DE1593093A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Essigsaeuren - Google Patents

Description

MERCK 4 CO., INC. . 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung substituierter Essigsäuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung <χ-Biedermol.-alkylsubstituierter-Phenyleseigsäuren und speziell ein Verfahren zur Herstellung dieser Säuren aus den entsprechenden Ketonen; sie betrifft ferner besonders ein Verfahren zur Herstellung dieser Säuren aus den entsprechenden Ketonen durch Umsetzen des Ketone mit einem Isonitril in Gegenwart einer organischen oder Mineralsäure unter Bildung des entsprechenden OC-hydroxylierten Fhenylacetamids, Hydrolyse dee Acetamide, um die ol-nledermol.-Alkyl-Ot-hydroxy-subst·- phenyleesigsäure zu bilden und an·chileseende Reduktion su der <X-niedermol.-Alkyl-8ubet.-phenylessigsäure. Ei» weiteres spezielles wichtiges Kenneeionen dieser Erfindung ist die

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Stufe der Herstellung des OC-Hydroxy-QC-niedennol.-alkyl-8ubst.~phenylacetamid<*Zwi8Chenproduktes durch Umsetzen des entsprechenden Ketone mit einem organischen Iaonitril in
Gegenwart einer Mineralsäure·

Den et -ni edermol.-Alkyl-subst.-phenyleseigsäuren ähnliehe Verbindungen wurden in der Vergangenheit hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Ketone mit Cyanwasserstoff, um eine Phenylcyanohydrin-Verbindung zu bilden» Hydrolyse zum Hydroxyamid, weitere Hydrolyse zur Hydroxysäure und anschliessende Reduktion zur Essigsäure-Verbindung. Beispielsweise hätte man die erfindungsgemäS hergestellten Verbindungen
in der Vergangenheit auf folgendem Wege hergestellt:
3-Chlor-4-cyclohexylacetophenon wird mit Cyanwasserstoff unter Bildung von 0L~Methyl~OL-hydroxy-3-chlor-4-cyclohe.xylpheny!acetonitril umgesetzt· Das Acetonitril wird dann direkt zur Hydroxysäure verseift oder der ersten Verseifung zum
Hydroxyamid-Zwisohenprodukt folgt die weitere zur Hydroxysäure. Diese Verbindung wird dann zur OL-Methyl-3-ohlor~4-öyolohexylphenylessigsäure reduziert·

Erfindungagemäss wurde festgestellt, dass man di· Zahl der Stufen im oben erwähnten Verfahren vermindern kann, wenn man

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das Keton mit einem Isonitril in Gegenwart einer organischen Säure umsetzt, um direkt ein flC-Aoyloxyamid zu bilden, ohne zunächst über das Cyanhydrln zu gehen· Ss hat »loh ferner gezeigt, dass diese Umsetzung/mit Isonitril in Gegenwart einer Mineralsäure ebenso wie mit einer Carbonsäure ausgeführt werden kann. Die Verwendung einer Mineralsäure hat Mehrere Vorteile, nämlich dass die Umsetzung in Terhftltnismt·- sig kurzer Zeit ausgeführt wird, dass man höhere Ausbeuten erhält und dass sich das Hydroxyamid anstelle des Acyloxyamids bildet»

Sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können in folgender Weise dargestellt werdenι

C-C—39HR₁ oder a ·

(D ' (II)

Es bedeuten: R Cyclohexyl, Oyolopentyl oder niedermolekulare a Alkyl, R niedermolekulares Alkyl (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), R₁ eine Alkyl-, Aralkyl-, aromatische oder hydroaromatiache Gruppe, R₂ Wasserstoff oder einen τοη einer Alkansäure abgeleiteten Acylrest und R_- Halogen, niedermol«-Alkoxy,

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TriflUormetbyl, niedermol.-Alkylthio, Mercapto, Amino, Diniedermol.-alkylamino, Hitro, niedermol.-Alkylsulfonyl oder Hydroxy, wobei wenigstens einer der Reste 5_m sich in der MetaStellung befindet.

Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das Verfahren aur Herstellung von Verbindungen angewandt, welche die nachstehenden Substituenten besitzen: R ist Cyclohexyl, R 1st Methyl oder Äthyl, aber insbesondere Methyl, R₁ ist eine hydroaromatische Gruppe, insbesondere Cyclohexyl) R₂ ist Wasserstoff und R_n ist einfach an dem Fheny!ring substituiert und kann Halogen, Xrifluormethyl, Amino oder niedermolekulares Alkoxy» aber insbesondere Halogen (das heisst Chlor) sein·

Das erfindungsgemässe Verfahren wird ausgeführt durch Umsetzen eines geeignet substituierten Ketone mit einem organischen Isonitril in Gegenwart einer organischen oder Mineralsäure, bei im allgemeinen tiefen Temperaturen, um das entsprechende Hydroxy- oder Aoyloxyamid tu bilden. Sas Amid wird ansohlieseend unter sauren oder basischen Bedingungen nach dem faohmann bekannten Methoden unter Bildung der entsprechenden Hydroxyeäure-Verbindung verseift. In der alsohlieeeenden Stufe

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wird die Hydroxysäure direkt zur OL-niedennol.-Alkyleseigsäure-Verbindung nach dem Fachmann bekannten Methoden reduziert oder sie wird zuerst nach irgendeinem bekannten Verfahren zur <*—Alkylidin-esaigeäure dehydratislert und anschliessend nach bekannten Verfahren hydriert, um die endgültige ^-niedermol.-Alkylessigsäure-Verbindung zu bilden.

Alle Auagangamaterialien (Ketone) mit Ausnahme lener, welche einen 2,3-Dichior-, 3,5-Dichlor- und m-Trikalogenmethyl-Subatituenten enthalten, werden durch Nitrieren des o-m-uneubstituierten Ketone !und anschliessende Umwandlung der Hitroketon--Verbindungen zu den erwünschten B^-Substituenten hergast eilt. Wenn die QU-niedermol.-Alkylsäure erwünscht ist, kam man die Umwandlung der Nitrogruppe auch in verschiedenen Stufen des Herstellungswege dieser Verbindungen erreichen. Wenn das Keton nitriert ist, wird es, falls erwünscht, durch geeignete Umsetzungen zu den entsprechenden I^-Substituentett umgewandelt. Beispielsweise reduziert man die Nitroverbinduig in Gegenwart von Palladium in einer Wasserstoffatmosphäre, um die 3-Aminoverbindung zu bilden. Diese Aminoverbindung knnn mit einem organischen Halogenid, wi· MethylJodid, umgesetzt werden, um die mono- u&«i dieubstituitrte Aminoverbindung zu bilden oder el« kanu aoyliert werden, um eine 3-Alkanoyla«iao-

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verbindung zu geben. Die Aminoverbindung kam diazοιiert werden und die Diazogruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt werden, welche ihrerseits alkyliert werden kann, um eine 3-niedermol.-Alkoxyverbindung zu geben. Das von der Aminoverbindung abgeleitete Diazoniumaalz kann auch mit Äthylxanthat behandelt werden, worauf die Verseifung des Xanthate unter alkalischen Bedingungen folgt, um die Mercaptoverbin= dung zu geben, welche, falle gewünscht, dann mit einem Dialky !sulfat oder einem Alkylhalogenid zur Λ Iky !mercapto verbindung alkyliert werden kann. Ferner kann die Diazonium-Ver= bindung in der Kälte mit einem Kupfer(I)-Halogenid unter sauren Bedingungen umgesetzt werden, um di« 3-Halogenverbin~ dung zu bilden oder sie kann mit Kupfer(I)-0yanid unter Bildung der 3~Cyanoverbindung umgesetzt werden, welche dann der alkalischen Verseifung unter Bildung einer 3-Aminocarbonylverbindung unterworfen werden kann.

Die Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien kann ferner in folgender Weise erläutert werden:

It

0 Me (oder At)

«. 6 <■

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Einer Friedel-Crafts-Reaktion von Bensöl mit einem R -Halo

genid unter Bildung der R-Benzolverbindung folgt eine weitere Triedel-Grafts-Reaktiom unter Verwendung der genannten R -Benzölverbindung und eines niedermolekularen Alkyleäurechlorids, um ein p-substituiertes Il -Keton zu bilden· Bas Keton wird dann in konzentrierte Schwefelsäure gebracht* welche unterhalb Raumtemperatur gehalten wird, und die eich ergebende lösung wird mit rauchender Salpetersäure umgesetzt oder das Keton wird direkt mit rauchender Salpetersäure umgesetzt, um das 3-Nitro-4-R-Keton zu bilden. Die 3-Nitroketon-Verbindung kann dann wie unten beschrieben zur erwünschten Bauverbindung umgewandelt werden»

B. .

.Me (oder Xt)

logen

Sie gemäss A oben erhaltene 3-Nitroketon-Verbindung wird in ein inertes Lösungsmittel, wie Äthanol-Dioxan gebracht, umd unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Platinoxyd bei Raumtemperatur reduziert. Bann behandelt man die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff und bringt das so erhaltene Aminsalz in eine Lösung von konzentrierter Salzsäure in Wasser« welche unterhalb Umgebungstemperaturen gehalten wird. Bann fügt

ΟΟ88-20/Ί816 «dork»«.

man, eine Lösung von Natriumnitrat und ansohliessend eine Lösung von Kupfer(X)«Ghlorid su und rührt das Reaktionsgeaisoh, um eine 3-Chlorketon-Verbindung xu erhalten. Die 3-Chlorverbindung wird dann» wie Buvor unter A beschrieben, in der Stellung 2 nitriert* um eine 5-Chlor-2-nitroketon-Yerbindung su ergeben, welche man, falle erwünscht, su den 2-1^-5-HaIogen-keto-Verbindungen umsetzen kann, wie es ähnlich weiter unten beschrieben ist.

I ti

*"""" Me (oder Xt)

Man hält eine Lösung von 4-Brom-2,6~dichlor-anilin in Ben·öl und Amylnitrit mehrere Stunden auf Büokfluesbedingungen, um 4-Brom-2,6-dichlorbiphenyl su erhalten, bringt diese Biphenyl-Verbindung dann in eine Sieessiglöeung und redueiert bei Baumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Platinoxyd» um 4-0yolohexyl-3,5~dichlor-brombönBol «u erhalten. Diese Brombensölverbindung setst man dann einer Lösung tu, welche Kagnesiumepane enthält, rührt die Lösung eine Seitlang, fügt Acetaldehyd (oder Propionaldehyd) hinsu und hält die Miiohung

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neuerlich kurze Zeit auf Rüokflueebedingungen, um Methyl-Coder Äthyl)-(4-eyelohexyl-3,5-diehlo:rphenyl)-earbinol au erhalten. Diese Carbinolverbindung Wird dann alt Ghromtrioxyd in trockenem Pyridin behandelt, ua die 4-0yelohexyl-3»5~ diohlor-keton-Verbindung su ergeben.

