DE2202728A1

DE2202728A1 - Substituierte Indensaeuren

Info

Publication number: DE2202728A1
Application number: DE19722202728
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsung-Ying Shen; Fordice Michael Walter
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1971-01-21
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1972-08-03
Also published as: AU470524B2; FR2122587A1; AU3779372A; FR2122587B1; NL7200062A; CH579036A5; US3737455A; GB1369543A

Description

Patentanwälte
Dr. Inn. Wr^!tir Abitz Dr. Di: ^r F. Morf Dr. Κ;·.Γ5-Λ. I? rau η s 8 München 36, PlenK.-wuenir.3l

20. JAN. kJ72 14257

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Indensäuren

Die Erfindung betrifft neue substituierte Indenylsäure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

X(CH₂)_nC0M

(D

worin

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X einen Alkenylenrest, O, S oder die Gruppierung -NR, worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest darstellt;

η 1 oder 2;

R. ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;

Rp, R.,, R^ und R,- jeweils Wasserstoff atome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste;

(Ai) einen Aryl- oder Heteroarylrest; Ry einen Alkylsulfinyl- odeV¹ Alk/lsulfonylrest;

Ro ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest und

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung CNe, worin Me ein Kation darstellt, bedeuten.

Der Indenkern kann in der 1-Stellung durch ein Arylringsystem, z. B. Benzol, Naphthalin oder Biphenyl oder ein Heteroarylringsystem, z. B. Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiäzol und dgl., das einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Substituenten enth'ält, substituiert sein und kann ferner durch einen Halogenrest (Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Alkoxyrest (Methoxy-, Äthoxy-, Propoxya?est und dgl.) oder einen Halogenalkylrest (Fluormethyl-, Chloräthyl-, Trifluormethylrest und dgl.) substituiert sein.

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Typische Verbindungen der Erfindung sind folgende:

5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure

5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyrbenzyliden)~3-indenyloxyessigsäure " ;

^-Chlor^-methyl-i-^'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure

5,6-Difluor-2-methyl-1-(4^f-methylsulfinylbenzyliden.)-3-indenylthioessigsäure

^-Fluor-^-methyl-i- (4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure

.5-Allyloxy-2-meth.yl-1-(4^l-met3iylsuifinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure -~^

5-Dimethylamino-2-methyl-'1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure

N-^,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-N-methylglycin

N-/5-Fluor~2-methyl-1- (4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-N-methylglycin

N-/5?6-Difluor-2-methyl-1-(A-'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-glycin

und die entsprechenden Amide, Ester und pharmazeutischverträglichen Salze.

Es sei bemerkt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen durch bekannte Verfahren in ihre eis- und trans-Isomeren isomerisiert werden können. Ferner sei darauf hingewiesen, dass das cis-lsomere der erfindungsgemässen Verbindungen wesentlich wirksamer als das trans-Isomere ist. Die Bezugnahme in der Beschreibung und den Ansprüchen auf die erfindungsgemässen Verbindungen soll daher nicht lediglich die Verbindungen an sich umfassen, sondern deren geometrische Isomeren (eis, trans) einschliessen.

Ferner ist dem Fachmann auf den Gebiet klar, dass die Alkylsulfinyl-Derivate der Erfindung racemische Gemische op-

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tisch aktiver enantiomorpher Formen darstellen, die in ihre (+)- und (-)-Formen nach bekannten Methoden getrennt werden können.

Der Fachmann wird ferner feststellen, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen polymorph sind und verschiedene Kristallstrukturen, Schmelzpunkte und Löslichkeitseigenschaften aufweisen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen bei Patienten unter Verwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung als wirksamem Bestandteil.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Entzündungen durch Herabsetzung der Entzündung und Milderung der Schmerzen bei Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöse Arthritis und rheumatisches Fieber, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch anti-pyretische und analgetische Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, wie sie zur Behandlung von Entzündungen, wie im folgenden erörtert, angewendet werden.

Die Behandlung von Entzündungen nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt durch topische, orale, rektale oder parenterale Verabreichung eines Arzneimittels einer Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nicht-toxischen, pharmazeutischverträglichen Träger an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein.

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Beispiele für feste.Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Typische Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise können die Tiäger oder Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial, z. B. Glyceryl-monostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs .enthalten.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch wertvollen Mittel verwendet werden. Wenn beispielsweise ein Tester Träger verwendet wird, können die Mittel die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen oder Pastillen annehmen, die nach pharmazeutischen Standardverfahren hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der Verbindungen der Erfindung mit einem geeigneten, nicht-reizenden Arzneimittelträger, der bei Raumtemperatur fest, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für topische Anwendungen können in üblicher Weise hergestellt werden. \

Die wirksamen Verbindungen der Formel I der erfindungsgemässen Mittel werden in einer ausreichenden Menge zur Behandlung von Entzündungen, d. h. zur Herabsetzung der Entzündung, verabreicht. In vorteilhafter Weise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3>i5 g je Patient je Tag), bevorzugt von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).

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Das erfindungsgemässe Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger, beispielsv/eise der oben beschriebenen Art an einen Patienten (Tier oder Mensch). Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag, bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 15 ^S je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Der schnellste und wirksamste, entzündungshemmende Effekt wird bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 15 mg/kg je Tag erhalten. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, die Dosierungshöhe für irgendeinen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung abhängt. Auch werden von den Fächleuten auf dem Gebiet bei der therapeutischen Verwendung von Arzneimitteln, insbesondere solchen der Formel I, viele andere Faktoren, welche die Wirkungen der Arzneimittel modifizieren, berücksichtigt, z. B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit.

Bei der Herstellung der Indenyloxyessigsäure-Verbindungen der Erfindung ist das Ausgangsmaterial ein Indan-1,3-dion, das durch Umsetzung eines Dimethylphthalats mit einem Alkylpropionat hergestellt wird. Das Indan-1,3-dion wird mit Äthylenglykol und einem Benzylmagnesiumhalogenid unter Herstellung des entsprechenden 3-Benzyliden-1-indanons umgesetzt, das in das entsprechende Indenyloxyacetat (oder andere Ester) in Dirnethoxyäthan überführt wird. Dieses Indenyloxyacetat wird dann in die freie Säure überführt.

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Die erfindungsgemässen Indenylthiosäure-Verbindungen werden durch Umsetzung eines 3-Benzyliden-i-indanons mit Thionylchlorid und anschliessende Umsetzung mit einem Thioglykolat hergestellt, während die Glycin-Derivate durch Umsetzung eines 3-Beⁿzyliden-1-indanon-Derivats mit Thionylchlorid und anschliessende Umsetzung mit einem Glycin hergestellt werden.

