DE2421541A1 - Cyclisierte benzylidensaeuren - Google Patents

Cyclisierte benzylidensaeuren

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DE2421541A1
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Howard Jones
Tsung-Ying Shen
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Description

Die Erfindung betrifft cyclisierte Benzylidenindenylessigsäuren und Derivate davon sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In den letzten beiden Jahrzehnten ist viel Forschungsarbeit darauf verwandt worden, anti-inflammatorische Arzneimittel zu entwickeln. Als Folge davon sind sehr viele neue Wirkstoffe für Arzneimittel synthetisiert worden. Die meisten von ihnen sind Steroide der 11-oxydierten Pregnanreihe. Obwohl diese Verbindungen sehr wirksam sind, haben sie doch den Nachteil, daß sie viele Nebenwirkungen hervorrufen. Die Forschungsarbeit auf dem Gebiet der anti-inf laminator is chen Mittel hat sich auch auf das Gebiet der Indol- und Indenverbindungen konzentriert, und es sind dabei viele wertvolle Wirkstoffe aufgefunden worden. Eine besonders wertvolle
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15034
Gruppe von Indenverbindungen sind die aus der US-PS 3 654 3^9 bekannten.
Es wurde nun gefunden, daß gewisse cyclisierte Benzylidenindenylessigsäuren wertvolle anti-inflammatorische Mittel sind. Diese cyclisierten Benzylidenessigsauren unterscheiden sich wesentlich von den bekannten Verbindungen dadurch, daß sie cyclisierte Benzylidenverbindungen mit vier kondensierten Ringen sind.
Gegenstand der Erfindung sind chemische Verbindungen, die vier kondensierte Ringe aufweisen und sich von Benzylidenindenverbindungen ableiten. Die Verbindungen lassen sich insbesondere durch die folgende Strukturformel wiedergeben:
R,
C-COM
in der
R. und R_ jedes Wasserstoff oder Alkyl ist;
R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Phenyl, Alkylthio, Phenylthio, Alkenyl, Alkoxyphenyl, Trifluormethyl oder Benzyl ist;
R^, R und Rg jedes Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialky!aminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Dialkylsulfamyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogen-
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alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzylthio, Phenoxy oder Cycloalkyl ist; .
R_ Wasserstoff, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist;
Ro Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkanoyiamino oder Alkanoyl ist; und
M Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkenyloxy, Benzyloxy, substituiertes niedrig Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino und die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist, ist; und deren Anhydride .
In den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind
R. und Rp jedes Wasserstoff;
R^5 ist Wasserstoff, C., ,.-Alkyl, Halogen, Halogen-C.._,--alkyl, Phenyl, C. c- Alkyl thio, Phenyl thio, C2 --Alkenyl, C\, e-
Alkoxyphenyl, Trifluormethyl oder Benzyl; Rj, ist Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, C, c-Alkyl,
Phenyl, Benzyl;
R ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C. ,--Alkylthio, Benzyl- ■ oxy, Ci j- -Alkylsulfinyl, C.p.-Dialkylsulfonyl, C, ,--Dialkyl-8JnInO-C1-1--alkyl, C, (--A^y10011Zy10Xy* Benzylthio, C.,,--Dialkylamino, Halogenbenzyloxy, C^c-Alkoxy, C^c-Alkyl, C^c-Alkylsulfamyl, C« ,--Alkanoyloxy, Phenoxy, Cp_c-
Alkenyl, C2-i--Alkenyloxy oder Benzyl; Rg ist Wasserstoff, Cp (--Alkenyl, Halogen, C, ,--Alkoxy, C1_t--Alkyl, Benzyloxy oder C, ,--Alkylthio; zu jeder Zeit ist
wenigstens einer der Reste R2,, Rj- oder Rg Wasserstoff; R ist Wasserstoff, C^c-Alkylthio, C, ,--Alkylsulfinyl oder
C1 _c-Alkylsulfonyl;
Rg ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C. ,--Alkoxy, Halogen-C^c-alkyl, Phenyl, C1 ^-Alkanoyiamino oder C1 ^-Alkanoyl;
und M ist Hydroxy, C, ^-Alkoxy oder Pivallyloxy.
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Insbesondere können die Gruppen wie folgt definiert werden:
R1 und PL· sind jedes Wasserstoff;
R ist C1-5-Alkyl;
R^ ist Wasserstoff;
R(_ ist Wasserstoff, C+c--Dialkylanri.no, Halogen (Chlor, Fluor,
Brom), C1 ,--Alkanoyloxy, Cp-J- -Alkenyl oder C~,--Alkenyloxy; R^r ist Wasserstoff oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor); R7 ist Halogen (Chlor, Brom, Fluor), C. _,--Alkylthio oder
C1 c
Ro ist Wasserstoff; und
M ist Hydroxy.
Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(p-chlorbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(p-fluorbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(m-hydroxybenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(m-methoxybenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(m-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[^,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-rnethyl-9-(ni-phenylbenzyliden)-cyclopenta C j,k ]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(o-acetamidbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Fluor-5-methyl-9-(o-acetyIbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Methyl-5-methyl-9-(p-methylsulfinyIbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Hydroxy-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]· phenanthren-4-essigsäure,
2-Methylthio-5-methyl-9-(p-methylsulfinyIbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
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2-Benzyloxy-5-methyl-9-(p-me thylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Diäthylamino-5-me thyl-9-(p-me thylsulf inylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren—4-essigsäure,
1,2-Difluor-5~methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Methoxy-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Methyl-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j, k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Vinyl-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
1-Methyl-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j^kj-phenanthren—1!—essigsäure,
2-Vinyloxy-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4—essigsäure,
2-rAce tyloxy-5-methyl~9-(p-me thylsulf iny lbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure,
2-Pluor-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden)-cyclopenta[J, k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Pluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäüre,
2-Pluor-5-methyl-9-(p-chlorbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthre.n-^-oc-propionsäure,
2-Fluor-5-me thyl-9- (p-fluorbenzyliden) -cyclopenta [j, k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Pluor-5-methyl-9-(m-hydroxybenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Pluor-5-methyl-9-(m-me thoxybenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Pluor-5-methyl-9-(m-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-α-propionsäure,
2-Pluor-5~methyl-9-(m-phenylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Pluor-5-methyl-9-(o-acetamidbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Pluor-5-methyl-9-(o-acetylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Methyl-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[J,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Hydroxy-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [J,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
- 5· 4Q9E47/1US
2-Methylthio-5-methyl-9- (p-me thylsulf inylbenzyliden )-cyclopenta[ j, k ]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Benzyloxy-5-methyl-9- (p-me thylsulf inylbenzyliden )-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Diäthylamino-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
1,2-Difluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Methoxy-5-methyi-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[ j, k ]-phenanthren-4-α-propions äüre,
2-Methyl-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j, k]-phenanthren-4-a-propionsäure,
2-Vinyl-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[ j, k ]-phenanthren-4-ct-propionsäure,
1-Methyl-5~methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[ j, k]-phenanthrene- α -propionsäure,
2-Vinyloxy-5-me thyl-9-(p-me thylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4-α-propionsäure,
2-Acetyloxy-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4-α-propions äure.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung
entzündlicher Erkrankungen verwendet werden, da sie Entzündungen heilen und Schmerzen bei Erkrankungen, wie rJtieumatoider
Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und
rheumatischem Fieber, lindern. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch als anti-pyrectische Mittel verwendet
werden und sind dann in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen zu verabreichen und zu verwenden, als wenn eie zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, wie im
folgenden näher beschrieben.
Die Behandlung von Entzündungen erfolgt durch topische, orale, rektale oder parenterale Verabreichung eines Mittels, das eine Verbindung gemäß der Erfindung, insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, an Patienten.
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Der nicht-toxische pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Peststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, . " Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Rohrzucker, Agar, Pectin, Cab-o-Sil und Acacia. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Auch kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Verzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können verschiedene Formen haben. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Mittel die Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen oder Pastillen, die nach üblichen Methoden hergestellt sind, haben. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, so kann das Mittel in der Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Syrup, einer wäßrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem nicht-reizenden Excipienten, der bei Raumtemperatur fest, bei Rektaltemperatur dagegen flüssig ist, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglycol. Gele und Lotionen für eine topische Anwendung können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sollen in ausreichender Menge, um Entzündungen zu behandeln, d.h. eine anti-entzündliche Wirkung zu zeigen, verabreicht werden. Zweckmäßig enthalten die Mittel den Wirkstoff, d.h. die Verbindungen gemäß der Erfindung, in einer Menge von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag), vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).
409847/1 US
Die einem (bierischen oder menschlischen) Patienten zu verabreichende Dosis an den Verbindungen gemäß der Erfindung hängt natürlich von der Aktivität der verwendeten Verbindung ab. Auch müssen natürlich, wie auf dem Gebiet der Arzneimittel bekannt, viele andere Paktoren, die die Wirkungen von Arzneimitteln modifizieren, berücksichtigt werden. Zu diesen Paktoren gehören beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Art der Verabreichung, Geschwindigkeit der Exkretion, Kombination mit anderen Arzneimitteln, spezielle Empfindlichkeiten und die Heftigkeit der Erkrankung.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch Cyclisieren einer 7-Jod-1-(2'-jodbenzyliden)-3-indenyl-3-aliphatischen Säure oder Säureverbindung der Formel:
R,
II
hergestellt werden.