D. O

JC. Me (oder Xt)

Man reduziert eine Mischung von 2,3-Dichiorbiphenyl und Essigsäure in Gegenwart von Platinoxyd unter einer Wasserstoffatmoephäre, um 2,3~Biohlorphenyloyolohexan su erhalten; nitriert dann die Phenyloyolohexan-Verblndung, wie unter A oben, um 2,3~Diohlor-4-nitrophenylcyclohexan su erhalten und reduziert die so gebildete Hitroverbindung in einer Mischung von Platinoxyd und Methanol su dem entsprechenden Amin. Die so erhaltene Aminverbindung wird In einer Mischung von konzentrierter Salzsäure und Wasser erhitzt, das Gemisch dann gekühlt und eine wässrige Lösung von tfatrlumnitrit zugefügt« lach kurzem Rühren bei tiefen Temperaturen fügt man diesem öeriiβch Kupfer(I )-0yanid su und erhitzt das Gemisch eine weitere Stunde, um die entsprechende Cyano-Verbindung su erhal-

SAD ORIGINAL Λ - 9 ~

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ten. Diese Cyanoverbindung wird dann in Äther gebracht, dem eine Lösung von Methylmagnesiumjodld zugesetzt wird und das Gemisch wird gerührt. Anschliessend gieset man das Gemisch in eine Lösung von Sis und konzentrierter Salzsäure» trennt die Ätherschicht ab und entfernt den Äther, um die ^Cyclohexyl-^, 3-diehlor-keton-Verbindung zu erhalten.

Me (oder Xt)

Man fügt einer Lösung von o-Brombenzotrifluorid in Äther Magnesiumspäne zu, hält das Reaktionsgemiach 1 Stunde auf Rückflussbedingungen, fügt bei Raumtemperatur eine lösung von Oyolohexanon (oder Cyclopentanon, Hethyläthylketon oder Butyraldehyd) in trookenem Äther mit einer Geschwindigkeit zu, um einen massigen Rückfluss zu ergeben, rührt dann die Mischung weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann in einem Aoeton-Eis-Bad, fügt Salzsäure zu und trennt die Ätherschient ab« Sech dem Entfernen des Äthers wird der Rückstand mit Fhosphorpentoxyd behandelt und das Gemisch eine Stunde erhitzt· Dann fügt man der Mischung Chloroform au, trennt die Chloroform· chi oh t ab und entfernt das Chloroform, um einen Rtiok-

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stand SU erhalten, behandelt dann den Rückstand »it Platinoxyd in Methanol und hydriert die Mischung in einer Wasserst off atmosphäre· um o-IL-Bensotrifluorid su ergeben» Bann wird das Bensotrifluorid wie unter A oben angegeben« nitriert» um ein 2«R -5-Nitrobensotrifluorid su ergeben. Die Vitroverbindung wird dann,wie oben unter D angeführt, in das Keton überführt.

Die Gesamtumseteungsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens können in nachstehender Welse dargestellt werdenι

OnQ

0«HR₄

8äure (D

—_ COGH

<V 1-

R t

0—0—BH R₁ η ·

(2)

+H₃O⁺A

-2

dabei besitsen R_, R_n, R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung»

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»593093 ⁹⁹⁰⁰

Stufe 1, welche ein wichtiger Beetandteil der vorliegenden Erfindung let, wird durch Urneetten eines Ketone der obigen Formel mit einem Isonitril unter sauren Bedingungen ausgeführt« Sie spezielle verwendete Isonitril-Verbindung ist nicht kritisch; es kann jegliche verwendet werden, welche den Reaktionsverlauf nicht stört· Der Isonitril-Beetandteil ist das einsig kritische Kennzeichen! da der übrige Anteil Teil der Amid-Funktion wird und in der Stufe 2 weghydrolysiert wird. Unter diesen Umständen kann eine grosse Vielzahl von Ibo~ nitrilen verwendet werden, beispielsweise Alkylisonitrile» wie Äthyl-, tert.«-Butyl», Isopropyl- und so weiter; aromatische Isonitrile, wie Phenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, ^-Haphthyl- und so weiter; Aralkylisonitrile, wie Benzyl-, subst.-Benzyl-(mit niedermolekularem Alkyl, wie Methyl, Butyl und dergleichen) i hydroaromatlsche Isonitrile, wie Cyclohexyl-, subst.-Cyclohexyl-(niedermolekulares Alkyl, wie Methyl, Butyl und dergleichen), Cyclopentyl- und dergleichen und Hydroaralkyl-, wie Cyolohexylmethyl- (Äthyl-, Fentyl- und dergleichen), Cyclopentylmethyl-,(Äthyl-, Fentyl- und dergleichen).

Eine grosse Vielzahl von Säuren kann bei dieser Reaktion der Stuf· 1 verwendet werden, sowohl niedermolekulare Alkansäuren, Anhydrid· und Mischungen davon, wie sie bisher verwendet

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■ "⁰⁰ Ai

wurden, ebenso wie Mineralsäurent Beispielsweise solche Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, ihre betreffenden Anhydride, gemischten Anhydride, gemischte Säuren und Mischungen von Säuren und Anhydriden; Mineraleäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen können leicht verwendet, werden* Diese TTmeetsungsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werde»; wenn ein Lösungsmittel erwünscht ist, kann jegliches inerte Lösungsmittel verwendet werden, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol und dergleichen. Sie Konzentrationen der Reaktioneteilnehmer sind nicht kritisch und demnach kann jegliche Konsentration an Säure, Isonitril und Keton verwendet werden. Eine Veränderung der Konsentrationen der Reaktlonsteilnehmer ermöglicht eine Erhöhung oder Verminderung der Ausbeute. Sie Menge an eingesetzter Säure kann von katalytlschen Mengen aufwärts bis zu jeglicher gewüneohter Konzentration reichen. Wenn Mineralsäuren verwendet werden, muss auch eine gewisse Wassermenge im Reaktionssystem anwesend sein, um die Hydroxy- und Amid-Vunktion zu bilden. Siesee Wasser kann aus der Mineralsäure selbst erhalten werden, wenn eine wässrige Mineralsäure eingesetzt wird, oder man fügt das erforderliche Wasser dem Beaktlonsgtmleoh zu, wenn eine niohtwässrige Mineralsäure verwendet wird. Wenn jedoch dl· Carbonsäuren verwendet werden«

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ist kein Wasser erforderlich, obwohl» falls erwünscht, etwas Wasser verwendet werden kann. Wenn Was»er zusammen mit Carbonsäuren angewandt wird, werden Mischungen von Hydroxy- und Acyloxy»Amiden erhalten. Sie Umsetzung wird üblicherweise bei tiefen Temperaturen, z.B. -5⁰C bis Baumtemperatur ausgeführt, obwohl man auch Temperaturen bin zu etwa 6Q⁰C und darüber ohne Schwierigkeit anwenden kann. Höhere Temperaturen führen zur Polymerisation und es kann eine Temperatur erreicht werden, bei welcher sich kein Amid bildet. Unter diesen Umständen hängt das Ausmass der TemperatursteigeruBg von den speziellen eingesetzten Reaktionsteilnehmern ab. -Die Umsetaimg wird bei der erwünschten Temperatur durchgeführt· bis sie im wesentlichen vollständig isU (annähernd 1 bis 6 Stunden). Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung äquiimolarer Konzentrationen von Mineralsäure (besonders Phosphorsäure) und hydroaromatischen Isonii;rilen (besonders Cywlcheicylisonitril) ausgeführt. Die Menge des angewandten Ketone iut vorzugsweise auch äquimolar,. man kann aber aus Rhilicb^eitsgründen einen Überschuss einsetzen und «uif diese Weise dt*· Umsetzung ohne ein Lösungsmittel durchführen. Wenn eisie Mineralsäure angewandt wird, ist <?s bevorzugt, Iv EeaktionsgemiBoh fiine äquimolare Wasseraen^e zu verwenden· Dme bevoraugte Keton ist 3"Halogen-4-oyolohexylaoetophenon· Diest

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Umsetzung führt man vorzugsweise aus durch tropfenweise Zugabe der Säure zu der Mischung von Isonitril und Keton bei Temperaturen zwischen -5°C und Raumtemperatur (insbesondere -5⁰O und 4=1O°C), bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, _ - ■ ■

Die Umsetsung der Stufe 2, die bekannte Verseifung eines Amide au einer Säure« kann unter dem Fachmann bekannten Bedingungen ausgeführt werden und zwar sowohl unter sauren als auch unter s IM i.lisehen Bedingungen. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit eines wässrigen Alkali- oder Erdalfcalihyrlroxyd, wie Natrium-, m-, Barium-, Lithium- und Strontiimhydroxyd, wässrigem uäiihydroxyd, organischen Aminen (wie niedermolekularen aliphatischen Aminen) und dergleichen oder mit nichtwässrigen AlEaJi- vnä Eräalkali-Hydroxyden mit niedermolekularen Alkano-:.esie'(v?ie Methanol, Propanol und dergleichen), Äthylenglykol ueiI dargieiclion ausgeführt, aber besonders mit konzentriertem (6 bis * 2 nomaleiii) wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd um-rei V(arwendimg des obigen wässrigen Itydroxyds als Lösungsmi"te L ot^ji irgendeiner gewünschten Temperatur (O⁰C bis Rückfluss), Jedoch insbesondere bei oder nche der Rückflusstempera^.ur, lain die: Umsetzung im wesentlichen vollständig ist; , falls erwünscht, kann das so gebildete Säuresalz alt irgend-

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einem bekannten Mittel (beispielsweise duroh Veutralisieren mit Salzsäure) angesäuert werden.

Sie in Stufe 2 hergestellte Hydroxysäure wird in der Stufe 3 weiter umgesetzt zur endgültigen OL-niedermol.-Alkyleäure. Man kann die Hydroxysaure euerst eur ctrAlkylidensäure umwandeln und dann zur QC-niedermol.-Alkyleäure reduzieren, oder kann sie auf einem anderen Weg direkt zur oL-niedermol·- Alkylsäure reduzieren, wobei beide Verfahren dem fachmann bekannt eind* Wenn es beispielsweise erwünscht ist, suerst die QL -Alkylideneäure herzustellen, kann man die Hydroxysäure in einem sauren Medium unter. Verwendung einer starken Säure, wie ütoluolsulfonsäure, p-Hitrobenzolsulfonsäure» Bensolsulfoneäure, Trichioressigsaure, einer Mischung aus Sesigsäure und Schwefelsäure und dergleichen (vorzugsweise Toluolsulfonsäure) in einem inerten Lösungsmittel» wie aromatischen Verbindungen (EeDKO"., toluol, Xylol und dergleichen), Dioxan, Tetrahydro·» furan» niedermolekularen Alkansäuren (Essigsäure, Propionsäure und dergleichen), vorzugsweise Essigsäure oder Tetrahydrofuran, bei erhöhten Temperaturen (75 bis 150⁰O, jedoch insbesondere bei oder nahe der Rüokflusstemperatur des Systems) umsetzen. Die so hergestellten O^-Alkyliden-Verbindungen können dann über einem Katalysator» wie Palladium, fiatin oder Raney-Niokel, insbesondere 5 bis 10 jbgem Pailadiumoxyd,

unter massigem Wasserstoffdruck (3»5 bis 4,2, vorzugsweise 2,4 bis 3,1 kg/cm ) in einem inerten Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkanolen (Äthanol, Methanol, Butanol und dergleichen), aromatischen Verbindungen (Bensöl, Toluol, Xylol und dergleichen). Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure und dergleichen, insbesondere ithanol bei irgendeiner passenden Temperatur (O⁰C bis RUokflusetemperatur· vorzugsweise bei Raumtemperatur) reduziert werden, bis die Umsetsung is wesentlichen vollständig ist. Wenn es erwünscht ist, direkt, wie in Stufe 3 gezeigt, von der d-Hydroxysäure sur 06-nledermol·- Alkyleäure zu gelangen, kann die Reaktion beispielsweise «it einer Säure ausgeführt werden» wie niedermolekularen aliphatischen Säuren (Essigsäure, Propionsäure und dergleichen)t aromatischen Säuren, anorganischen Säuren, wie Phosphorsäure, Salzsäure und dergleichen und mit Phosphor und Jod oder Jodwasserstoff, vorzugsweise Phosphor und Jod, unter Verwendung der oben genannten Säuren auch als lösungsmittel oder unter Verwendung von Lösungsmitteln (wie Xther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen)j vorzugsweise kann die Umsetzung unter Verwendung irgendeiner der obigen Säuren mis Lösungsmittel bei irgendeiner passenden Temperatur (Raustemperatur bis 150⁰O, besonders 100 bis 120⁰O) ausgeführt werden, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist· ~ ; ·