Obgleich die beschriebenen Synthesen Ester der erfindungsgemässen Säuren ergeben, werden einige erwünschte Ester einfacher durch Bildung eines einfachen Esters der endgültigen Säure, Hydrolyse in die freie Säure und erneute Veresterung erhalten. Die einfachen niedrig-Alkyl- oder Benzylester werden gewöhnlich bei der Synthese der Verbindungen verwendet. Andere Ester sind vom Standpunkt der therapeutischen Verwendbarkeit der Verbindungen günstiger, z. B. die Methoxymethyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminopropyl-, N-Pyrollidinyläthyl-, E-Piperidinyläthyl-, N-Morpholinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl-, N-Pyrollidinylmethyl-, N-Methyl-2-pyrollidinylmethyl-, 4-riethyl-i-piperazinyläthyl-, Iiethoxyäthyl-, Äthoxyäthylester und dgl. Diese werden gewöhnlich aus dem entsprechenden Alkohol und der Indenylsäure hergestellt.

Die Amide, sowohl das einfache Amid als die substituierten Amide, werden in ähnlicher Weise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen hergestellt. Therapeutisch insbesondere geeignet sind das Morpholid, das Bis-(hydroxyäthyl)-amid und dgl.

In ähnlicher Weise werden Salze durch Neutralisation der Indenylsäuren mit Basen oder durch doppelte Umsetzung anderer Salze erhalten. Insbesondere geeignet sind die Metallsalze, z. B. die Alkali- oder Erdalkaliaalze und aas

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Amin und quaternäre Ammoniumsalze, die wasserlöslich sind, jedoch eignen sich für einige Zwecke auch die Schwermetallsalze, z. B. Eisen-, Aluminiumsalze und dgl.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

A. 5*6-Difluor-2-methylindan-1,3-dion

Zu 250,17 g (1,0 Mol) Dimethyl-4,5-difluorphthalat und I53i2 g (1,55 Mol) Äthylpropionat werden 27,6 g (1,2 Mol) Natrium zugegeben. Das Gemisch wird langsam zum Sieden erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1 1 1n-Natriumhydroxid aufgeschlämmt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in Äther/2n-Schwefelsäure aufgenommen, die Ätherschicht mit Wasser, dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, konzentriert und destilliert, und man erhält 5»6-Difluor-2-methylinden;-1,3-dion.

B. 5i6-Difluor-3,3-äthylendioxy-2-methyl-i-indanon

137j3 g (0,7 Mol) des Indandions aus Beispiel 1-A, 43,4 g (0,7 Mol) Äthylenglykol, 500 ml Benzol und 200 g p-Toluolsulfonsäure werden unter Rückfluss gehalten, bis das theoretische Volumen Wasser durch eine Dean-Stark-Trennvorrichtung entfernt ist. Das Gemisch wird auf 0° gekühlt, 50 g Eis zugegeben und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht mit Benzol gewaschen, der Benzolextrakt über HgSO. getrocknet und konzentriert. Das Konsentrat wird im Vakuum destilliert, und man erhält 5»6-I⁾ifluor-3,3-äthylendioxy-2-methyl-1-indanon.

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Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und Massnahmen nach Beispiel 1, Teil A und B, werden die folgenden Phthalate in Indanone überführt. Die Phthalate bilden unsymmetrische Dione, die jeweils zwei Äthylendioxy-Verbindungen bilden. Diese beiden Verbindungen werden chromatographisch auf Aluminiumoxid-Kolonnen getrennt, die etwa äquimolare Mengen der 5- und 6-Isomeren ergeben.

Ausgangsmaterial

Dimethyl-4-fluorphthaiat

Dimethyl-4-fluor-5-methoxyphthalat

Dimethy1-4-cyanophthaiat

Dimethy1-4-alIyI-oxyphthalat

Dimethyl-4-chlorphthalat

Produkt A

Produkt B

5-i^lluor-2-methylindan-1,3-dion

5-Methoxy-6-fluor-2-methylindan-1,3-dion

5- Cy ano - 2-m e thy I indan-1,3-dion

5-Allyloxy-2-m"ethylindan-1,3-dion

5-ChIor-2-methylindan-1,3-dion

5- und 6-Fluor-3,3~äthylen-dioxy-2-methyl-1-indanon

5-Methoxy-6-fluor- und 5-I'luor-6-methoxy-3,3~äthylendioxy-2-methyl-1-indanon

5-Cyano- und 6-Cyano-3i3-äthylendioxy-2- methyl-1-indanon

5-Allyloxy- und 6-Allyloxy-3,3-äthylendioxy-2-methyl-1-indanon

5-Chlor- und 6-Chlor-3 j 3-äthylendi oxy-2-methyl-1-indanon

C. eis- und trans-5₅6-Difluor-3_?3~äthylendioxy-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-inden

Eine Lösung aus 4-Methylthiobenzylmagnesiumbromid wird aus 108,6 g (0,5 Mol) 4-Methylthiobenzylbromid in 1 1 Äther nach dem UmIaufverfahren von Rowlands et al. (Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, M. Kharasch and 0. Reinmuth, Prentice Hall, 1954, Seiten 23 bis 24) hergestellt. Diese wird tropfenweise zu einer rasch gerührten Lösung von 120,1 g (0,5 Mol) 5,6-Difluor-3,3-äthylendioxy-2-methy1-1-indanon aus Beispiel 1-B in 2¹ 1 Äther bei 0° mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass der Gilman Test

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Λ)

auf freies Grignard-Reagens nie positiv ist. Nach Beendigung des Zugabezeitraums wird das Gemisch auf 20 bis 25° erwärmt und 2 Stunden gehalten. Das Gemisch wird auf 5 bis 10° gekühlt, mit 700 ml gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt, filtriert, die ätherische Lösung mit Wasser, und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das ätherische Gemisch wird auf 15OO ml konzentriert, 150 ml Pyridin werden zugegeben, das Gemisch wird auf -10° gekühlt, und 71,4 g (0,6 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach,beendeter Zugabe lässt man das Gemisch spontan auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird in 2 kg Wasser und Eis gegossen. Nach gründlichem Vermischen werden die Schichten getrennt, die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, über HgSO. getrocknet und bei Atmosphärendruck und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und mit methanolischem Chloroform eluiert, wobei eis- und trans-5,6-Difluor-3,3-äthylendioxy-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzylidBn)-indan erhalten werden, und diese werden einzeln aus ithylacetat/n-Hexan umkristallisiert.

