn man in dem obigen Beispiel den 1-Benzoyl~7-nitronaphthalin-3-essigsäuremethylester
durch äquivalente Mengen der anderen, nach Beispiel 13 hergestellten Nitronaphthalinessig-·
säure- oder -propionsäuremethylester ersetzt, erhält man die entsprechenden Methylaininonaxjhtlialinessigsäure- bzw. -propionsäureester.
- 22 -
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15 323 .
Beispiel 18
1-Benzoyl-7-dimethylaminonaphthalin-3-essigsäurernethylester
Ein Gemisch aus 0,008 Mol i-Benzoyl^-nitronapbthalin-^-essigsäuremethylester,
6,0 ml 37-prozentiger Formaldehydlösung, 100 ml Methanol, 50 ml Eisessig und 0,5 Teelöffel Raney-Nickel
wird bei Raumtemperatur unter einem Druck von
2,8 kg/cm mit Wasserstoff behandelt. Wenn die Wasserstoffaufnahme
vollständig ist, wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen gut mit Methanol gewaschen, das Lösungsmittel bei Raumtemperatur
im Vakuum abgetrieben und der Rückstand zwischen Chloroform und Natriumbi<carbonatlösung verteilt. Die organische
Schicht wird getrocknet und eingeengt. So erhält man rohen 1-Benzoyl~7-dimethylaminonaphthalin-3-essigsäuremethylester,
der durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel gereinigt oder in rohem Zustande zu der entsprechenden Essigsäure
verseift werden.
Wenn man anstelle des Formaldehyde äquivalente Mengen Acetaldehyd oder Propionaldehyd verwendet, erhält man das entsprechende
Diäthyl- bzw. Dipropylderivat.
Wenn man in dem obigen Beispiel den 1-Benzoyl--7-nitronaphtha~
lin-3-essigsäuremethylester durch äquivalente Mengen der anderen,
nach Beispiel 13 hergestellten Nitronaphthalinessigsäure-
oder -propionsäuremethylester ersetzt, erhält man die entsprechenden Dimethylaminonaphthalinverbindungen.
Beispiel 19
1~Benzoyl-7-rflethylaroinonaphthalin-3~essigsäureäthylester
A. 7-Phthalimidomethylamino-1-benzoylnaphthalin~3*-essigsäureäthylester
Ein Gemisch aus 0,015 Mol 7-AiDino-1-benzoylnaphthalin-3--essigsäureäthylester,
2,2 g (0,015 Mol) Phthalsäureimid, 1,5 ml 37-prozentiger Porrnaldehydlösung und 27 ml Äthanol
wird 3 Stunden auf dem Dampftrichter auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das als Zwischenprodukt anfallende 7-Phthalimido-
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methylderivat wird abfiltriert, rait Äthanol gewaschen, getrocknet
und in diesem Zustande als Ausgangsstoff in Teil B eingesetzt.
B. 1-Benzoylmethylaminonaphthalin~3-essigsäureäthylester
0,007 Mol des obigen 7-Phthalimidomethylaminonaphthalinderivats
werden mit 60 ml frisch destillierten Äthanols und .
0,4 g Raney-iiickel gemischt und 8 Stunden bei 85° C unter
ο
einem Druck von 77 kg/cm mit Wasserstoff "behandelt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch filtriert, der Katalysator gut mit Äthanol gewaschen, das Äthanol im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in einer Säule an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man zum Eluieren ein Äthergeraisch verwendet. So erhält man 1-BeriZoyl-7~methylaminonaphthalin-3-essigsäureäthylester.
einem Druck von 77 kg/cm mit Wasserstoff "behandelt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch filtriert, der Katalysator gut mit Äthanol gewaschen, das Äthanol im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in einer Säule an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man zum Eluieren ein Äthergeraisch verwendet. So erhält man 1-BeriZoyl-7~methylaminonaphthalin-3-essigsäureäthylester.
Wenn man in Beispiel 19A anstelle des 7~Amino-1~benzoylnaphthalin-3-essigsäureä.thylesters
äquivalente Mengen der nach Beispiel 17 hergestellten Methylaminonaphthalinessigsäure-
oder -propionsäureester verwendet und die Produkte nach Beispiel 193 umsetzt, erhält man die entsprechenden Methylaminonaphthalinessigsäure-
bzw. -propionsäuremethylester.