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Die nach dem erfindungsgemäseen Verfahren hergestellten Säureverbindungen (II) besitzen eine entzündungshemmende Aktivität und sind wirksam zur Vorbeugung und Verhinderung: der Bildung von Granulomgewebe«, Diese Verbindungen besitzen auch einen nützlichen

Grad antipyretischer und analgetischer Aktivität und deuten weiterhin eine gewisse Fettsäuresynthese- und Inhibierung an. I¹Ur diese Zwecke werden eis üblicherweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht in Dosierungen, welche von 1 bis 2000 mg reichen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amid»Verbindungen (I) können als Zwischenprodukte für die Herstellung der Säureverbindungen der Formel II verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter,

Beispiel 1 ■!-Cyclohexyl- 3-nitroacetophenon

Zu 50 cnr konzentrierter Schwefelsäure fügt man anteileweise bei -10^οϋ 10,0 g l-Cyolohexylaoetophenon hinzu, rührt die grüngelbe Lösung und setzt tropfenweise 10,0 oar rauchender Salpetersäure (spez«Gew. 1,5) zu, wobei man die Temperatur des Reaktion8gemischeβ während der Zugab· und 1 Stund· danaoh bei -10⁰C hält. Dann wird das Reaktionsgemieoh auf Sie gegoe-

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sen und -las sich abscheidende Ul »it (2 χ 50 ml) Chloroform extrahiert. Sann wäscht man die Onloroforalöaung mit Waieer, trocknet über Natriumsulfat und engt π einem orangegelben öl ein. Kristallisation aus Äthanol ergibt 10,5 g 4-0yolohexyl~3~nitroacetophenon, ϊρ· 66-67⁰C·

Wenn man in dem obigen Beispiel 4-CyclDti6xylpropiophenon, 4 Oytl. pontylacetophenon und 4~8ek.-Butylaeetophenon anstelle ¥on 4-eyelofo.exy!acetophenon verwendet» erhalt man 4-Cyolohexyl-3-nitropropiophenon (Pp. 59-60⁰C), 4-Cyelopentyl-3-

bezw. 3"Nitro-4~eek.-outylacetophenon.

B ß i s Di el

line iraung fön 9,ö9 g (0,04 Mol) 4-0y2loheiyl-3-nitroaceto-

in 250 cm^? Äthanol, welche 10 c:q⁵ konzentrierter SaIsfiit.häit, wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,2 g Platine'Xjü. umgesetzt. Sobald die theoretische Wasserstoffmenge nen ist, filtriert man das Reaktionsgemisoh, engt su liegen Feststoff ein, löst dann diesen Feststoff in 100 c-.n- konzentrierter Salzsäure und 50 cm'' Wasser, kühlt auf 0^cC, 8t-cet nu dieser abgekühlten Lösung unter Btthren eine Lösung von 3,0 g (0,04 Mol) tfatriumnitrit in 10 cm' Wasser «u

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und fügt nach 10 Minuten eine Lösung von 20,0 g Kupfer(I)^ Chlorid in 100 cm* konzentrierter Salzsäure und 100 ear Wasser zu« Bas Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann giesst man die Mischung auf Bis und extrahiert gut m:Lt (3 χ 50 ml) Äther, wäscht Sann die Ätherextrakte mit Waβ»er, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das erhaltene öl wird an 200 g Silicegel Chromatograph!ert umter Verwendung von Benzol» Petroläther (1:1) als Eluierungsmitte.L und ergibt 3,6 g 3••Chlor-4-cyclohexy!acetophenon als öl. Bas Keton wird mittels seines 2,4°-Binitrophenylhydrazon», Pp. 206,5-207,5⁰C charakterisiert.

Wann wmy. anstelle von Salzsäure und Kupfer(I)~ohlorid in dem obigen Beispiel Bromwasserstoffsäure und Kupfer(I)~bromid verwendet, w£rd 3~Brom-4~cyclohexy!acetophenon erhalten.

Wenn 4"Cyclohexyl-3-nitropropiophenon, 4-Cyclopentyl-3-nitroacetophsnon und 3-Nitro-4-sek.-buty!acetophenon in dem obiger Beispiel anstelle von 4i-Cyclohoxyl-3-nitroacetophenon eingesetzt werden, dann werden 3-Chlop-4-cyolohexylpropiophenon (Kp. 165°C/0,65 mm), 3-Ohlor-4-oy<ilopentylaoetophenon beeiehurgHweiae 3-Chlor-4-sek.-butylaoetophenon erkalten.

8AD ORiGWAL

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Beispiel 3

^-Amino-^-cyclohexylacet ophenon

!liner Lösung von 24 g 4-Cyclohcxyl-3-nii;roaoetopl:enon in absolutem Äthanol fügt man 0,5 g Platinoxyd au, hydriert dann dae Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, lust danach das Produkt soweit als möglich durch Erhitzen auf einem Dampfbad und filtriert. Der feuchte Kuchen wird in 500 Kl heiseem Äthanol gelöst und der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt, tfach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum löst man dae βο erhal~

tene Produkt in Äther, extrahiert mit 2 η Salzsäure und ge-

winnt das Produkt durch Neutralisieren und Extrahieren der wässrigen Lösung mit Äther. Weiteres Produkt kann aua der ursprünglichen Ätherschicht erhalten werden, da da« Hydro* ehlorid-Salz ätherlöslich ist. Der Ätherextrakt wird Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dae Lösungsmittel entfernt, !^kristallisieren des Rückständen aus 250 ml siedendem Hexan srgibt 3~Amino«-4~eyclohexylaeetoph.enon.

Wann man 4-Cyclohexyl«-3-nitropropiophencn anstelle von 4-0yolohexyl"3-attroacetophenon in dem obigen Heiepiel verwendet, erhält man ^-Amino-^-cyclohexylpropiophen&n, Fp. 88-89⁰O»

_ ₂ ' BAD

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Beispiel 4 4"Cyclohexyl~3~hydroxyacetophehon

Zu 0,01 Hol in 50 ml Wasser suspendiertem 3=Aaino-4-cyclohexylacetophenon setzt man 2,0 ml konzentrierter Schwefelsäure su, kühlt die erhaltene Suspension des Sulfatsalses auf 5⁰C, fügt langsam eine Lösung von 0,7 g (0,011 Hol) Hatriumnitrit in 10 ml Wasser zu, erhitzt die Lösung des Dia-» z&niumsalzes bei 65⁰C, bis die Stickstoffentwicklung aufhört, kühlt dann und extrahiert mit Äther. ])ie Xtherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Hagnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, um 4-Gyclohexyl-3-hydroxyaeetophenon zu ergeben«

Beispiel 5

4 Cyolohexyl»»3~methoxyacetophenon

Han behandelt eine Lösung von 0,45 g 4-Cyclohexyl-3-hsdroxyacetophenon in 2,5 ml 2,5n Natriumhydioxydlöeung mit 0,6 ml Dimethylsulfat, erhitzt das Gemisch unter Rühren 1/2 Stund· bei 95⁰C, fügt zu diesem Zeitpunkt 0,5 ml 2,5n Hatriuahydroxydlösung zu, setzt das Erhitzen ein· weitere halb· Stund· fort, fügt zu diesem Zeitpunkt 3|O ml 2,5n Jatriumhydroxydlösung und 0,5 ml Dimethylsulfat iu, setzt Erhitzen und Bühren dann während 16 Stunden fort, fügt darauf 5 ml 2,5n latriumhydröxyd-

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lösung zu und erhitzt, die Mischung 1 Stunde bei Rückflussbedingungen. Das Gemisch wird abgekühlt» mit Salzsäure angesäuert,, das Produkt in Äther extrahiert, alt Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vertrieben, um 4 Cyclohexyl-3-methoxyacetophenon au erhalten·

Bei s ρ i e 1 6

4-Oy^Iohexyl-^aimethylaminoaoetophtnon

Man erhitzt eine Mischung von 5 g 4-Cyolohexyl-3-a&lnoaoetophenorii 12 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser und 14 g Methyljcdid B Stunden unter Rückflussbedinguigen, extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet Über wasserfreiem Kaliumcarbonat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum; vm 4~Cyc!ohexyl-3-dimethylaminoa2etophenon cu erhalten·

B e J e ν i e 1 7

3-Oh3 or- 4";cyclohe3cylacetophenon

Man e.rhl.*>^:zt eine Suspension von 10 g 3'*Amino-4-oyclohexylacetophßi'ion und 18 ml konzentrierter Salzsäure in 16 ml Wasser, bis der Peststoff in Lösung geht, kühli; dann die Lösung auf O⁰O (wobei das Hydrochlorid ausfällt), fügt der abgekühlten Lösung unter Eühren 5»24 g Natriumnitrat und 6 ml Wasser «u und setzt» nachdem die Suspension 15 Minuten in dem Eisbad ge-

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blieben ist, 13.2 g Kupfer(I)-Ohlorid, gelöst in 240 al konzentrierter Salzsäure tropfenweise unter kräftigem Rühren der abgekühlten Lösung zu. Sie Mischung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach das Reaktionegemiech in 500 g Bis gegossen» das Produkt mit (5 z 200 ml) ither extrahiert und die vereinigten Xtherextrakte werden nacheinander mit Wasser, bis sie neutral sind, sit 500 ml 1n Natriumhydroxyd, neuerlich mit Wasser, bis sie neutral sind, gewasohen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ben so erhaltenen Rückstand behandelt man dann mit Petrol ä the r, um 3->Chlor~4-oyolohexylacetophenon «u erhalten.

Wenn man S-Amino-^-cyolohexylpropiopheaon anstelle von 3-Amino-4-cyolohexy!acetophenon in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man 3-Chlor-4~cyolohexylpropiophenon, Kp. 165°C/O,65

Beispiel 8

4-OyolohQxyl-3-mercaptopropi ophenon

Zu 20,? g 3~Amiao-4-oyclohexylpropiophenon in 17»6 oa* konzentrierter Salssäure und 30 g Sie fügt man 6,5 g latriumnitrit in einem geringen Volumen Wasser su, settt dann den sieh ergebenden heterogenen Brei anteileweis· unter BUhren während 1/2 Stunde zu 16,4 g KaUumäthylzanthat in 21 om' Was* ser zu, welches auf 40 bis 45⁰O erwärmt ist, kühlt Am Gemisch

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nach weiterem 1-stündigen Rühren, wobei eich während dieser Zeit ein Harz abscheidet und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, verdünntem Hatriumhydroxyd und Wasser bis er neutral ist» gewaschen. Dann wird der Extrakt getrocknet und im Vakuum verdampft. Den Rückstand reibt man mit Äther an und trennt das unlösliche m~Hyäroxy~Nebenprodukt ab. Der Äther wird im Vakuum verdampft und gibt 19»1 g des rohen m-Xanthats. Dann löst man das rohe m-Xiinthat in 54 cm' Äthanol und während man die Lösung auf Rückflussbedingungen hält, werden anteilsweise 20,5 g Kaliuahydroxyd-Plättchen zugefügt. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Rückflussbedingungen gehalten, bis einige Tropfen in Wasser eine fast klare Lösung ergeben. Dann wird die Mischung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser und extrahiert dreimal mit Äther, um da» alkaliunlösliche Material zu entfernen. Die alkalische Lösung wird mit Aktiv«? kohle behandelt, mit 6n Schwefelsäure angesäuert und das ausgefällte öl mit Äther extrahiert. Dann trocknet man die Ätheriösung uM verdampft im Vakuum, um 6,1 f; 4-Gyclohexyl-3-merüaptopropiophenon zu erhalten.