D. cis-5j6-Difluor-2-methyl-3-(4-'-methylthiobenzyliden)-1-indanon

108,7 g (0,3 Mol) des cis-Ketals von Beispiel 1-C werden in 2 1 75%iger Essigsäure 20 Minuten auf dem Dampfbad er-, hitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens konzentriert und das Konzentrat mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit 3 x 750 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlosung, Wasser und gesättigter Salzlösung extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über MGSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält cis-5,6-Difluor-2-methyl-3-(4'-methylthiobenzyliden)-1-indanon.

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/4

E. Äthyl-cis- 5,6-difluor- 2-methy 1-1- (4¹ -methyl thiobenzyliden)-3-indenyloxyac etat

Zu einem Gemisch aus 73,3 g (0,2 Mol) Indanon aus Beispiel 1-D in 733 ml Dimethoxyäthan wird langsam unter Rühren bei 10 bis 15° eine öl freie Suspension von 4,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrid zügegeben.Wenn die Wasserstoff-Entwicklung beendet ist, werden 33,4 g (0,2 Mol) Äthylbromacetat tropfenweise unter Rühren bei 15 bis 20° zugegeben. Das Gemisch wird langsam unter Rühren auf 60° erwärmt und 2 Stunden so gehalten. Das Gemisch wird auf 20° gekühlt, vorsichtig mit 750 ml Wasser verdünnt und mit 3x1 Liter Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockene im Vakuum konzentriert.Der Rückstand wird kristallisiert und aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält Äthyl-cis-5,6-difluor- 2-methy 1-1- (4 '-methylthiobenzyliden)-3-indenyloxyacetat

F. cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure

Ein Gemisch aus 39,0 g (0,1 Mol) lthyl-cis-5,6-difluor-2-methyl-1-(4^l-methylthiobenzyliden)-3-indenyloxyacetat und 3OO ml In-Natriumhydroxid wird unter Stickstoff und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 50%iger Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und an der Luft bei 25° getrocknet. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, wobei cis-5i6-Difluor-2-methyl-1-(4^:-methylthiobenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure erhalten wird.

G. i

3-indenyloxyessigsäure

53 g (0,0422 Mol) Natriummetaperjodat-triliydrat in

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85 ml Wasser werden zu 3,74 g (0,01 Mol) cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4·-methylthiobenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird übernacht gerührt, wonach lediglich eine Spur Ausgangsmaterial verbleibt und sich nur eine Spur Sulfon gebildet hat. Das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen, an der Luft und dann im Vakuum bei 50 getrocknet und aus Athylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure erhalten wi /*d.

Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und Massnahmen gemäss Beispiel 1, Teil C bis G werden folgende Indenyloxyessigsäuren hergestellt:

Ausgangsmaterial

Produkt

5-Fluor- und 6-Fluor-3,3-äthylendioxy-2-methyl-1-indanon

5-Methoxy-6-fluor- und 5-Fluor-6-methoxy-3>3-äthylendioxy-2-methyl-1-indanon

5-Cyano- und 6-Cyano-3,3-äthylendioxy-2-methyl-i- indanon

5-Allyloxy- und 6-Allyloxy-3,3-äthylendioxy-2-methyl-1-indanon

5-ChIor- und 6-ChIor-3,3-äthylendioxy-2-methyl-i- indanon

5 und 6-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxy- ^essigsäure

cis-5-Methoxy-6-fluor- und 5-i¹luor-6-methoxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsaure

cis-5-Cyano- und 6-Cyano-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure

cis-5-Allyloxy- und 6-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure

cis-5-Chlor- und 6-Chlor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden) -3-indenyloxyessigsäure

- 12 -

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/J

Beispiel 2 ·

trans-5 , 6-Di fluor-2-methyl-i-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure

Venn 36,2 g (0,1 Mol) tfans-5,6-Difluor-3,3-äthylendioxy~2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)~indan nach, den Verfahren der Beispiele ¹I-D bis 1-G behandelt werden, wird trans-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure erhalten.

Be-ispiel 5

A. cis-3-Chlor-5,6-difluor-2-methyl-1-(4^l-methylthiobenzyliden)-inden

Zu 73,3 g (0,2 Mol) cis-5,6-Difluor-2-metliyl-3-(4^t-methylthiobenzyliden)-1-indanon in 250 ml Benzol werden 29,7 S (0,25 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird langsam unter Rühren und Rückfluss erwärmt und 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird auf 20° gekühlt und in Eis und Wasser (1 kg) gegossen. Die Schichten werden getrennt, die Benzolschicht mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO^, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält cis-3-Chlor-5,6-difluor-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-inden.

B. eis-3-9hlor-5,6-difluor-2-methyl-1-(4^!-methylsulfinylbenzyliden)-inden

3»35 6 (0,01 Mol) des Produktes nach Beispiel 3-A werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-G in cis-3-Chlor-5,6-difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)~inden überführt.

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C. cis-5»6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure

Zu 0,212 g (0,002 Mol) Methylthioglykolat in 20 ml absolutem Methanol werden 0,108 g (0,002 Mol) Natriummethoxid zugegeben, und das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Dimethoxyäthan aufgeschlämmt, und dazu werden 0,701 g (0,002 Mol) cis-3-Chlor-5,6-difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren während JO Minuten zum Rückfluss erwärmt und 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch-wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit 30 ml O,in-Natriumhydroxid verdünnt und wieder 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf 20° gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert. Der Rückstand wird in Luft filtriert und aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, wobei eis-5>6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure erhalten wird. .

Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und Massnahmen der Beispiele t>-k, 3-B und. 3-C werden die folgenden Indenylthioessigsäuren erhalten:

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Ausgangsmaterial

Produkt

cis-5 oder 6-Fluor-2-methyl-3-(4' -methylthiobenzyliden)-1-indanon

cis-5- oder 6-Cyano-2-methyl-3-(4'-methylthiobenzylidenj-1-indanon

cis-5- oder 6-AlIyIoxy-2-methyl-3-(4'-methylthiobenzyliden)-i-indanon

cis-5- oder 6-Dimethylamino-2-methyl-3-(4·-methylthiobenzyliden)-1-indanon

cis-5- oder -6-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure

cis-5- oder 6-Cyano-2-methyl-

1-(4'-methylsulfinylbenzyli-

den)-3-indenylthioessigsäure

cis-5- oder 6-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure

cis-5- oder 6-Dimethylamino-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure

Beispiel 4

cis-5»6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-thiopropionsäure

Unter Verwendung von 24,0 g (0,002 Mol) Methyl-ß-mercaptopropionat in dem Verfahren nach Beispiel 3-0 zusammen mit 0,701 g (0,002 Mol) cis-3-Chlor-5,6-dä.fluor--2-methyl--1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden wird cis-5,6-Di:^>lucr-2~ methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-tliiopropionsäure erhalten.