Die Cyclisierung kann nach an sich bekannten Cyclisierungsmethoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Metallen und Metallverbindungen, d.h. Cuprooxid, Kupferpulver, Kupferbronze oder Zinkpulver, erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von I50 bis 3OO in Gegenwart eines Alkali, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie Nitrobenzol, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Amylalkohol, durchgeführt werden. Die
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Verbindung der Formel II kann ihrerseits hergestellt werden, indem man eine Y-Jodindenyl^-aliphatische Säure oder Säure-
- verbindung unter an sich bekannten Kondensationsbedingungen
mit einer 2-Jodbe2izaldehydverh±ndungr . . , . , /Kondensiert, beispielsweise diese Verbindungen in Gegenwart von Trimethylammoniumhydroxid, Natriummethoxid oder Natriumhydrid, in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Benzol,bei Temperaturen von 0 bis 100 miteinander umsetzt.
Die 7-Jodindenyl-3-aliphatische Säure oder Säureverbindung lcann durch Nitrosieren bekannter Indanonverbindungen, beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumnitrit oder Kaliumnitrit in verdünnten Säuren in Gegenwart von Kaliumjodid oder Cuprojodid bei Temperaturen von 0 bis 50 hergestellt werden. Die Nitroindanonverbihdung wird dann nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Nitroverbindung in eine Aminoverbindung, beispielsweise durch Umsetzen mit Zinn und Salzsäure oder Zink und- Essigsäure oder katalytisch mit Raney-Niekel in Äthylacetat und Essigsäure bei Temperaturen von. 20 bis 50 in die entsprechende Aminoindanonverbindung übergeführt. Die für die Aminoindanonverbindung hergestellte Jodindanonverbindung wird ihrerseits durch Umsetzen mit einer halogenaliphatischen Säure oder einem Ester davon in Gegenwart von Zink in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei Rückflußtemperatur in die 7-Jodindenyl-j5-aliphatische Säure oder Säureverbindung übergeführt.
Die 2-Jodbenzaldehydverbindung kann leicht aus Anthranilsäureverbindungen hergestellt werden, indem man die Anthranilsäureverbindung wie oben für die Überführung der Aminoindanonverbindung in die Jodindanonverbindung beschrieben in die entsprechende jodbenzoesäureverbindung überführt. Die Jodbenzoesäureverbindung wird dann nach an sich bekannten Methoden für die Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine Aldehydrogruppe in den entsprechenden Jodbenzaldehyd überführt. Beispielsweise
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kann die JodbenzoeSäureverbindung mit einem, geeigneten Halogenid, wie Thionylhalogenid, Sulfinylhalogenid oder Phosphorpenthalogenid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Hexan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 25 bis 100 zu dem entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt werden. Das Säurehalogenid wird dann durch Umsetzen mit Ammoniak, danach mit Phosphorpentoxid oder konzentrierter Schwefelsäure in Gegenwart von Benzol oder Polyphosphorsäure als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 1500 in das entsprechende Nitril übergeführt. Dieses Nitril wird dann, ' beispielsweise mit Raney-Nickel oder Nickelamalgam in 80#-iger Ameisen- oder Essigsäure bei Temperaturen von 100 bis I500 am Rückfluß gekocht, um den gewünschten Jodbenzaldehyd zu bilden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1 4-Methylthio-2-jodbenzaldehyd
A. 4-Methyl·thio-2-nitrobenzoesäure
0,3 Mol 4-Ctilor-2-nitrobenzoesäure [hergestellt wie in Heiv. Chim. Acta. 45, 37I (1957) und J. Org. Chem. 22, 639 (1957) beschrieben] in 100 ml Methanol werden einer gesättigten Lösung von Methylmercaptan, das in Natriummethoxid (frisch, 0,4 Mol) in 300 ml Methanol eingeleitet wurde, zugesetzt. Der Zusatz erfolgte langsam, und nachdem die Gesaratmenge zugesetzt war, wurde die Lösung 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Dann wurde sie nahezu zur Trockne eingedampft, und die Säure wurde mit verdünnter Salzsäure gefällt. Der Feststoff wird abfiltriert und als solcher verwendet.
B. 4-Methylthioanthranilsäure
0,2 Mol der obigen Nitroverbindung werden katalytisch mit 10$ Pd/C in 1 1 Äthylacetat bei 2,8 atü (40 psi) und Raumtemperatur
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reduziert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei die 4-Methylthioanthranilsäure erhalten wurde.
C. 4-Methylthio-2-jodbenzoesäure
0,5 Mol der obigen Anthranilsäure werden 1 Stunde mit 2 4n-Salzsäure am Rückfluß gekocht, und die Lösung wird dann filtriert und auf 0° gekühlt. Eine Lösung von 0,6 ml Natriumnitrit in 200 ml Wasser von 0° wird langsam unter Rühren zugesetzt, so daß die Temperatur nicht auf über 5° steigt. Diese Lösung wird bei 0 bis 10 unter Rühren einer Lösung von 0,6 Mol Kaliumiodid in 120 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gehalten und dann gekühlt und angesäuert. 4-Methylthio-2-jodbenzoesäure wird viermal mit Je 200 ml Äther extrahiert, und die"ätherische Schicht wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und mit MgSO^ getrocknet. Die ätherische Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei feste 4-Methylthio-2-jodbenzoesäure, die aus Benzol umkristallisiert werden kann, erhalten wird.