Beispiel 9

^-Cyclohoxyl-^methylmercaptopropiophenon

Man vermischt das von Beispiel 8 trhaltone m-Meroapto-Zwi-

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schenprodukt mit 60 cm* Wasser, welchea 1,0 g Hatrlumhydroxyd enthält, fügt dieser Suspension tropfenweise unter Rühren

3»1 cm Dimethylsulfat zu, wobei sich «las Reaktionsgemisch erwärmt und nach 15 Minuten Rühren ein öl bildet» und extrahiert nach weiteren 2 Stunden Rühren die Mischung mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum. Die 5,6 g Rückstand werden in Benzol gelöst und zu 168 g mit Benzol versehenem Sillcagel zugesetzt. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert, um 4-Cyelohexyl-3-meth,ylmercaptopropiophenon zu ergeben.

Beispiel 10
4~öyclohexyl"3~methylsulfony!acetophenon

Man rührt eine Mischung von 0,01 KoI 4· Cyolohexyl-3-m«thyl» thloacetophenon, überschüssigem Kaliumpermanganat und 50 ml 2,5η Νε triumhydroxyd 2 Stunden bei Rauntemperatur, setzt der Miacfeung dann ausreichend Äthanol zu, um das überschüssige Kaliumpurmanganat zu verbrauchen, filtriert dann das Reaktion? ge mi sch und behandelt das PiItrat mit einem Überschuea verdünnter wässriger Salisäure. Bann wr.rd die Mieohung filtriert und der Kuchen mit (2 χ 15 ml) V/asser gewaschen, um ein festes 4-Cyclohexyl-3-methylsulfoniaaoetophenon eu ergeoen.

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Beispiel Π ft~Chlor"4~cyclohexyl~2-nitroacetophenon Zu 100 cm⁵ bei -10 bis -15⁰O gehaltener konzentrierter Schwefelsäure fügt man* unter Rühren 6,0 g 3-Ctalor~4-oyolohexylacetophenon eu, setzt dann tropfenweise 15 o«* rauchender Salpetersäure (spez. Gew. 1,5) «u, wobei nan die Temperatur bei -15 bis -1O°C während der Zugabe und eine Stunde danach hält, gieast dann das Beaktionsgeaisoh auf Bis und extrahiert gut mit Äther. Sie vereinigten Xtherextrakte werden gut «it Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ©inen öligen feststoff eu ergeben· Der Rückstand wird dann an 500 g Silicagel chromatographiert· Bas Sluieren mit 10 Jt Äther-Petroläther ergibt 4,1 g 5-öhlor-4~oyolohexyl-2-nitroacetophenon (Pp. 143-144⁰O).

Wenn man 3-Broa-4-cyclohexylaoetophenon anetelle von 3-0hlor-4~cyclohexylacetophenon in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man 5-Brott-4«-cyolohexyl-2-nitroaoetophenon.

Beispiel 12

♦ ■. 4^0_t vclohexyl-2. 5«*dichloraoetophenon ·

Einer Lösung von 2,81 g ^-

pheaor, 50 ml Äthanol und 25 al Dioxan setst »an 0,1 g Platin-

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0Q9826.M 9 1 B

oxyd zu? hydriert das Gemisch bei Raumtemperatur» filtriert und engt das PiItrat zu einem öl ein· Das öl wird in Äther gelöst und die erhaltene Lösung gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Han sammelt das Aminsals (2,37 g)» trocknet und suspendiert dann in einem gut gerührten Gemisch aus 50 cnr konzentrierter Salzsäure und 25 onr Wasser» welches auf 0 bis -5⁰C gekühlt wurde. Es wird eine Lösung von Of7 g ilatriuranitrit in 15 cnr Wasser tropfenweise zugefügt und nach Ablauf von 15 Minuten eine Lösung von 5 g Kupfer(I)-Chlorid in 50 cm^ Salzsäure-Wasser (1:1) zugesetzt. Dann rührt man da» Heaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur, giesst auf Eis und extrahiert gründlich mit [2 χ 50 ml) Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte gut mit (2 χ 25 ml*) Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das erhaltene öl wird an 100 g säuregewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert. Das Eluieren mit 2 f° Äther-Petroläther ergibt 2,11 g farbloses 4-Cycloheryl~2,5~dichloracetophunon (Pp. 136-137⁰C).

Wenn man 5"Brom-4-cyclohexyl-2-nitroaoetophenon anstelle von 5~Chlor-4-cyclohexyl-2~nitroaoetophenon !in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man 5-Brom-2-chlor-4-cyclohexylacetophenon.

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Wenn man Bromwasserstoff, Bromwaaserstoffsäure und Kupfer(I)-Bromid anstelle von Chlorwasserstoff, Salssäure und Kupfer(I)-Chloriö in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man 2-BroB-5-chlor-»4=cyclohexylaoetophenoü·

Beispiel 13

2 , 3-J3ichlorphenylcyclohexan

Man behandelt 400 ml Essigsäure, welch» 11,0 g Platinoxyd enthält» mit Wasserstoff unter 2,9 kg/om² Druck, fügt, βAaId kein weiterer Wasserstoff aufgenommen wird, 22,31 g (0,1 Mol) 2,3-Idchiorbiphenyl zu und reduziert diese Mischung, bis 0,3 Mol Wasserstoff aufgenommen sind· Dana wird das Reaktionszeit lisch filtriert und das PiItrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann fraktioniert destilliert und ergibt 11,82 g 2,3-Dichlorphenylcyclohexan, Kp. 124-126°C/1,4-1,5 «m.

Beispiel I4

2.3-X^Iigalor-4"nitropheg.ylcyclohexan

Zu 150 CEi^ konzentrierter Schwefelsäure fügt man bei 0 bis

5^CG unter Rühren 10,0 g 2,3-Dichlorphonylcyclohexan zu, setzt dann tropfenweise unter Rühren 10,0 cnr* rauchender Salpetersäure zu, wobei man während der garnen Zugabe die Temperatur des Reaktionsgemlsohes bei 0 bis 5⁰O hiilt, rührt dann die Hi-

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8chung 1 Stunde bei O⁰C, gieast auf Eis und extrahiert gründlich mit (2 χ 50 ml) Äther. Die rereinigten Ätherextrekte werden mit (2 χ 25 ml) Wasser gewaschon, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand ohromatographiert man an 300 g Silicagel. Eluieren mit Äther-Petroläther (10 bis 70 #) ergibt 2,3-Dichlor-4-ni'>;rophenylcyclohexano

Beispiel 15

1 _ (o-^Trif luormethylphenyl ^-cyclohexanol

Man fügt eine lösung von 113 g (0,5 Mol) o-Brombenzotriflucrid in 150 ml trockenem Äther tropfenweise zu 12,2 g (0,5 Mol) Magnesiumspänen in 100 ml trockenem Äther unter Rühren zu, erwärmt, sobald wenige Milliliter der Lösung zugesetzt sind, die Mischung in einem hoissen Wasserbad, bis die Reaktion einsetzt, hält, nachdem die Zugabe vollständig ist, das Gemisch 1 Stund· auf Rüokflusssbedingungen, fügt dann eine Lösung von 48,8 g (0,5 Mol) Cyclohexanon in 50 al trockenem Äther bei Raumtemperatur mi¹; einer Geschwindigkeit zu, um einen massigen Rückfluss zu erlialten und lässt nach vollständiger Zugabe das Reaktionigem: sch bei Raumtemperatur Über Nacht rühren. Dann wird das Reak"ionsgemisch in einem Aceton-Eisbad gekühlt und unter Rühren werden 104 ml 5n SaIesäure tropfenweise äugt·et«t. Man rührt das Gemisch «la· wei-

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tere halbe Stunde, trennt die Äthersohicht ab» extrahiert dann die saure Schicht mit frischem Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht mit Wasser» trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat^und verdampft im Vakuum, um 1-(o-Triflmormethylphenyl)-cyclohexanol'zu erhalten»

Beispiel 16

ο-C1 - Cyclohexenvl)-benzotrifluorid

Zn dem gemäss Beispiel 15 aus 113 g o-Brombenzotrifluorid erhaltenen 1-(o-Trifluormethylphenyl)-<;yclohexanol setzt man 34 g Phosphorpentoxyd zu, erhitzt das (Jemisch auf einem Dampfbad, fügt, sobald die anfängliche Reaktion eingetreten ist und nachgelassen hat, eine gleiche Menjje Phosphorpentoxyd zu und erhitzt die Mischung 1 Stunde auf einem Dampfbad. Dann wird das Gemisch zwischen Chloroform und Wasser verteilt« eile Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der flüssige Rückstand wird im Vakuum bei β bis 9 mm destilliert und ergibt 64,6 g o-(1-Cyolohexenyl)-benzotrifluorid, Kp. 100-104⁰C.

Beispiel 17

ο-C1-Cyclohexyl)-benzotrlfluorid

Zu 64,0 g ο-· (i-Cyclohexenyl)-benzotrifluorid setzt man 200

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Methanol und 1,0 g Platinoxyd su, hydriert dann dae Gemisch bei Raumtemperatur und 2,8 kg/en² Druck, filtriert nach Beendigung der Umsetzung die Mieohung und dampft dat Filtrat im Vakuum ein. Das so erhaltene zurückbleibende öl wird bei 5-6 mm Druck destilliert und ergibt 60,8 g o~(1-Cyclohexyl)-benzotrifluorid, Kp* 92-93⁰C.