Beispiel 5 ' - " ■'

N-_r^cis-5i^-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)· 3-indenyl/-N-methylglycin

Zu 0,206 g (0,002 Mol) Methylsarcosinat in 2Ö ml Pyridin werden 0,701 g (0,002 Mol) cis-3-Chlor-5,6-difluor-2-methyl-i-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden zugegeben.Das Gemisch wird unter Stickstoff gebracht und 3 Stunden unter ■Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, 20 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben,

- 15 - .-."■■

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und das Gemisch wird 4- Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird wieder im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 2n-Natriumhydroxid aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit gleichen Volumen Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 gebracht und das Gemisch auf Ionenaustausch harz (IR-120, IKO-Zyklus) adsorbiert. Das Produkt wird von dem Harz mit in-Ammoniumhydroxid eluiert, das Eluat im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser unter Erhalt von N-/cis-5i6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyi7-N-methylglycin kristallisiert.

Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und Massnahmen gemäss Beispiel 5 werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Ausgangsmaterial

Produkt

cis-3-Chlor-5- oder 6-Fluor-2-methyl-1-(V-methylsulfinyl· benzyliden)-inden

eis-3-ChIor-5- oder 6-Cyano-2-methyl^l-(V -methylsulfinylbenzyliden)-inden

cis-3-Chlor-5- oder 6-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-merhylsulfinylbenzyliden)-inden

cis-3-Chlor-5- oder 6-Dimethylamino-2-methyl-i-(4'-methylsulfinylbenzyliden) -inden

N-/cis-5- oder 6-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyl benzyliden)-J-indenyi7-N-methylglycin

N-/cis-5- oder 6-Cyano-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyl benzyliden) -J-indenylJ-N-methylglycin

^-5- oder 6-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indeny 17- N-methylglycin

N/cis-5- oder 6-Dimethylamino-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indeny 17-N-methylglycin

- 16 -

209832/ 1

Beispiel 6

A. N-Benzyl-N-Zcis-5,6-difluor-2-methyl-i-(4·-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-glycin

Nach der Methode gemäss Beispiel 5 werden 0,387 g (0,002 Mol) N-Benzylglycinäthylester mit 0,701 g (0,002 Mol) cis-3-Chlor-5,6-difluor-2-methyl-1-(4'-iiiethylsulfinylbenzyliden)-inden unter Erhalt von N-Benzyl~N-/cis-5}6-difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyrbenzyliden)-3~ indenyl7-glycin kondensiert.

B. N-Zcis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-glycin

Zu einer Lösung aus 0,465 g (0,001 Mol) N-Benzyl-N-/£is-5_i6-difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7_giycin in 20 ml Essigsäure wird über 0,3 g Palladium-auf-Kohle bei Raumtemperatur (25°)

und einem Druck von 3,2 kg/cm (45 p.s.i.) hydriert. Die Hydrierung wird abgebrochen, wenn die Aufnahme 0,001 Mol beträgt. Der Katalysator wird abfiltriert und das i'iltrat konzentriert, wobei N-/cis-5j6-Difluor-2-methyl-1-(4^lmethylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-glycin erhalten wird.

Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und Massnahmen der Beispiele 6-A und 6-B werden die folgenden Verbindungen erhalten.

- 17 -20983 2/1228

14257

22Ü2728

Ausgangsmaterial · Produkt 6-A Produkt 6-B

eis-3-Chior-5- oder N-Benzyl-N-^cis-^- N-/eis-5- oder 6-Fluor·

6-Fluor-2-methyl-1- oder 6-fluor-2-

(4'-methylsulfinyl- methyl-i-(4'-methyl-

benzyliden)-3-inden sulfinylbenzyliden)-

/5 2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indeny17~ glycin

3-indenyl7-glycin

J^ oder N-Benzyl-N-/cis-5- N-/pis-5- oder 6-

6-Methyl-1-(4'~ oder 6-cyano-2- Cyano-2-methyl-1-

methylsulfinylben- methyl-i-(4'- (^'-methylsulfinyl- _

zyliden)-3-inden methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenyi7-

benzyliden)-3- glycin indenyl/-glycin

cis-3-Chlor-5- oder N-Benzyl-N-ZHis- N-/cis-5- oder 6-

6-Allyloxy-2-methyl- 5- oder 6-allyl- Allyloxy-2-meth.yl-1-

-1-(4'-methyl- oxy-2-methyl-^/l- (V-methylsulfinyl-

sulfinylbenzyli- (4'-methylsulfinyl- benzyliden)-3-

den)-3-inden " benzyliden)-3- indenyl7-glycin

indenyl/-glycin

eis-3-Chlor-5- oder N-Benzyl-N-^cis- N-/Bis-5- oder 6-Di-

6-Dimethylamino-2- 5- oder 6-di- methylamino-2-methyl-

methyl-1-(4'- methylamino-2- 1-(4'-methylsulfinyl-

methylsulfinyl- methyl-1-(4'- benzyliden;-3-

benzyliden)-^- methylsulfinyl- indenyl7-glycin inden " benzyliden)-3-

indenyl7-glycin

Beispiel 7

A. Äthyl-cis-5,6-difluor-2-methyl--1-(4'-methyl thiobenzyliden)-3-indenyloxy-ß-propionat

Nach der Methode gemäss Beispiel 1-E wird cis-5»6-Difluor-2-methyl-3-(4'-methylthiobenzyliden)-i-indanon aus Beispiel 1-D mit 36,2 g (0,2 Mol) Äthyl-ß-brompropionat unter Erhalt der gewünschten Verbindung kondensiert.

B. cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxy-ß-propionsäure

40,4 g (0,1 Mol) Äthyl-cis-5,6-difluor-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-iiidenyloxy)-ß-propionat werden nach den Methoden der Beispiele 6 und 7 in die gewünschte Verbindung überführt.

- 18 -209832/1228 .