2-Kethyl-6-trifluormethylnaphthalin
Eine mit rostfreiem Stahl ausgekleidete Schüttelvorrichtung wird unter Stickstoff mit 0,2 Mol 6-Methyl-2~napthoesäure beschickt
und auf die Temperatur des festen Kohlendioxids gekühlt, worauf man etwa 1,0 NoI Schwefeltetrafluorid in das
Hohr einkcndensiert. Dann wird das Gemisch 8 Stunden auf
120° G erhitzt, gekühlt, zur Atmosphäre hin geöffnet und der
Rückstand in Äther aufgenommen, filtriert und eingeengt. Das
so erhaltene Katerial wird an Kieselsäuregel chromatographiert. Man erhält 2-Methyl-6-trifluormethylnaphthalin.
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15 323 >1$.
Beispiel 21
7-Acetoxy-i -(o-fluorbenzoyl)--naphthalin-3-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,0 g 1-(o-]?luorbenzoyl)-7-hydrox;ynaphthalin-
3-essigsäure, 20 cm Essigsäureanhydrid und 0,3 g frisch geschmolzenem
Zinkchlorid wird 3 Stunden auf dem Dampftrichter
erhitzt, dann gekühlt, zu 100 cm eines Gemisches aus Eis und V/asser zugesetzt und Übernacht bei Raumtemperatur gerührt.
Durch Dekantieren der wässrigen Essigsäureschicht von dem abgesetzten Material und mehrmaliges Waschen mit Wasser erhält
man 7-Acetoxy-1-(o-fluorbensoyl)-naphthalin-3-essigsäure.
Wenn man anstelle des Essigsäureanhydrids bei der obigen Umsetzung
Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid verwendet, erhält man die entsprechende Propionoxy- bzw. Butyroxyverbindung.
Wenn man in dem obigen Beispiel die 1-(o-iTiiorben!soyl)~7-hydroxynapl
tr<alin-3-essigsäure durch äquivalente Mengen der
anderen, nach Lsiapiel 16 hergestellten Hydroxynaplithalinessigsäure-
oder -propionsäureverbindungen ersetzt, erhält man die entsprechenden Acetoxynaphthalinessigsäuren bzw.
-propionsauren.
Wenn man in dem obigen Beispiel anstelle der 1-(o-ITuor-~
benzoyl)-7-hydroxynaphthalin-3~essigsäure äquivalente Mengen 1-Ben2oyl"7-aminon&phthalin-3-essigsäureraethylester oder der
anderen, nach Beispiel 18 hergestellten Aminonaphthalinosoigsäure-
oder -propionsäuremethylester vorwendet, erhält man den entsprechenden 1 -Benzoyl^-acetylarninonaphthälin-o-essigsäuremethylester
bzw. die entsprechenden Acetylaminonaphthalinessigsäure-
bzw. -propionsäuremethylester.
- 25 -
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Beispiel 22
1-(o-Fluorbenzoyl)-7-rnethylsulfin,ylnaphthalin-3-essigsäure
Ein Gemisch aus 260 Teilen 1-(o-Fluorbenzoyl)-7~methylsulfinylnaphthalin-3-essigsäure
und 25 Teilen lactose wird mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert, worauf man
100 Teile Maisstärke zusetzt. Die Masse wird durch ein Sie"b mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet. Die Körner werden "bei Temperaturen
unter 60 G getrocknet» Die trockenen Körner werden wiederum durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 min geschüttet
und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat gemischt. Das
Gemisch wird :-:u Tabletten für die orale Darreichung verpresst.
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Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von "Verbindungen der allgemeinen
Formel
COM
in der
R Wasserstoff oder Alkyl,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialky!amino, Alkylthio,
Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trihalogenalkyl, Dialkylaminoalkyl,
Dialkylaminoalkoxy, Cyan, Alkanoyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Acylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Aryl,
Aryloxy, Aralkyl, SuIfο oder Sulfonamido,
Ar Phenyl, einen durch X substituierten Phenylrest, Heteroaryl
oder einen durch X substituierten Heteroarylrest und
M Hydroxy, Alkoxy oder NR1R" bedeuten, worin R1 und R"
Wasserstoffatome, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen sein
können,
mit der Kassgabe, dass X Wasserstoff bedeuten muss, wenn O
-C-Ar sich in dem Ring Nr. 2 befindet,
sowie der pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 27 -
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323
II
hydrolysiert und, falls M eine Alkoxygruppe "bedeutet, die
Verbindung, "bei der M eine Hydroxylgruppe ist, verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasB man
von einer Verbindung ausgeht, "bei der M eine Hydroxylgruppe oder ein Rest NR'R" bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei der
R V/asserstoff oder Cjc-Alkyl,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cj c-Alkyl, C.j c-Alkoxy, Amino, G^^-Alkylamino, C-jc-Dialkylamino,
Cj^-Alkylthio, C1 c-Alkylsulfinyl,
C1 c-Alkylsulfonyl, TrifIuormethyl, Cyan, Nitro,
Hydroxy, Cjc-Alkanoyloxy oder Cjr-Alkanoylaroino bedeuten
und sich in der Stellung Nr. 6 oder 7 des Ringes befinden,
Ar Phenyl oder einen durch X substituierten Phenylrest,
M Hydroxy oder C, [--Alkoxy bedeuten und -C-Ar sich im
Ring Nr. 1 befindet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei der
R Wasserstoff oder C1 e-Alkyl»
X Wasserstoff, C1 c-Alkoxy, Cj^-Alkylthio, C|_,--Alkyl-
sulfinyl, Cyan, Fluor oder Chlor, Ar Phenyl oder einen durch 3?luor, Chlor, Brom, C, ,--Alkylthio,
Cyan, Trifluormethyl, C^-Alkylsulfinyl, C1^-
Alkylsulfonyl oder C, ,--Dialkylamino substituierten
Phenylrest bedeuten und
- 28 409835/1081
323 j<il·
-C-Ar sowie R in m-Stellung zueinander stehen.