Analyse ^13^15^3

ber. C 68,40 £ H 6,62 * gef. 0 68,39 * H 6,92 *

Beispiel 18 2»0yclohexyl-5-nitroben«otrifluorid

10 g (0,044 Hol) o-(1-Cyolohexyl)-beneotrifluorid fügt man tropfenweise unter Rühren bu 90 g mit Wasser gekühlter rauchender Salpetersäure zu, hält die Innentemperatur des Reaktionsgemische θ bei etwa 16⁰O, erwärmt nach vollständiger Zugabe die milchige heterogene Mischung langsam, wobei dae Gemisch bei etwa 40⁰O homogen wird und bei 55 bis 60⁰O geringfügiges Sieden eintritt. Nach 1/2-stÜndigem Erhiteen bei einer Maximaltempera tür von 65⁰O wird die Wärmequelle entfernt und das Rühren einige Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird beim Entfernen der Wärmequelle neuerlich trüb. Dann gieset «an da· Beaktionsgemisch in eine Bis-Wasser-Mieohung und filtriert

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die Mischung. Der so erhaltene Kuchen wird alt überaohüesigea Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Sann wird der Feststoff aus Methanol umkrietallisiert und ergibt eine Gesamtmenge von 8,0 g 2-Oyolohtxyl-5-nitrobtn«otrifluorid· Fp. 68-69⁰O. Analyse C₁₅H₁₄F₅NO₂

ber₈ C 57,14 t H 5.16 St gefο C 57,24 * H 5·09 *

Beispiel 19

2°cyclohexylben*otrlfluorid

Einer Lösung von 26,6 g (0,097 Mol) 2-Gycloh«xyl-5-nitrobenzotrifluorid in 300 al Methanol eetst Mm 0,6 g Platinoxyd zn, hydriert das Oealeoh bei B*u«t«ptratur und 2,8 kg/cm Druck, filtriert dann dae Geaiaoh und engt dft« HItrat ±u Vakuum ein, um 23,6 g de· rohen Amine su erhalten. Der fltiesige Rückstand krietalllelert bei »ehrtiglgea Stehen. Sie Mischung wird filtriert und ergibt feste· 5-A*ino~2-oyclohexylbenzotrifluorid» ϊρ· 616⁰

Lösen von etwa· lain in Chloroform und Bohütteln mit r..5n Salzsäure wird eine Probe de· Hydroohloride hergestellt. Die Chloroformeohioht wird getrooknet und la Vakuum au eines kristallinen Rückstand verdampft. Der feststoff wird alt

-. 33 - BAD ORIGINAL

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Äthe.· angerieben und im Vakuum bei Baumtemperatur getrocknet. Analys e C _Λ -H₁ ί-Ρ,Β .HGl

ber. C 55,81 $ H 6,13 rf gef. C 55,70 £ H 6,34 rf

Wenn man (2_f3-Diohlor-4-nitrophenyl)-cyclohexan anstelle von 2-Cyelohexyl-5-nitroben«otrifluorid in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man 4-Amino-2,3-diohlorphenyloyolohexan·

Beispiel 20 4~0yclohexyl~5-trifluormethylbensonltril

Man erwärmt eine Mischung von 23,6 g (0,097 Mol) 5-Amino-2-cyclohexylbeneotrifluorid und 37 al konzentrierter Salzsäure in 37 ml Wasser auf dem Dampfbad auf 80⁰O₉ wobei sioh ein unlöslicher weisser Niederschlag ergibt, verdünnt dann das Gemisch mit Wasser auf ein Volumen von 200 ml, rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur, kühlt dann auf -5⁰O und fügt tropfenweise 8,3 g Natriumnitrit in 26 ml Wasser, in einem Siebad gekühlt, zu, wobei man die Temperatur bei -5⁰O hält. Man erhält eine homogene Lösung, welohe bei -5⁰O gehalten wird.

Bine Lösung von 28,6 g Kaliumoyanid in 52 ml Wasser wird unter Rühren einer belesen Lösung von 23,4 g Kupfer(II)-sulfat

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in 95 ml Wasser zugesetzt. Sann fügt man die DiaeoniunlÖeung in einem Strom dieser Lösung unter Rübren und Erwärmen auf dem Dampfbad zu, setzt das Rühren und Erwärmen 1/2 Stund« fort, kühlt das.Reaktionsgemiech und extrahiert mit Chloroform Der Chloroformextrakt wird getrocknet und im Vakuum verdampft und ergibt 23»7 g Rohprodukt. Dieses Produkt löst man dann in Petrolbenzin und ehromatographiert an 711 g alkalischem Aluminiumoxyd, welches zuvor mit Aceton und Petrolbenzin gewaschen wurde. Die Säule wird mit Petrolbensin «lu~ iert und ergibt 10,5 g kristallines Produkt Pp. 73-75⁰O. Analy s e C₁ ,H., * P-N

ber. 0 66,39 * H 5,57 # H 5,53 * P 22,51 * get. C 66,67 # H 5,85 & H 5,26 # P 21,9 t

Wenn man (4-Amlno-2,3~dlchlorphenyl)-cyclohexan anstelle von 5^c'Amino«2^cyclohexylbenzotrifluorid in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man 4-"Cyano-2,3-dlchlorphenylcyclohexan·

B B_nJ₁₁ spiel 21

4,-C₁VOl cthexyl-Sr tr if luorne thylace t ophen on

Man fügt eine Lösung von 10,3 g (0,04 Hol) 4-Cyclohexyl«5-

t^ifluormethylbenzonitril in 10 ml trockenem Äther tropfen- . weise innerhalb 1 Stunde einer Methylmagneelumjodid»L6aung eu,

BAD ORJGIMAL

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welche aus 316 al Methyl j od id und 1,2 g; Magnesium in 50 el trockenem Äther hergestellt iet, rührt das Reaktionagemisch über Nacht, gieest die Mischung dann in 68 g Eis und 13,5 ml konzentrierte SaIesäure, trennt die Ätherschioat ab, wascht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum, um 10,4 g Produkt zu erhalten·

Wenn man. Ä thy !magnesium j odid anstelle von Methylmagnesiumjodid in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man 4-Cyclohexyl-"5~trifluormethylpropiophenoE.

Wenn man (4»Cyano-2»3-dichlorphenyl)-cyclohexan anstelle von 4-Cyelohexyl-5-trlfluormethylbenzonitr:ll in dem obigen Bei~ sp3el verwendet, erhält man 4-Cyclohexyl-2,3~diehloraoetophenon«

Beispiel 22
4~Βγ.οβη2_{ 6-dlchiorblphenyl

liUeung von 0,05 Mol 4"Brom-2,6-dichloranilin in 200 ml trockenem Benssol setzt man 0,07 Mol Amjlnitrit zu und erwärmt das erhaltene Gemisch langsam und vorsichtig während einer Zeltspanne v»:> 1 Stunde auf Rückflussbedingungen. Nach Rückfluss über Narht lässt man die Mischung abkühlen, extrahiert

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.3?

mit (2 χ 50 ml) verdünnter Salzsäure und Wasser» trocknet die Bent; öl lösung dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat, setzt dem Gemisch Entfärbungskohle zu und filtriert das gesamte Gemisch. Der trockenen Filtratlösung wenden 50 g Silicagel zugefügt und die Mischung wird zur Troolrne eingeengt. Die erhaltene rohe Masse bringt man auf ein) Silicagelsäule von 500 g und eluiert mit Petroläther, um 4- 3rom-2,6-diohlorbiphe^yl mx erhalten,

Beispiel 23

g.5-dichlorbrombenzol

Man reduziert eine Lösung von 0,004 Mol 4-Brom-2,6-dichlorbiphenyl in 20 ml Eisessig mit Wasserstoff bei Raumtemperatur and 2„8 kg/om² Druck in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd, Tiis 0,012 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. (Die Mischung aus Essigsäure und Platinoxyd ist zuvor reduziert). Das Gemisch wird filtriert und das antrat im Vakuuii eingeengt. Den so gebildeten- öligen Rückstand nimmt man in Benzol auf, wäscht mit Wa8£Q.r_t trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, setzt Silicagel (5 g) «u und en,5t die Mischung zur 'fro<;kre ν In. Dann wird die rohe Ma* β β auf «ine Silioagelsttule von 100 g gebracht und mit Pttroläther eluiert, um 4-Cyolohexyl 3,5-diohlorbrottbtnzol eu ergeben.

BAD ORIGINAL

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ar

Beispiel 24

Methyl-(^cyclohexyl-? j ft-dichlorphenyl)-carbinol

Bin trockener 2-Liter-Dreihals~Rundkolben wird mit einem dicht sitzenden Rührer, einem 500 ml fassenden Tropftrichter und einem wirksamen Rückflusskühler, welcher ein Calciumchloridrohr trägt, versehen. Einer Mischung von 29 »1 g Magnesiumspänen, einem Kristall Jod und etwa 50 ml trockenem Äther fügt man eine Lösung von 1,2 Mol 4-Gyelohexyl-3»5-dichlorbrombenzöl in 850 ml trockenem Äther unter Rühren mit einer Geschwindigkeit zu, welche einen kräftigen Rückfluss aufrecht erhält ( 1 bis 3 Stunden), rührt dann die Mischung und erwärmt auf dem !Dampfbad 1 Stunde unter Rückflussbedingungen, sobald das gesamte 4-CyelQhexyX-3*5~diohlorbrombenzol zugefügt worden ist. Während einer Zeitspanne von 2 bis 4 Stunden setzt man eine gekühlte Lösung von 1,4 Mol frisch destilliertem Acetaldehyd In 200 ml.trockenem Äther zu, rührt dann die Mischung und erhitzt, nachdem die Zugabe vollständig ist, 1 Stunde auf Rückflusabedingungen. Bann wird das Reaktionsgern!sch im Sis gekühlt und die Additiünsverbindung durch tropfenweieen Zusatz von 185 ml einer 25 #L«en Lösung von Ajamoniumchlorid in Wasser unter Rühren zersetzt. Dann dekantiert man die Ätherlösung, trocknet über wasserfreie» Magnesiumsulfat, und reinigt nach dem Entfernen des Äthers den Rücketand durch Chromatographie

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an eine:· Silicagelsäule (Gewichteverhältnia 50:1) unter Ver wendung von Äther-Petrolätber (20 bis IQ 5* VolAol) ale ElileifUiigsmittel, um Methyl-(4-cycloaeayl~3»5-diohlorpaeiiyl)-earbinoX zu erhalten.

4-Gycrloliexyl ^» ft-dichloracetpphenon

Einer gekühlten Miechung von 3»0 g Chroatrioxyd in 30,5 ml trockenem Pyridin setzt man, während nan die Temperatur des (tafltieohee bei 10 bis 1§°C hält, tropfenweise eine lösung von 0,0073 Mol Methyl»(4-eyclohexyl-3»5-diohlorphenyl)-carbinol in 38 xskJ srockenem Pyridin zu, laset» sobald die Zugabe τοίΐ- Es-iv\m:-.g istj <5aa (Jeaiisch sich auf fiaumtemperatur erwärmen ^ bid «liGWT Temperatur über Naoht blsiben. Dann wird Mb Mi.Eoht?>{- tinier Rühren auf ca» 300 ml Eia-tfaaser-Miechung ge- goB&^i^ mit -re dünnter Salzsäure angesäzert und mit (2 χ 50 ml) Ätbur extrahiert« Die vereinigten Äther extrakte wäscht man mit r- rdüniiter Salzsäure und. Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und behandelt mit Entfä-bungekohXe. Bann wird das Gemisch filtriert, «u einem RU«*kstand eingeengt und exi ainer Silicagelsäule (100 g) chromatographiert, wobei man ein Äther Petroläther-Oemisch (10 bie 60 Jt VoIAöl Äther-Petroläther) als Bluierungsmittel verwendet, um 4-Cyolohexyl-3«5-dichloracetophenon zu erhalten.

- 39 - Γ5ΛΠ

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L(O

Beispiel 26

ot -Hydroxy- ©«.-methyl- (3-chlor-4-cyoloh«xylphenyl)-*-cyolohexylaeetamid

Man kühlt eine Mischung von 23 f 7 g 3-Clilor-4-oyclohexylacetophenon und 10,9 g Cyclohexylisonltril auf O⁰O und setst tropfenweise während 20 Minuten unter Bewegung 11,5 g 85 jtiger Phosphorsäure zu, wobei man die Temperatur durch ttusseres Kühlen zwischen 0 und +5⁰C hält. Sobald die Zugabe vollständig ist, wird das Semisch bei der gleichen Temperatur weitere 4 Stunden belassen» Dem Reaktionsgemisch setzt van unter gutem Rühren tropfenweise Natriumoarbonatlusung (etwa 20 #Lg) zu? wobei man die Temperatur durch äusseree Kühlen «wischen 10 und 25⁰C hält. Der pH-Wert wird auf 7 bie 7,5 eingestellt, Man extrahiert daa Produkt mit Äthylaoetat, wäscht mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, um öUHydroxy-<X-methyi- (3^öchlor-4-cyclohexylphenyl)-H-cyclohexylaoetamid au ergeben.