14257

B eJBPiel 8

22Ü2728

N-/cis-5,6-Dif luor^-methyl-i- (4 '.-methyls ulf inylbenzyliden)-3-a.ndenyl7-N-methyl-ßalanin

26,2 g (0,002 Mol) Äthyl-N-methy1-ß-alanin und 0,701 g (0,002 Mol) cis-3-Chlor-5,6-difluor-2-methyl-1-(4^I-methyl-Bulfinylbenzyliden)-inden werden nach der Methode gemäss Beispiel 5 unter Erhalt der gewünschten vorstehend aufgeführten Verbindung kondensiert.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen werden die folgenden Verbindungen erhalten.

Ausgangsmaterial

Produkt

cis-3-Chlor-5- oder 6-fluor-2-methy1-1-(4^f-methy1-sulfinylbenzyliden)-inden

N-/cis-5- oder 6-Fluor-2-methyl~1-(4'-methylsulfinyl benzyliden)-3-indenyl7-N-m e thyl-ß-alanin

J^ oder 6-cyano-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden

eis-3-ChIor-5- oder 6-allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden

eis-3-ChIor-5- oder 6-dimethylamino-2-methyl-1-(4^lmethylsulfinylbenzyliden)-inden

^-5- oder 6-Cyano-2-methyl-1-(4^!-methylsulfinyl benzyliden)-3-indenyl/-N-methyl-ß-alanin

N-^/cis-5- oder 6-AlIyIoxy-2 methyl-1-(4'-methylsulfinyl benzyliden)~3-indenyl7~N-methyl-ß-alanin

^-5- oder 6-Dimethylamino-2-methyl-i-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-N-methy1-ß-alanin

Beispiel 9

A. N-Benzyl-N-^pis-5,6-difluor-2-methyl-1-(4^!-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-ß-alanin

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 werden 0,414 g (0,002 Mol) N-Benzyl-ß-alaninäthylester mit cis-3-Chlor-5,6-difluor-

- 19 -209832/1228

14257

2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-inden unter Erhalt der gewünschten Verbindung kondensiert.

B. N-Zcis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-ß-alanin

0,001 Mol N-Benzyl-N-/cis~5,6-difluor-2-methyl-1-(4^I-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-J3-alanin werden nach dem Verfahren geinäss Beispiel 6-B in die gewünschte, vorstehend aufgeführte Verbindung überführt.

Ausgangsmaterial

cis-3-Chlor-5- oder 6-fluor-2-methyl-1-(4¹-methylsulfinylbenzyliden)-inden

Produkt A Produkt B

J-^- oder 6-cyano-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden

oder

6-allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulf inylbenzyliden)-inden

^- oder y amino- 2-methyl-1-(4' -methyl sulf inylbenzyliden)-rnden

N-Benzyl-/ci s-5- oder 6-fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl^-ß-alanin

n-Benzyl-/cis-5- oder 6-cyano-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyl-

benzyliden)-3-indenyl7-ß-alanin

N-Benzyl-/cis-5-■ oder 6-allyloxy-2-

methyl-1-(4'- - methylsulfinyl-

benzyliden)-3-indenyl7-ß-alanin

N-Benzyl-/ci s-5-

oder 6—dimethyl-*· • amino-2-methyl-1-

(4'-methylsulfinylbenzyliden)-

3-indenyl7-ß-

alanin N-Zcis-5- oder 6-i'luor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyX7-ß-alanin

N-/cis-5- oder 6-Cyano-2-methyl-1-(4¹-methylεulfinylbenzyliden)-3-ind enyl7-ß-alanin

N-/cis-5- oder 6-Allyloxy-2-methyl-/j_ (4 '-methylsulf inylbenzyliden)-3-indenyl7-ß-alanin

N-/cis-5- oder 6-Dimethylamino-2-methyl-1-(4'-methylsulf inylbenzyliden) 3-indenyl7-ß-alanin

- 20 -209832/1228

14257

Beispiel 10

A. 3~Hydrox^-4-methylthiobenzaldehyd

0,35 Mol o-Hydroxythioanisol in 200 ml Methylenchlorid werden zu 66,67 6 (0*5 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und gekühlt, während Dichlormethylmethyläther tropfenweise zugegeben wird. Nachdem die Lösung vollständig ist, wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüssige Phase wird in Eis und Wasser (300 g) dekantiert und das nicht-umgesetzte Aluminiumchlorid wird mit Methylenchlorid gewaschen, bis die Waschlösungen farblos sind. Die Waschlösungen und das dekantierte Material werden vereinigt. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit gesättigtem Kaliumcarbonat gewaschen, über MgSO^ getrocknet und destilliert, wobei 3-Hydroxy-4-methylthiobenzaldehyd erhalten wird.

B. eis- und trans-5,6~Difluor~3>3-äthylendioxy-2-methyl~ 1-(3'-hydroxy-4'-methylthiobenzyliden)-indan

Eine Lösung aus 3-Hydroxy-4-methylthiobenzylmagnesiumbromid wird aus 0,5 Mol 3-Hydroxy-4-methylthiobenzylbromid in 1 1 Äther nach der Umlauf methode von Rowlands et al. (Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, M. Kharasch and 0. Reinmuth, Prentice Hall, 1954, Seiten 23 bis 24) hergestellt. Diese wird tropfenweise zu einer rasch-gerührten Lösung von 120,1 g (0,5 Mol) 5,6-Difluor-3i3~äthylendioxy-2-methyl-1-indanon aus Beispiel 1-B in 2 1 Äther bei 0° mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass der Gilman-Üest

auf freies Grignard-Reagens nie positiv ist. Nach Ablauf des Zugabezeitraums wird das Gemisch auf 20 bis 25° erwärmt und 2 Stunden gehalten. Das Gemisch wird auf 5 bis 10° gekühlt, mit 700 ml gesättigtem Ammoniumchlorid, abge-Bchreckt, filtriert, die ätherische Lösung mit Wasser,

- 21 209832/1228

14257

gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das ätherische Gemisch wird auf 1500 ml eingeengt, 150 ml Pyridin werden zugegeben, das Gemisch wird auf -10° gekühlt und 71,4 g (0,6 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch spontan auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird in 2 kg Wasser und Eis gegossen. Nach gründlichem Vermischen werden die Schichten getrennt, die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und bei Atmosphärendruck und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromategraphiert und mit methanolischem Chloroform eluiert, wobei eis- und transit,6-Difluor-3j3-äthylendioxy-2-methyl-1-(3' -hydroxy-4-'-methylthiobenzyliden)-indan erhalten werden, und diese Verbindungen werden einzeln aus Äthylacetat/n-llexan umkristallisiert.