/M)OM
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, "bei der
R Wasserstoff oder G1 c-Alkyl, ■
Ar Phenyl oder einen durch Halogen, Cyan,C,r-Alkylthio
oder C1 [--Alkylsulfinyl substituierten Phenylrest,
Y Wasserstoff,
X Halogen, Cyan, C^ ^-Alkylsulfinyl, C1-1--Alkyl thio, C .(--Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, C., ,--Dialkyl-
X Halogen, Cyan, C^ ^-Alkylsulfinyl, C1-1--Alkyl thio, C .(--Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, C., ,--Dialkyl-
amino oder C. j--Alkylamino und
M Hydroxy oder C.,,--Alkoxy bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei.der
Ar Me thylsulfinylphenyl,
X Fluor und
M Hydroxy bedeuten.
7» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
man von einer Verbindung ausgeht, bei der
Ar der o-Pluorphenylrest und
X der Methylsulfinylrest ist.
X der Methylsulfinylrest ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei der
Ar den o-Fluorphenylrest und
X den Methylthiorest bedeuten.
X den Methylthiorest bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei der
Ar den o-Pluorphenylrest und
X den Methoxyrest bedeuten.
X den Methoxyrest bedeuten.
- 29 -4098.35/1081
Merck & Co., Inc.
NACHGEREICHT
15 323
10. Verfahren nach Anspruch 1, .dadurch gekennzeichnet, dass
man von einer Verbindung ausgeht, bei der
Ar den Phenylrest und
X den Methoxyrest bedeuten.
11. Verbindung der allgemeinen Formel
R
X.
X.
in der
R Wasserstoff oder Alkyl,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialky!amino, Alkylthio,
Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trihalogenalkyl, Dialky1-aminoalkyl,
Dialkylaminoalkoxy, Cyan, Alkanoyl, Nitro,
Hydroxy, Acyloxy, Acylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, SuIfο oder Sulfonamido,
Ar Phenyl, einen durch X substituierten Phenylrest, Heteroaryl
oder einen X-substituierten Heteroarylrest und
M Hydroxy, Alkoxy oder NR1R" bedeuten, wobei R1 und R"
Wasserstoffatome, Alkyl- oder Hydroxyalky!gruppen sein
können, 0
Il
mit der Massgabe, dass X .Wasserstoff ist, wenn -C-Ar sich
. im Ring Nr. 2 befindet,
sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Säure.
- Neue Seite 30 409835/1081
15323 |;ÄiÄ]>V W. Hai 197t
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Ar den Phenylrest oder einen durch X substituierten
Phenylrest bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R Wasserstoff oder C1-5-Alkyl,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1 ,--Alkyl, C .--Alkoxy, Amino, C-1 ,.-Alkylamino,
C1-5-Dialkylamino, C1-5-Alkylthio, C1-5-Alkylsulfinyl,
C1-5-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Cyan, Nitro,
Hydroxy, C1-5-Alkanoyloxy oder C1-(--Alkanoylamino
bedeuten und in der Stellung Nr. 6 oder 7 des Ringes stehen,
Ar Phenyl oder einen durch X substituierten Phenylrest,
M Hydroxy oder C1-5-AIkOXy bedeuten und -C-Ar sich im
Ring Nr. 1 befindet.
m. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R Wasserstoff oder C1-C--Alkyl,
X Wasserstoff, C1 ,--Alkoxy, C, ,--Alkylthio, C-1 C-Alkyl-
l-o l~o l-p
sulfinyl, Cyan, Fluor oder Chlor,
Ar Phenyl oder einen durch Fluor, Chlor oder Brom, C1-5-Alkyl,
C1-5-Alkylthio, Cyan, Trifluormethyl, C1-5-Alkylsulfinyl,
C1-5-Alkylsulfonyl oder C1-5-Dialkylamino
substituierten Phenylrest bedeuten und 0 R
Il I
-C-Ar sowie -C-COM in m-Stellung zueinander stehen.