Venn man äquivalente Mengen von Cyclopentyliaonitril, tert.-Butylisonitril, Phenylisonitrll oder Bensylisonitril im obigen Beispiel anstelle von Cyclohexylisonltril verwendet, erhllt man c^-Hydroxy-<X-methyl-3-ohlor-4-cyclohexylphenyl-I-oyolopentylaoetamid, oUHydroxy-fct-methyl phenyl-N-tert. -bu ty !acetamid, <iL-Hydr oxy-

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eyclohexylphenyl-N-phenylacetamid beziehungsweise oC-Hydroxyot=.methyl-3-chlor-4°cyelohexylphenyl-F~1)eneylacetaaiid·

Wenn uan eine äquivalente Menge an Schwefelsäure, Salpeter- * säure oder Salzsäure anstelle von Phosphorsäure in dem obigen Beispiel verwendet _t erhält man OC.-Hydroxy-OC-methyl-3-ohlor-4-cycl ohsxylphenyl'-N-cyclohexylacetamid..

Wenn man die obige Reaktion bei Temperaturen von 25 bis 35⁰C oder 50 bis 60⁰C anstelle von 0 bis 5⁰C ausführt, erhält man Ot-Hydroxy-Qt-methyl-3-chlor~4~cyclohex;'-lphenyl-N-cyolohexylacetamid.

Wenn man 3~Brom-4~eyclohexy!acetophenon., 3-Chlor-4-cyolopentylaestophenon ι 3"Chlor-=4~sek₀~buty: ,acetophenon, 4-0yolohexyl~2_f5-dichloracetophenon, 2-Brom-5"Ohlor«4-tyolohexylacetophenon, 5-Brom-2-chlor-4-oyclohex, !acetophenon, 4-Cyclohexyl· 5-=trifluormethylacetophenon, 4-0.v#loh*xyl-2,3-dichlor<-acecophen n, 4-Cyolohexyl-3,5-diohlora»;etophenon, 3-ChIor-4-cyclohexylpropiophenon, 4-Cyclohexyl«-3'-trifluormethylpropiophenon, 4-Cyclohexyl~3-nitroacetophenon, 5-Chlor-4-cyolohexyl-2~nitroacetophenon, 3~A»iho-4-oyolohexylacetophenon, 3-Amino-4-oyolohβxylpΓop5.ophβnon, 4~Cyolohexyl-3-

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mercaptopropiophenon, 4-Cyelohexyl-3-»itethyliaereaptopropio«-> phenon, 4~Cyelohexyl-3~hydroxyacetophcnon, 4-CyClOhCXyI-J-=' raethoxyacetophenon, 4-Cyolohexyl-3-diiiiethylaminoacetaphenon und 4<»Cyeloaexyl~>3-methylsulfonylacetoi)henon anstelle von 3-Chlor-4-cyclohexylaoetophenon in den obigen Beispiel einsetzt, erhält man ©L-Hydroxy« Gl-methjl-3-brom-4-cyelohexylphenyl-JU-cyclohexylaeetamid, Ql~Hydroj:y«=· ot-methyl-'3-chlor-4- ^yclopentylphenyl^N-cyclohexylacetamid, Qt-Hydroxy- OC -methyl« 3-chlor-4-=sek_e-butylphenyl-N-oyclohexy],acetamid, o<—Hydroxy-0<,methyl-4-cyclohexyl="2, S-dichlorphenjl-N-oyclohexylaoetamid» ot-Hydr oxy=· Ot-methyl-2-br om-5°*< *hl or-4-cy öl ohexylphenyl-li-cyclohexylacetamid, <X-Hydr« »xy- ot-methyl-5-brom-2-ohlor °4-cyolohexylphenyl-N-cyolohexyla<!etamid, OC-Hydroxyoc-me thy1-4=-oyelohexyl-5-1rifluormethylphenyl-H-oyolohexylaoe tamid, <*-Hydroxy- OL-.methyl-4-oyc].ohexyl-2,3-diohlorphenyl-N-cyclohexylacetamid * OC-Hydroxy-^-methyl-4-oyolohexyl-3»S-dichiorphenyl-N-eyolohexy!acetamid, OC-Xthyl-OC« hydroxy-3-ohlor-4-cyclohexylphenyl-N^oyolohexylacetamid, <X-Äthyl- <*-hydroxy-4-cyelohexyl-3-trifluormethylphenyl-H-cyclohesylaeetamid, oc -Hydroxy- ^öl-mei;hyl-4-oyolohexyl-3-nitrophenyl-N-'Oyclohexy !acetamid, csd« Hydroxy- °t—raethyl-5-οωοΓ-4-cyolohexyl-2-ni trophenyl-N-cyoüohexylaoetamid t <x -Hydroxy- · ^- methyl-3-aminoi-4*^yolohe3^'lph«nyl-H-oyolohexyl-

- 42 - ^BA°

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acetamid _t CL -Hydroxy- ci-äthyl-3-amino ^-cyclobexylphenyl-N~cyclobexy!acetamid, QL-Hydroxy- <X»-ä?;byl-4-oyclohexyl-3"' mereaptophenyl-lf-cyelohexylacetsmid, ^-«-Hydroxy- <X~äthyl-4 -cyclohexyl-3~methylmercaptophenyl-IT-c fclohexylacetamid, <X-Hydroxy- c£»methyl=4~eycloteexyl~3-hyd roxyphenyl-N-eyclohexyl&cetamid, OL-Hydroxy- oc~methyl-4 -cyclohexyl-3-aetboxypb€-<ay5 -H-öyclohexy !acetamid, oL-Hydro «y- °^-methyl-4-cyclohexyl· 3- dimetbylaminophenyl-li-cyclobexy !acetamid, beziebungewei se c& -Hydroxy-» oL-metbyl-A^cyclobex /l-3-metbylsu!f onylj^i^-fjycloliexy !acetamid.

B e i s υ i e 1 26 a

- Acet oxy-» (K -methyl·= ( 3~chlor-4-cyelohe jcylphenyl )-N-cyclohexyl« etflid

Mar bebandelt eine. Lösung von 0_f01 Mol 3-Chlor-4~cyclobexylaüe-'soph(mon_r 0,02 Hol Essigsäure und 25 ml Methanol mit 0,01 Mol CyclofcexYlieonitril, rührt das Reaktionsgemisch 7 Stunden und engt es danach im Vakuum ein, um roaes °*—Acet oxy-Otmethyl-C 3"Chlor-4~cyelohexylphenyl)-N- cyclobexy!acetamid ssu erhalten«,

Wenn man.eine äquivalente Menge Ameisensäure oder Propionsäure anstelle von Essigsäure in dem obigen Beispiel verwendet,

PAD ORIGINAL

009829/1915

wird die entsprechende OC-Formyloiy- oder Propionyloxy-Verbindung erhalten.

Venn man die in Beispiel 26 angeführten Keton-Verbindungen anstelle von 3-»0hlor»4-oyolohexylaoetophenon in dem obigen Beispiel verwendet, werden die entsprechenden substituierten Acetamide erhalten.

Beispiel 27

Qt-*»Hydroxy-Q<'-methyl'°'3--chlor-4-cyclohc.xy !phenylessigsäure

Man hält 0,88 g d-Hydroxy-OL-methyl« 3~ehlor-4-eyelohexyl~ phenyl"N-cyclohexylacetamid in 20 cm* Äthanol-WasBer (1:1), welches 1,0g Na^riumhydroxyd enthält, über Nacht auf Rückflusabedingungen, setzt 40 cm' Wasser zu, erhitzt das Reaktionsgemisch _f um das Äthanol zu entfeinen, filtriert dann die wässrige alkalische Lösung, säuert an und extrahiert das erhaltene Gemisch gründlich mit (2 χ ίθ ml) Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakt· mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der erhaltene feststoff wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert und ergibt 0,45 g et-Hydroxy- c«^methyl~3-ehlor-4-oyolohexy!phenylessigsäure, Fp, 147-149⁰O.

009829/1916

Wenn man OL -Hydroxy- s£~methyl-3-bronM -cyclohexylphenyl-N-cyclohexylacetamid, sC~Hydroxy- OU.methyl-3-chlor-4-cyclopentylphenyl-N-cyclohexylacetamid, Ot-Hydroxy- ot-methyl-3-chlor-4=· sek.-butylphenyl-N-cyclohexylafjetamid, oC-Hydroxy-^Qs"™methyl-=4-cyclohexyl»2,5-dichlorpheny l-N-cyclohexylaeetainid, ot -Hydroxy- ot~methyl-2-brom-5-chlor-4-eyelohexylphenyl-N-cycloliexylacetamid, ou«Hydroxy-<X->metbyl-=»5'=brom-2-cblor-4-syolohexylpbenyl-N-eyclobexy!acetamid, (X-Hydroxy- OC-methyl-4-=oyclofiexyl-5'=^>trifluormetbylpbenyl-=N-cyclobexylacetamid_f <*· -Hydroxy-os— metbyl-4~öyclohexyl-2,3~ö icblorpbenyl-S-cyoiohexylacetamid, oi-Hydr oxy-ot-.metbyl'-4- cyclobexyl-3 * 5~dicblorpheny I=JI" oycl obexy !acetamid, ^Χ,-Äthyl« ec -hydroxy- ^3-ohlor-4-cy el ohexy Ipbenyl-li-cycl ohexylace tamid, ot-Ätbyl- oc-bydroxy-4-cyelob.exyl--5-trifluormetbylphenyl~-N-cyolobexy !acetamid, oC -Hydroxy- «—methyl-4~cyclohexyl-3-*nitrophenyl-»N-cyclohexyl'-acetamid, Qt-Hydroxy-o<.-»methyl-5-chloi -4-cyclohexyl-2-nitrophenyl-N-cyclohexylacetamid, aC-Hydroay- ot-.metbyl-3-amino-4-cyclohexylpbenyl-N-cyelohexylacetamid, oc-Hydroxy- OU-methyl-2-amino-5-chlor-4~oyclohexylphenyl-H-c;y öl ohexylace tamid, Qt-Äthyl-(x-bydroxy-3*-aniino-4-oyolohtxylpheByl-N-oyclobexylaoetamid, oc-Hydroxy» ^ot-methyl-4-oyclchexyl-3-methyleulfonylphenyl-H-oyclohtxylacetamid, «--.Hydroxy- tt-metbyl-O-ainino-^- cyclohexylphenyl-H-cyclohexylaoetamid, oC-Hydroxy- oc-äthyl-3-

- _BAD ORIGINAL

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amino-4 -cyclohexyl-lf-cyolohexylaeetamid, et-Hydroxy-4-cyclohexyl-3-mereapt ophenyl-H-Oyolohexylacetanid, oC -Hydroxy-O*»~äthyl-4-cyclohexyl-3^e'methyl»eioaptopheiiyl-H-cyclohexyl~ acdtamid, O^-Hydr oxy- ^aethyl~4-oyolchex#l-3~hyäroxyphenyl*· N~eyelohexylacetamid, OL-Hydroxy- ^ot'-methyl-4-oyclohexyl-3^<-methoxyphenyl°N-cy el ohexylaoetaald _t oC^-Hydroxy- oC-methyl-4-cyclohexyl-3-dimethylaminophenyl~H-cyclohexylaoetamid_t die N-Cyclopentyl-, N-tert.-Butyl-_t H-Phenyl- und H^Bensylacetaaide, welche gemass Beispiel 26 erhalten wurden und die substituierten Acetamide, welche gemäse Beispiel 26a erhalten wurden, anstelle von O^-Hydroxy-oc-methyl-3-chlor«-4«cyolohexylphenyl-N-cycJ.ohexylacetanid in deni obigen Beispiel verwendet, erhält man Q^-Hydroxy-o^-methyl-3-brom-4-oyclohexyl·- phenylessigsäure, °*- -Hydroxy-o^-methyl-S-ohlor^-oyolopentylphenylessigsäure, oc-Hydroxy- ot-._eethy} -3-chlor-4-βek.-butylphenylessigsäure, <*--Hydroxy-^-methyl-4-oyclohexyl-2,5-dichlorphenyleseigeäure, oC»Hydroxy-o(-methyl-2-broo-5-ohlor-4-oyolohexy !phenylessigsäure, oc -Hydrc iy- c>o-methyl-5-broB-2-ohlor~4~oyolohexylphenylesalgsäure» oc-Hydroxy-oc-methyl-4-oyolohexyl-5-trifluormethylphenyleeeigsaure, OC-HydroxyoC-aetbyl-4-oyclohexyl-»2₁3-diohlorphenylessigeilure, oC -Hyd -roxy-oC~methyl-4-oyololitxyl-3» 5-diohlorphenyl#»sige»ttrei OL- -it hy 1- oVrhydroxy«3-ohlorr4-oyolohexy !phenylessigsäure,