C. cis-5,6-Difluor-2-methyl-3-(3'-hydroxy-4^l-methylthiobenzyliden)-1-indanon

Das cis-Ketal (0,3 Mol) aus Beispiel 10-B wird in 2 Liter 75%iger Essigsäure 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens konzentriert und das Konzentrat mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit 3 x 750 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Salzlösung extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird über MgSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält cis-5,6-Difluor-2-methyl-3-(3'-Jiydroxy-4^lmethylthiobenzyliden)-1-indanon.

- 22 -

209832/1228

D. Äthyl~cis-5,6-difluor-2-methyl-1-(3^l-hydroxy-4^lmethyl thiobenzyliden)-3-indenyloxyacetat

Zu einem Gemisch aus 0,2 Mol Indanon aus Beispiel 10-D in 733 ml Dimethoxyäthan wird langsam unter Rühren "bei 10 bis 15° eine ölfreie Suspension aus 4,8 g (0,2 Mol) Hatriumhydrid zugegeben. Wenn die Wasserstoff entwicklung beendet ist, werden 33A B (0,2 Mol) Äthylbromacetat tropfenweise unter Rühren bei 15 bis 20° zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf 60° unter Rühren erwämt und 2 Stunden so gehalten. Das .Gemisch wird auf 20° gekühlt, vorsichtig mit 75° ml Wasser verdünnt und mit 3x11 Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird kristallisiert und aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält Äthylcisri? ,6- difluor-2-methyl-1-(3'-hydroxy-4^l -methyl thiobenzy Iiden)-3-indenyloxyacetat.

E. cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(3'-hydroxy-4'-methylthiobenzy liden)-3-indenyloxyessigsäure

ELn Gemisch aus 0,1 Mol Äthyl-cis-5,6-difluor-2-methyl-1-(3¹ -hydroxy-4¹ -methyl thiobenzyliden)-3-indenyloxyacetat und 300 ml 1n-Natriumhydroxid wird unter Stickstoff und Rühren während 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 50%iger Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und an der Luft bei getrocknet. Der Rückstand wird aus Aceton/a-Hexan umkristallisiert, wobei cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(3'-hydroxy-4¹-methylthiobenzyliden)-3-indenyloxyeBsigsäure erhalten wird.

- 23 -209832/1228

14257 22Ü2728

F. cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(3'-hya^oxy-V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsaure

11 »3 6 (0,0422 Mol) Natriummetaperoodat-trihydrat in 85 ml Wasser wird zu 0,01 Mol,cis-5»6-Difluor-2-methyl-1-(3·- hydroxy-V-methylthiobenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch, wird übernacht gerührt, wonach lediglich eine Spur Ausgangsmaterial verbleibt und sich lediglich eine Spur Sulfon gebildet hat. Das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengte mit Wasser verdünne und filtriert. Der Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann im Vakuum bei getrocknet und aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei cis-5»6-Difluor-2-methyl-i-(3'-hydroxy-4-'-methylßulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyeissigsäure erhalten wird.

Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und Massnahmen nach Beispiel 10, Stufen A bis F, werden, wenn o-Chlorthioanisol, o-Bromthioanisol und ό-Cyanothioanisol verwendet werden, cis-5»6-Difluor-2-methyl-1-(3'-chlor-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure, cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(3^l-brom-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-incLenyloxyessigsäure bzw. cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(3'-cyano-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyesßigsäure erhalten.

Beispiel 11

A. o-(ß--Hydroxyätho3cy)-thioanisol

i g (0,1 Mol) o-Hydroxythiοanisol werden in 6,8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und gerührt, wenn 8,1 g (0,1 Mol) ß-Hydroxyäthylchlorid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gehalten und gekühlt. Das o-(ß-Hydroxyäthoxy)-

- 24 209832/1228

thioanisol wird extrahiert.

Unter Verwendung der gleichen Eeaktionsbedingungen und Massnahmen werden, wenn o-Hydroxythioanisol mit ß-Hydroxymethylchlorid, ß-HydroxypropylChlorid oder ß-Hydroxybutylchlorid umgesetzt wird, o-(ß-Hydroxymethoxy)-thioanisol, o-(ß-Hydroxypropoxy)-thioanisol bzw. p-(ß-Hydroxybutoxy)-thioanisol erhalten.

B. cis-5-Pluor-2-methyl-1-(3^l-ß-hydroxyäthoxy-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylöxyessigsäure

Das Produkt nach Beispiel 11-A wird nach den Verfahren der Beispiele 10-A, 1O-*B und 10-C unter Erhalt von cis-5-J?luor-2-methyl-1-(3' -ß-hydroxyäthoxy-V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole der Beispiele 11-A unter Bildung der entsprechenden Indenyloxyessigsäure umgesetzt werden.

Beispiel 12

A. o-(ß-Chloräthoxy)-thioanisol

0,1 Mol o-(ß-Hydroxyäthoxy)-thioanisol wird in überschüssigem Thionylchlorid unter Bückfluss gehalten und zur Trockene eingedampft, wobei o-(ß-Chloräthoxy)-thioanisol erhalten wird.

In gleicher Weise können andere o-(ß-Hydroxyalkoxy)-thioanisole mit anderen Thionylhalogeniden unter Erhalt des entsprechenden o-(ß-Halogenalkcxy)-thioanisols, z. B. o-(ß-Brommethoxy)-thioanisol, o-(ß-Chlorpropoxy)-thioanisol oder o-(ß-Brombutoxy)-thioanisol, unter Rückfluss behandelt werden.

- 25 -209832/1228

14257 k 22U2728

B. cis-^-Fluor^-methyl-i- ( V-ß-chloräthoxy-V-

methylsulf inylbenzylidenj^-indenyloxyessigsä ure

Das Produkt nach Beispiel 12-A wird nach den Methoden der Beispiele 10-A, 10-B und 10C unter Erhalt von cis-5-I?luor 2-methyl-1-(3'-ß-chloräthoxy-^'-methylsulfinylbenzyliden) 3-indenyloxyessigsäure umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole des Beispiels 12-A unter Bildung der entsprechenden Indenyloxyessigsäure umgesetzt werden. ^:

B e i s ρ i el 15
A. o-Äthoxythioanisol

6 (0»1 Mol) o-Chlorthioanisol wird in Nitrobenzol, das 100 mg Kupferpulver und 6,8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid enthält, 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Produkc wird dämpfdestilliert und das Destillat getrocknet und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei o-Jtthoxythi ο anisol erhalten wird.