Η· ν
- Neue Seite 31 -
409835/1081
15 323
NACH3EREIOHTJ 10. Mai
15. Verbindung nach Anspruch 1*1, dadurch gekennzeichnet, dass
R Wasserstoff oder C15
Ar Phenyl oder einen durch Halogen, Cyan, C^^-AlkyIthio
oder C1_t--Alkylsulfinyl substituierten Phenylrest,
oder C1_t--Alkylsulfinyl substituierten Phenylrest,
Y Wasserstoff,
X Halogen, Cyan, C1_t-~Alkylsulfinyl, C^^-Alky Ithio,
C^^-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, C., ^-Dialky 1-
C^^-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, C., ^-Dialky 1-
amino oder C1 r--Alkylamino und
1-5
1-5
M Hydroxy oder C1-^-Alkoxy bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
R ein Wasserstoffatom ist.
17. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe ist.
18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
Ar Pluorphenyl, Chlorphenyl oder Phenyl,
X Methylsulfinyl, MethyIthio oder Methoxy und
M Hydroxy bedeuten.
M Hydroxy bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Ar den o-Pluorphenylrest und
X den Methylsulfinylrest bedeuten.
20. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Ar den o-Pluorphenylrest und
M den Methylthiorest bedeuten.
- Neue Seite 32 409835/1081
NACHeERElCHTj
10. Mai 1974
21. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Ar den o-Fluorphenylrest und
X den Methoxyrest bedeuten.
22. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Ar den Phenylrest und
X den Methoxyrest bedeuten.
23. Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheiten von 2 bis 1000 mg eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel
in der . - -
R Wasserstoff oder Alkyl,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio,
Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trihalogenalkyl, Dialkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkoxy, Cyan, Alkanoyl, Nitro,
Hydroxy, Acyloxy, Acylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, SuIfο oder Sulfonamido,
Ar Phenyl, einen durch X substituierten Phenylrest, Heteroaryl
oder einen durch X substituierten Heteroarylrest und
M Hydroxy, Alkoxy oder NR1R" bedeuten, wobei R1 und R"
Wasserstoffatome, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen sein
können,
- Neue Seite 33 409835/1081
15 323
NACHQERQCHT
10. Mai 1974
mit der Massgabe, dass X Wasserstoff ist, wenn -C-Ar sich im Ring Nr. 2 befindet,
sowie der pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Säure-.
24. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass
R Wasserstoff oder C1-5-AIkJrI,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CLj.-Alkyl, C1-(--Alkoxy, Amino, C^^-Alkylamino,
C1_5-Dialkylamino, C1-5-AIkYlthio, C1-5-AIkYlSuIfInYl,
C1-5-AIkYlsulfonyl, Tri fluorine thy I, Cyan, Nitro,
Hydroxy, C1-t--Alkanoyloxy oder C1_c--Alkanoylamino
bedeuten und in der Stellung Nr. 6 oder 7 des Ringes ' stehen,
Ar Phenyl oder einen durch X substituierten Phenylrest,
Il
M Hydroxy oder C1-5-AIkOXy bedeuten und -C-Ar sieh im
Ring Nr. 1 befindet.
25· Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass
R Wasserstoff oder C1-5-AIkYl,
Ar Phenyl oder einen durch Halogen, Cyan, C1-5-AIkYlthio
oder C1-5-Alkylsulfinyl substituierten Phenylrest,
Y Wasserstoff,
X Halogen, Cyan, C1-5-Alkylsulfinyl, C^-Alkylthio,
C1-5-AIkOXy, Hydroxy,- Trifluormethyl, C.^Dialkylamino
oder C1-5-Alkylamino und
M Hydroxy oder C1-5-AIkOXy bedeuten.
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26. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass
Ar Fluorphenyl, Chlorphenyl oder Phenyl,
X Methylsulfinyl, Methylthio oder Methoxy und M Hydroxy bedeuten.
27. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet,
dass
Ar den o-Fluorphenylrest und
X den Methylsulfinylrest bedeuten.
28. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass Ar den o-Fluorphenylrest und X den Methylthiorest bedeuten.
29. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass Ar den o-Fluorphenylrest und X den Methoxyrest bedeuten.
30. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass
Ar den Phenylrest und X den Methoxyrest bedeuten.
- Neue Seite 35 -
409835/1081
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