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(fp. 134,5 - 135,5⁰C),

trifiuormethylphenylessigeäure (?p. 120 - 122⁰C), <X-Hydr«qr~

oL-Hydroxyot-Hydroxy- (X-

B äur e, Qi- -Äthyl- <X-hydroxy-3-««ino-4-oyclohexylphtnyl«eiigsäure, oc «Hydroxy- «*-_m#tliyl-4-eyeloli#xyl-3-«etliyleulf onylphenyleeslgeäure, oc-Hydroxy- Qί-ββthyl-'3·-alιiIlo-4-oyoloh·xyleesigaäure, <x~Hydroxy- <X_c.ätbyX*3-«aino-4-oyoXoh«xyl«aBlgsäure, OL-Hydroxy- ou.äthyl-4-eyolohexyl-3~««*oapt ophenylessigsäure, OUHydroxy-oc-äthyl-4-cycloh#xyl-3-m«thyl»eroaptophenylesslgsäure, OL-fiydraxy->^*»*ttayl~4-oyolobexyl**3«· hydr oxyphenyleesigsäur·, <X.-Hydroxy~oc««*tbyl-4-eycl ohtxyl-3-aethoxypbenyleesigBäure, c<-Hydroxy-oc-««thyl-4-cyolohexyl-3-öimethyiäiainophenyleeeigfläur· beiiehungeweie· dl· ander·» entsprechenden Essigsäuren.

Beispiel 28

QC -.Äthyl- o^-—hydroxy—4~oy el ohaxjy^.—^—^lu orpheny 1» ss lgaäure

Man fügt eine Lösung von 2,6 g (0,01 Mol) oc-Xthyl-OC-hydroxy-3-amino»4-cyclohexylphenyleeaigaäur· in 5 »1 letrahydrofuran zu einer Lösung von 10 el 50 jtiger Fluoboroäur· in 5 al Waaaer

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EU, kühlt die klare Lösung auf 5⁰O und diarotiert sit 1»4 g (0,02 Hol) Natriumnitrit in 4 ml Wasser· Nach Zugabs you 10 ml 50 jfeger Fluoborsäure wird die überstehende flüssigkeit von der öligen Diazoniumverbindung dekantiert und die letstere mit 30 ml Toluol auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Das gekühlte Gemisch wird Bit verdünnter Natriumhydroxydlösung extrahiert, die alkalisehe Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung perkoller" man durch eine kurse Aluminiumoxydsäule, welche dann mit Äther eluiert wird. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt OC Äthyl-oc-hydroxy-4~ cyclohexyl-3-fluorphenyleesigsäure, Fp. 163-165⁰O.

Beispiel 29

QC-Metüylen-3-chlor-4«cyclohexylphenylessigsäure

Man hält eine Lösung von 5,0 g <X-Hydroxy-<X-methyl-3-ohlor-4--cyclohexylphenyleB8igsäure und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure in 100 cm⁵ Toluol 3 Stunden auf RÜokfluesbedingungen, kühlt das Reaktionsgemische, setst 50 cm' Äther «u, wäscht Al· erhaltene Lösung gründlich alt Wasser« trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein· Der so erhaltene Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, um 4,1 g <X hexylphenyleesigeäure, Ip. 129-151⁰O eu ergeben.

-48-

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Wenn man ^«-Hydroxy- ol^»ethyl-3-broa~4-oyclohexylphenyleasigsäure, et—Hydroxy-^<*-aethyl-3-ohlor-4-oyoloptÄtylphtnylessigsäure, <*—Hydroxy- otH»ethyl-3-ohlor-4~sek.-butylphenyl~ essigsäure, Qt -Hydroxy- <*~aethyl~4-oyclohexyl-2»5-diohlorphenyle8sigsäure, ot-Hydroxy-ot-aethj1-2-broa-5-ehlor-4~ cyclohexyIphenylessigsäüret OO-Hydroay- °^-»methyl-5-broll-2-chl or-4-cyclohexy !phenylessigsäure« <<.-Hydr oxy-"3ü-me thyl-4-cjclohexy1~5-trifluormethylphenylessigsäure, oC-Hydroxy-oC-methyl-4-cyclohexyl-2,3-=dichlorphenylt seigeäure, oc-Hydroxy-Qt'-methyl-4-cyclöhexyl-3 > 5~dichlorpher ylessigeäure, ^QC-hydroxy-3-chlor-4-cyolohexylphenylCiSsig8&ure« ol-hydroxy-4-cyolohexyl-5-trifluoraettylphenylessigsäure, öt-Hydroxy-<*—methyl-4-cyclohexyl-3-nJtrophenylessigsäure, ^<x-H]fdroxy-oc-aethyi-5-ohlor-4-oyolohcxyl-2-iiitrophenyXe8sig-< säure, oC-Hydroxy- oc-methyl-3-anino-4-oyolohexylphenyleasigsäure, öC-Hydroxy- OUnethyl-2-aiino-5-ohlor-4-cyolohexy1-phenylessigsäure, o^-Hydroxy- 0C-aeth> l-^-oyolohexyl-^atthylsiilf onylphenyleasigeäure, 'X.-Hydroxy- Ot-aethyl-3-aaino-4-cyolohexylphenylessigsäure, ou-Hydroa y- ot~.äthyl-3-aaino-4-cy el ohexy lpheny lese igeäure, ^-Hydroiy- ot—tt thy 1-4-oy öl ohexy 1-3-aercaptophenylesslf säure, <=C-Hydroa y- oC-ttthy 1-4-oyölohexyl-3-«ethylmercaptoph#nyleeeifefture, ac-Hydroxy- °^aethyl-4-oyol ohexy 1-3-hydroxypbenyl tssigsllure, <*--Hydroxy- OC-aethyl-4-oyclohexyl-3-aethoxyphenylessigsIure, oC-Hydroxy- <^Uaethyl-4-

- 49 - ' ^l

BAD ORIGINAL

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St)

oyclohexyl~3~dimethylamlnophenyleasig£äure und die anderen entsprechenden Essigsäuren anstelle vcn ot~Hydroxy-OC-methyl~ 3-Chlor-4-cyclohexylphenylessigsäure in dem obigen Beispiel verwendet, erhält man ^oi—Methylen-3-l3rom-4-oyclohexylphenyl-< essigsäure, <^-Methylen~3"Ohlor-4~eyelopentylphenylessigsäure» ^-Methylen-3~chlor-4-sek.-»butylphenylessigsäure, oc~Methylen~ 4~cyclohexyl-2,5-dichlorphenylesaigsäure, cO~Methylen~2-brom-5-Ohlor-4-cyclohexylphenylessig8äure _t °^Methylen-5-bro«-2-chlor-4-cyclohexylphenylessigsBure, ct-Methylen-4~cyclohexyl-5~trifluormethy!phenylessigsäure, oC-Methylen-4-cyelohexyl·- 2,3-dichlorphenylessigsäure, <*.~Methylen-4-cyclohexyl«3»5-diohlorphenyleseigsäure» oc=-Äthyliden=3-chlor-4^cyclohexylphenylessigsäure, (Pp. 175»176°C), ⁰^-Xthyliden-=4-cyolohexyl-5-trifluormethylphenylsesigaäure, oc-Methylenr4-öyoiohexyl-3-nitropheaylessigBäure, O*HMethylen~5~ohlor-4~oyclohexyl-2-ni tropheiylesaigaäure, oC-Methylen-3-imino-4-cyclohexylpnenyl* esaigsäure, ⁰^- -Methylen-'2-amino-5-ohl ^-4-cyclohexylphenylessigsäure , oc «Methylen-^-cyclohexyl- 5-aethylsulf onylphtnylessigsäure _f <X -Methylen-3-amino-4-oyoLohexy!phenylessigsäure, oL~Äthyl:lden~3-amino~4~oyolohexylpheny !.essigsäure« Oi—λ thy Iiden-4-cyolohexyl«3-mercaptophenyleasigsäur·, oC-Äthylidtn-4-oyolohexy1-3-aethylmercaptophenylessigsäure, oC-Methylen-4-oyolohpxyl-3-hydroxyphenyltsiigeäur·, oc-Methyltn-4~oyolohex,r

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SA

3-methoxyphenylessigeäure, ^ methylaminophenylessigsäure besiehungsveiae dl· anderen entsprechenden Essigsäuren·

Beispiel 50

ο--Me tby3-^-chlor-A-cyclohexylphenylast lgeäuro

Man behandelt eine Lösung von 2,33 β OC-Methylen-3-ohlor-4-eyclobexjrlphenylessigsäure in 25 ob' Äibanol, welches 0,1 g Platinoxyd enthält, bei Raumtemperatur mit Wasseretoff, fil«: triert, sobald die erforderliche Vaββeretoffmenge aufgenommen is·-, das Reaktionsgemisch und engt es eu einen Ul ein, welches sieh beim Zusats von Petrölather verfestigt. Umkriatallieieren aus Hexan ergibt 1,4 g ot-Methyl-3-cklol>4-cyolohexylphenyl-₉ 84-85,5°0. '

Bei Verwendung von oc-Methylen-3-brom-4-eyolohexylphenyles.jiggäur e, Ot^ethylen~3-chlor-4-oyolopentylphenyleeeig* säure „ <i-Methylen-3 chlor-.4-8ek.-butylphenyleeeige&mre, öl -Methylen-4~ cyclohexyl-2,5-dichlorphenyleseigeäure, len-2-brom-5-chloΓ-4-oyclohexylphenyleββigβäurβ» 5-torom~2-chlor~4-cyolohexy!phenylessigsäure, Qi-Methylen-4-cyclohexyl-^-trifluormethylphenylesslgsäure, 0^L-Methylen-4-oyclohexyl>2,3-dlohlorphenyleesigeäure, 0C~Methyl«n-4-eyclo-