Unter Verwendung der gleichen Keaktionsbedingungen und Massnahmen werden, wenn o-Chlorthioanisol mit Natriummethoxid, Natriumpropoxid und Natrium-tert.-butoxid umgesetzt wird, o-Methoxythioanisol, o-Propoxythioanisol bzw. o-tert.-Butoxythioanisol erhalten.

B. cis-5-i^>luor-2-methyl-1-(3'-äthoxy-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

Das Produkt nach Beispiel 13-A wird nach den Methoden der Beispiele 10-A, 10-B und 10-C unter Erhalt von cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3'-äthoxy-V-methylsulfinylbenzyIiden)-3-indenyloxyessigsäure umgesetzt.

2 09832/12~2 8

14257 ^ 22Ü2728

In dieser Weise können die anderen Thioanisole von Beispiel 13-A unter Bildung der entsprechenden Indenyloxyessigsäure umgesetzt werden.

Beispiel 14 ' * ;

Methyl-cis-5-fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden-3-indenyloxyacetat

0,03 Mol cis-5-i'luor-2-metliyl-1-(4-'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure werden in 50 ml Methanol gelÖBt, 1,0 nil konzentrierte Schwefelsäure wird zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, in Äthylacetat gegossen und aufeinanderfolgend mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung extrahiert. Der Ä'thylacetat-Extrakt wird über MgSO₂^ getrocknet, zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Äthylacetat/h-Hexan kristallisiert.

Beispiel 15

ei s-5-Fluor-2-methyl-1 - ( 3 · -f luor-4 · -methylsulf inylbenzyliden)-3-indenylthioacetamid

0,01 Mol cis-5-i'luor-2-methyl-1-(3^I-fluor-4^l-methylßulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure wird mit 5 ml Thionylchlorid 25 Minuten erwärmt. Das Gemisch wird auf 25° gekühlt und unter Rühren in eiskalte, konzentrierte Ammoniaklösung gegossen. Das ausgefällte Amid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei cis-5-i^lluor-3-methyl-1-(3'-fluor-(4*-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioacetamid er-■ halten wird.

- 27 -209832/1228

14257 - 22Ü2728

In ähnlicher Weise werden, wenn Ammoniak durch eine äquivalente Menge der folgenden Amine ersetzt wird, die entsprechenden Amide erhalten.

Morpholin : Dimethylamin Äthanolamin Benzylamin

N,N-Diäthyläthylendiamin Benzylglycinat Piperidin
Pyrrolidin
N-Methylpiperazin N-PhenyIpiperazin N-Hydroxyäthylpiperazin Piperazin
Diethylamin Diäthanolamin Anilin

p-Äthoxyanilin p-Chloranilin p-Fluoranilin

, p-Trifluormethylanilin Butylamin
Pyclohexy1amin Methylamin
D-Glucosamin

Tetra-o-acetyl-d-glucosamin D-Galactosylamin D-MannosyIamin Ν,Ν-Dimethylglycinamid N,N,Dibutylglycinamid N-Methyl-2-aminomethylpiperidin N-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin ß-ÄthoxyäthyIamin

- 28 -209832/1228

14257 . 22Ü2728

Di-(ß-äthoxyäthyl)-amin ß-Phenäthylamin
α-Phenä thy I amin
Dibenzylamin ■ ··

D-Mannosamin '■■ ^; . ■

Beispiel 16

tert.-Butyl-cis-5-fluor-2-methyl-1-(4'-metliylsulfiiiylbenzyliden)~3-indenyloxyacetat

0,01 Mol ci's-5-iluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyrbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure werden zu 30 ml Isobutylen und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird dicht verschlossen und 18 Stunden bei 25° geschüttelt, auf 0° abgekühlt und das Ganze in einen Scheidetrichter, der 50 ml Äther, 25 ml Wasser, 25 ml Eis und 1,0 g Natriumhydroxid enthält, gegossen. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht mit 2 χ 40 ml Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Der ätherische Extrakt wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält die gewünschte Verbindung.

Beispiel 17

Ammoni um-ei s-5--^A-llyloxy-2-methyl-1 - (4·'-methylsulf inylbenzyliden)-3-indenylthioacetat

Zu 0,001 Mol cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure in 10 ml Methanol wird 1 ml methanolisches 1n-Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft,und man erhält die gewünschte Verbindung.

- 29 -209832/1228'

Beispiel 18. ^D

Calcium-ciß-5-fluo2v2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyacetat

Zu einer Aufschlämmung aus 0,002 Mol cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyrbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure in 10 ml Wasser werden 0,076 g (0,001 Mol) Calciumoxidhydrat zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit 10 ml Methanol aufgeschlämmt und wieder zur Trockene konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 19

Aluminium-cis-5-chlor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)*-3-indenyloxyacetat

Zu einer Lösung aus 0,246 g (0,001 Mol) Aluminium-tert.-butoxid in 50 ml Äther werden O,OÖJ Mol cis-5-Chlor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure in 50 ml Pyridin unter Rühren bei 10° zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert und man erhält die gewünschte Verbindung.

Beispiel 20

Natrium-cis-5-fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-^indenyloxyacetat

Zu 0,001 Mol cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure in Methanol werden 10 ml methanolisehes O,in-Natriummethoxid zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert und man erhält die gewünschte Verbindung.

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Beispiel 21

Methoxymethyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3~indenyloxyacetat

0,055 Mol Chlormethylmethyläther werden zu einer Suspension aus 0,05 Mol cis-5~Allyloxy-2-methyl-'1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthylather werden zugegeben und das Gemisch wir"d filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf 200 g mit säuregewaschenem Aluminiumoxid unter Verwendung von Äther/ Petroläther (von 10 bis 60 % Äther, bezogen auf das Volumen, variierend) als Eluiermittel Chromatograph!ert, wobei Methoxymethyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyacetat erhalten wird.

Beispiel 22

ß-Mäthylaminoäthyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzyliden)-5-indenyloxyacetat

Eine Lösung aus 0,0054 Mol NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung aus 0,005 Mol cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure und 0,0054 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Der Mcyelohexylharnstoff wird abfiltriert, und 'es werden 2 ml Eisessig zu dem illtrat zugegeben. Nachdem dae Gemisch 1 Stunde gestanden hat, wird es filtriert, und es werden 200 ml Äther zu dem Filtrat zugegeben. Die Lösung

- .51 -209832/1228

wird dann dreimal mit 100 ml 2,5 n-HCl extrahiert und die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, um Spuren von Ausgangsamin zu entfernen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Ölige Rückstand besteht aus ß-Diäthylaminoäthyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyacetat. .

Wenn 2-Dimethylaminoäthanol, 3-Dimethylamino-i-propanol, 3-Diäthylamino-1-propanol, N-ß-Hydroxyäthylpiperidin, N-ß-Hydroxyäthy!pyrrolidin, N-Hydroxymethy!pyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N-Äthyl-2-hydroxymethylpiperidin, 1-ß-Hydroxyäthyl-4'-methylpiperazin oder N-ß-Hydroxyäthylmorpholin in dem obigen Verfahren anstelle von 2-Diäthylaminoäthanol verwendet wird, werden die entsprechenden ß-Dimethylaminoäthy1-, γ-Dimethylaminopropyl-, γ-Diäthylaminopropyl-, ß-N-Piperidinyläthyl-, ß-N-Pyrrolidinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-, α'-(1'-Methylpyrrolidinylmethyl)-, 4-Methyl-i-piperazinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl- und N-Morpholinylathy!ester erhalten.

20983"2?²122

Claims

14257

Pat entansprüche

Verbindung der Formel

' X(CH₂)_nC0H

-R.

worxn

X einen Alkenylrest, 0, S oder die Gruppierung -NR, worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest darstellt;

η gleich 1 oder 2;

R_x. ein Wasserstoff atom, einen Alkyl--, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;

R^i R,, R/, und R^ jeweils Wasserstoff atome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste;

(^ einen Aryl- oder Heteroarylrest; Rn einen Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonylrest;

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten

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niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation darstellt, bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (ZG) einen Phenylrest bedeutet.

3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X einen Alkenylenrest, 0, S oder die Gruppierung -NE, worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-,

Phenyl- oder Benzylrest darstellt; η 1 oder 2;

B. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; Ep ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; R₂ ein Wasserstoffatom:
R. einen Halogen-, Allyloxy-, Alkoxy- oder Di -niedrigalkylaminorest;

Rr- und R^ Wasserstoff atome:
to »

Rn einen niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest;

Rq ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, niederen Alkoxy- oder Ilalogen-niedrig-alkylrest und

M einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, substituierten ' niedrig-Alkoxy- , Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation darstellt, bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass M einen Hydroxyrest bedeutet.

5· eis- und trans-Isomere einer Verbindung nach Anspruch 4.

- 34 209832/1228

¹⁴²⁵⁷ . ■ - «■

6. Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff; ⁿ 1» E^ ein Wasserstoffatom; ;

B₂ einen Methylrest;

E, ein Wasserstoffatom;

E₂, einen Fluorrest;

E₁- und Eg Wasserstoff atome;

R_n einen Methylsulfinylrest;

Ε« ein Wasserstoffatom und

M einen Hydroxyrest bedeuten.

7· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel; η 1;
Ε, ein Wasserstoffatom; einen Methylrest;

ein Wasserstoffatom; B₂, einen Fluorrest; und B,- Wassers to ff atome; einen Methylsulfinylrest;

ein Wasserstoffatom und M einen Hydroxyrest bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dasB X die Gruppierung -NE, worin B ein Wassers to ff atom, einen niederen Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest

darstellt; η 1;

B- ein Wasserstoffatom; Bp einen Methylrest; B- ein Wasserstoffatom: B₂, einen Fluorrest;

20983 2/Γ2§%~

¹⁴²⁵⁷ 3f>

R₁- und Rg Wasserstoff atome; R₁-, einen Methylsulfinylrest; Rq ein Wasserstoffatom und M einen Hydroxyrest ; bedeuten.

9· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff;
η 1;

R. ein Wasserstoffatom; Rp einen Methylrest; R, ein Wasserstoffatom; R. einen Chlorrest; Rt- und R^ Wasserstoff atome; R₁-, einen Methylsulfinylrest; ' Ro ein Wasserstoffatom und M einen Hydroxyrest bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel;

η 1 j '

R- ein Wasserstoffatom; Rp einen Methylrest; R^ ein Wasserstoffatom;

ο
R. einen Allyloxyrest; R₁- und Rp₁ Wasserstoff atome; R,- einen Methylsulfinylrest; Rq ein Wasserstoffatom und M einen Hydroxyrest bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

- 36 2 09832/1228

Σ Sauerstoff;

η 2;

R. ein Wasserstoffatom;

Ep einen Methylrest;

R, ein Wasserstoffatom;

R^ einen Fluorrest;

R₁- und R₆ Wassers to ff atome;

R₁-, einen Methylsulfinylrest;

R₀ ein Wasserstoffatom und ο

M einen Hydroxyrest bedeuten.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel

X(OHg)_nCOM

worin

X einen Alkenylenrest, O, S, oder die Gruppierung -NR, worin R ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-,

Aryl- oder Arylalkylrest darstellt; η 1 oder 2;
R^ ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylrest; R~, R,, IL· und R- jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-,

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Alkylamino-, Di alkylamino-, Di alkylamino alkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamü)-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste;
einen Aryl- oder Heteroarylrest;

Rn einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest;

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation darstellt, bedeuten

dadurch gekennzeichnet, dass

(a) eine Indenylessigsäure mit einem Aldehyd umgesetzt wird und

(b) die erhaltene i-Alkylthiobenzyliden-3-indenylessigsäure oxidiert wird.

13· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

14. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5»6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyloxyessigsäure.

15· Arzneimittel nach Anspruch 13» gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-ⁱ'luor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyl-

benzyliden)-3-indenyloxyessigsäure.

16. Arzneimittel nach Anspruch 13_} gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Chlor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indeiiyloxy essigsäure.

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1?· Arzneimittel nach Anspruch 13 > gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5>6-Difluor-2-methyl-1-(4'-niethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure.

18. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch

einen Gehalt an ^-Fluor^-methyl-i-CV-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.

19· Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Allyloxy-2-niethyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3~indenylthioessigsäure.

20. Arzneimittel nach Anspruch 13» gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Dimethylamino~2--methyl-1-(4·¹-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylthioessigsäure.

21. Arzneimittel nach Anspruch 13* gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-_i/5,6-Difluor-2-methyl-1~(4^l-methyl-8ulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-iT-methylglycin.

22. Arzneimittel nach Anspruch 13» gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-^-Fluor-2-methyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-l^;I-methylglycin.

23· Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Z3,6-l)ifluor-2-methyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl7-glycin.

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