- 51 -009829/191S bad original

hexyl-3,ü>~dichlorphenylessig8äure, <*- cyclohexylphenylessigsäure, <*«-Äthyliden~4-oyclohexyl«>5-trifluormethylphenylessigsäure, OL-'Methylen-3-aoiiiio-4-cyclohexylphenylessigsäure, 0^L-Methylen-2-amino-5-chlor~4-cyclohexyXphenylessigsäure, o^-Methylen-="4-cyclohexyl«-3-methylsulfonylphenylessigsäure * OL-Methylen»3-amino-4~cyclohexylphenylesaigsäure, <X -Äthyliden-3-ami:ao-4-cyclohexylphenyl- essigsäure, o^t—Äthyliden-4~oyclohexyl-3-iaercaptophenyl« essigsäure, OU-Äthyliden-4-cyclohexyl-3-methylmercaptophenyl-' essigsäure, <Ä-~Methylen«4-cyelohexyl-3-hydroxyphenyleeeigsäure, o^-Methylen-4-cyclohexyl:-3=mefäoxyphenyleseigeäure * ö6-Methylen-4-cycloh€xyl-3«-dimethylaminophenylessigsliure und den anderen entsprechenden Essigsäuren anstelle von o<—Methy» len-3-chlor-4-oyclohexylphenylessig8äure im obigen Beispiel erkält man <^-Methyl-»3-*hrom-4-cycloh3xy!phenylessigsäure, ⁰^- Methyl-3=*chlor-4"Cyclopentylphenyleasigsäure» <*-~Methyl-3-chlor-^-aek.-butylphenylessigeäure» O—Methyl-4-cyclohexyl-2_f!J«diehlorphenylessigsäure, (Fp. 165-= 167⁰C), oC-Methyl-2-brom-»5"Chlor~4»cyclohexylphenylessigsä ire, oC-Methyl-5-bro»- 2* ohlor-4-cyolohexylphenylessi^aäure, oL-.ftethyl-4-oyolohexyl-5-trifluormethylphenyleeeigsäure (Pp. 104-106⁰O)_t <X-~Mtthyl-4-oycloh <3xyl«2,3"*dichlorphenyleasigsäure, °*—Methyl-4-cycloh«xyl-3 f 5rdiehlorphenyle.8slgefture, ot -Xthyl-3-ohlor-4-oyclo-

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hexy!phenylessigsäure (Pp. 97-98⁰O), <**-Äthyl~4~oyolohexyl-5° trifluormethy !phenylessigsäure, oC-:iethyl-3-aaino-4*oyoloherylphenylessigeäure, o^-.Methyl-2-aalno-5-ßlilor-4-oyolohexylphtmj? !essigsäure* °^-Methyl-4-oycloh9:cyl-3-methyleulf onylphenyli.ssigsäi're? <X^Methyl=-3-aminO"4 -cyclohexylphenylessigsäure , c^-Äthyl^-amino-^-cyclohexylpl lenylessigeäure» et --Äthyl· 4"-Gyslohaxyl-3^mercaptophenyl'iSBigeäure_f <X"-lthyl-4.r eyslcihi^rl^-methylmercaptophenyleseigijäure, oC-Methyl-4-

amirAjpheiiylesaigsäure beziehungsweise die anderen entsprechen.

den Essigsäuren.

B ® i fcj: i e 1 31

^«"Methyl«- 3°'g?hlor^4_i-°cyclohexylyhenyl·«»: «säure

einer Lösung von 1,8 g Ot-Hydroxy™·«*-~methylⁱ-3"*ohlor-4-

ylpbenyleasigsäure in 40 «1 Kit essig setet man 0,79 S und 0,32 g Jod zu, hält dann cas Gemisch 16 Stunden Hüc^flussbedingungen, filtriert, wthrend es nooh heise 1st, und gleißt dao Filtrat in 150 ml Eiswataer. Dann wird die Mi-3υnun.j filtriert und der so erhaltene Illterkuohen in Ohloro- Iom geiöst, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wird

- 53 - BAD ORIGINAL

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la Vakuum entfernt. Den Rückstand verestert man durch Rückflussbehandlung mit 15 ml Methanol und 0,15 ml Schwefelsäure während 3 Stunden. Bann wird die Lösung mit Äther verdünnt und das Reaktionsgemisch danach mit Watiser frei von Schwefelsäure gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Methylestor chromatographlert man an 75 g Sllicagel unter Verwendung eines Benzol-Petroläther-Iiösungsmittelgemisches. Man erhält 2 Verbindungen, welche später getrennt verseift werden. Die gröseere Fraktion wird in 20 ml 95 #igem Äthanol gelöst, welchem 0,7 g Kaliumhydroxyd in 3 ml Wasser zugesetzt werden. Dann hält man das Gemisch 5 Stunden auf Rückflussbedingungen» verdünnt mit Wasser und entfernt den Hauptteil des Methanols im Vakuum« An dieser Stelle wird die Lösung mit kalter 6n Salzsäure angesäuert und die erwünschte et ~Methyl-3-*chlor~4-cyolohexylphenylessig~ sfture durch filtrieren aus der sauren Lösung und Umkristallisieren aus eiskaltem Hexan erhalten· Des zweite, während der Phosphor-Jod-Reduktion erhaltene und atisohliessend als Methylester isolierte Produkt ist das ungesättigte Analoge, oi~Methylen-3-ohlor«4-oyolobexylphenyleselgsäure, ϊρ. 129-131⁰O,

Wenn man in ähnlicher Weise dit in den früheren Beispielen erhaltenen Hydroxyessigsäuren anstell« von «--Hydroxy- (und

^ 54 - ^BAD

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SS

ei-acylos:y)—d"iBetUyl~3~chlor-4-cycloh(ixy!phenylessigsäure in dem obigen Beispiel verwendet» werd<m die entsprechenden EssigsäiO'sverbindungen erhalten.

..- ■ BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. srf nicht y^ndeft Q&Sbw

   7. Oktober 1966

   ς*

   Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Amid verbindungen der Formel

   R ι

   C — C—NHI:- t η '

   OH

   worin bedeuten? R Cyclohexyl» Cyclepentyl oder niedermol»~ Alkyl,

   H_1n Halogen- niedermol.~Alkory'_t Trif3uormethyl, niedermol.-Alkylthio, Mercapto« Amino, Di-=(niecermol.-alkyl)-amino, Nitro, niedermol.-Alky!sulfonyl odex Hydroxy, wobei wenigstens einer der Beste R_n sich in del Meta-Stellung befindet, R nisdermol,"Alkyl und R₁ einen organischen Rest, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) ein organisches Isonitril mit

   (b) einem Keton der Formel

   C=O

   und

   009829/191S

   (e) einer Mineralsäure bei einer Temperatur unterhalb jener, bei welcher eine wesentliche Zersetzung eintritt, unter Bildung der Amidverbindung vermischt.

   2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, dass man die Reaktionstemperatur unterhalb 60⁰C hält*

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenneeiohnet, dass man ein R-j-Isonitril verwendet, dessen Rest R^ Alkyl, Aryl» Aralkyl, Cycloalkyl oder Alky:,cycloalkyl ist und die Temperatur unterhalb 60⁰C hält.

   4» Verfahren zur Herstellung von Ä-Miithyl-ot-hydroxy-oc-(5-chlor~4 cyclohexy!phenylJ-H-cyclohexylacetamid, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) Cyclohexylisonitril mit

   (b) 3-Ghlor ^-cyclohexylacetophenon und

   (c) einer Mineralsäure bei Temperaturen unterhalb jener, bei welchen eine wesentliche Zersetzung eintritt,unter BiI-iimg von ^-Methyl-<X-»bydroxy"iX-(3-ohlor~4-oyolohexyIr phenyl)»Ν cyclohexylacetamid vennieoht·

   5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch <;ekenn«eiohnet, dass «an die Temperatur unterhalb 60°0 hält·

   j- _m BAD ORIGINAL

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   ST

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Temperatur unterhalb 6O⁰C hält und als Mineralsäure konzentrierte Phosphorsäure verwendet·

   7. Verfahren zur Herstellung von Bseigsäureverbindungen der formel

   <Vi-2

   worin bedeuten: H Cyclohexyl, Cyelopentyl oder niedermol.« Alkyl,

   R_n Halogen» niedermol.-Alkoxy, Trifluormethyl, niedermol.-Alkylthio, Mercapto, Amino, Di~(niedermol.-Alkyl)-amino, Nitro, niedermol.-Alkyleulfonyl ode:? Hydroxy, wobei wenigstens einer der Reste R_n sich in de* Meta~Stellung befindet und

   R niedermol.-Alkyl, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Ketonverbindung der Formel

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   mit einem organischen Isonitril und einer Mineralsäure oder Alkansäure mit oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb jener, bei welcher wesentliche Zersetzung eintritt, unter Bildung iiner Amidverbindung mischt,

   (b) die Amidverbindung unter Bildung einer ©C-Hydroxysäure-Verbindung verseift und

   (c) die OL~Hydroxysäure-Verbindung «lter Bildung der Essigsäure verbindung reduziert oder

   (d) gegebenenfalls die °*~Hydroxys, iure-Verbiadung der Stufe (b) unter Bildung einer Q>—AlfcyXidensäure-Verbindung dehydratisiert und anschließend die ot—Alkylidensäure-Verbindung unter Bildung dor Essigsäureverbindung reduziert.

   8p Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure in der Stufe (a) eine Mineralsäure verwendet.

   9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Isonitril in Stufe (;i) ein Alkylisonitril, Aralkylisonitril, Cycloalkylisonitril, Arylisonitril oder Cycloalkyl(alkyliaonitril) verwendet.

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   10. Verfahren nach Anspruch 7« dadurch gekennzeichnet, dass man die Temperatur der Reaktion in Stufe (a) unterhalb 6O⁰C hält.

   11» Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (a) als organisches Isonitril ein Alkylisonitril, Aralkyllsonitril, Cycloalkylisonitril, Arylisonitril oder Cycloalkyl(alkylisoritril), als Säure eine Mineralsäure verwendet und die Reals ti ons temperatur unterhalb 60⁰C hält.

   12. Verfahren zur Herstellung von OC-Kethyl-3-"Chlor~4-cyclohaxylphenylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) 3~Chlor-4~cyolohexy!acetophenon mit einem organischen Isonitril und einer Mineralsäure oder Alkansäure, mit oder ohne Lösungsmittel» bei einer Temperatur unterhalb jener vermischt, bei welcher wesentliche Zersetzung eintritt, um eine Amidverbindung zu bilden,

   (b) die Amidverbindung unter Bildurg einer °^«Hydroxysäureverbindung hydrolysiert und

   (c) die Hydroxysäureverbindung unter Bildung von QL ~ Methyl-3-ohlor~4-cyolohexylphenyles8igsäure reduziert oder

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   6/f

   (d) gegebenenfalls die o£-Hydro2cystureverbindung der Stufe (b) unter Bildung einer ot-Alkylidensäure-Verbindung dehydratisiert und ax.schliessend die O—Alkylidensäure-Verbindung unter Bildung der csC -Methyl«3-chlor~4-eyclohexylphenyle88igsäure redu» ziert.

   13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet» dass man als Säure in Stufe (a) eine Mineralsäure verwendet.

   14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Säure eine Mineralsäure, als organisches Isonltril ein Alkylisonitril, Aralkylisonitril, Arylisonitril, Cycloalkylisonitril oder ein Cycloalkyl-(alkylisonitril) verwendet und die I.eakti ons tempera tür unterhalb 6O⁰C hält.

   15. Verfahren zur Herstellung von ⁰^ -Mcthyl-3-chlor-4~oyelohescylphenylessigsäure, dadurch gekeznzeichnet, dass man (a) 3~Chlor-4-cyclohexy!acetophenon, Oyolohexylisonitril und konzentrierte Phosphorsäure bei einer (Temperatur zwischen 0 und +1O⁰C unter Bilding einer oC-Hydroxyamidverblndung vermischt,

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   (b) das ot-Hydrpxyaaid unter basischen Bedingungen hydrolysiert und ansehliessend unter Bildung einer oteäureverbindurtg ansäuert und

   (c) die OL-Hydroxyaäureverbindimg unter Bildung von ^~Methyl~3~chlor~4~oyelohexylphenyleesigsäure reduziert.

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