D. 4-Methylthio-2-jodbenzoylchlorid
0,2 Mol der obigen Benzoesäure werden in 200 ml Thionylchlorid mit 3 Tropfen Dimethylformamid 1 Stunde am Rückfluß gekocht, wonach das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und unter sehr hohes Vakuum gebracht wird. Das rohe Produkt wird als solches verwendet.
E. 4-Methylthio-2-jodbenzonitril
0,3 Mol des obigen SäureChlorids in 200 ml Wasser von 0 werden innerhalb 10 Minuten unter Rühren zu 200 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung zugesetzt. Nach 2 Stunden wird die Lösung zur Trockne eingedampft.
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Das pulverförmige Produkt wird in 300 ml Benzol und 1 Mol Phosphorpentoxid 3 Stunden erwärmt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert, und das Piltrat wird dreimal mit Je 100 ml kalter n-Natriumhydroxidlösung und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und dann über MgSOj, getrocknet. Dann wird das Piltrat zur Trockne eingedampft, wobei das 4-Methylthio-2-jodbenzonitril erhalten wird.
F. 4-Methylthio-2-.1odbenzaldehyd
0,3 Mol des obigen Nitrils werden 2 Stunden in 200 ml 80#- iger Ameisensäure gerührt und am Rückfluß gekocht, während 2 Mol Nickel/Aluminium-Amalgam (1:1 Maleinckdrot) zugesetzt werden. Die Lösung wird dann filtriert, das Piltrat wird zur Trockne eingedampft, in 200 ml Benzol aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSQ^ getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft und sorgfältig unter einem Druck von 0,001 mm EL destilliert, wobei eine reine Fraktion von 4-Methylthio-2-jodbenzaldehyd erhalten wird.
Wenn anstelle der 4-Methylthioanthranilsäure in Beispiel 1 C
4 -Me thylanthrani1s äure, 4-Bromanthranilsäure, 4-Chloranthranilsäure, 4-Fluoranthranilsäure, 4-Hydroxyanthranilsäure, 4-Me thylsulfinylanthranilsäure, 5-Bromanthranilsäure, 5-Chloranthranilsäure, 5-Fluoranthranilsäure, 5-Hydroxyanthranilsäure, 5-Methoxyanthranilsäure, 5-Me thylsulfinylanthranilsäure, 5-Methylanthranilsäure, 5-Phenylanthranilsäure,
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3-Hydroxyanthranilsäure, 3-Me thylanthranilsäure, 6-Methylanthranilsäure, 6-Acetamidoanthranilsäure, 6-Acetylanthranilsäure oder Anthranilsäure
verwendet und die entsprechende substituierte 2-Jodbenzoesäureverbindung durch die Stufen 1 a-f geführt wird, erhält
man den entsprechend substituierten 2-Jodbenzaldehyd.
Beispiel 2 Methyl-5-fluor-7-Jod-2-methylindenyl-3*-acetat
A. 6-rFluor-4-nitro-2-methylindanon
Eine Lösung von 0,2 Mol Kaliumnitrat in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam einer Lösung von 0,18 Mol 6-Fluor-2-methylindanon in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 10 unter Rühren in einem Eis/Alkohol-Kühlbad zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden gerührt und unter Rühren vorsichtig in 2 1 Eis gegossen. Die organische Schicht wird zweimal mit je 1 1 Äther extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO^, getrocknet und filtriert, und das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird bei 0,001 mm Hg fraktioniert destilliert, und das reine 6-Fluor-4-nitro-2-methylindanon wird isoliert und durch Analyse und NMR-Spektroskopie charakterisiert.
B. 4-Amino-6-fluor-2-methylindanon
0,1-5 Mol der obigen Ni trove rbindung werden katalytisch über Raney-Nickel (1/2 Teelöffel) in 200 ml Äthylacetat und 20 ml Eisessig bei 2,8 atü (40 psi) und Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff (0,45 Mol) aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird bis nahe zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat aufgenommen und zweimal mit Je 1K) ml ge-
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sättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgS(K getrocknet und filtifert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft, und das Amin wird als solches verwendet.
C. 6-Fluor-4-jod-2-methylindanon
0,7 Mol des obigen· Amins werden in 500 ml 4n Salzsäure gelöst, und die Lösung wird auf 0° gekühlt. Eine Lösung von 0,9 Mol Natriumnitrit in 100 ml Wasser von 0° wird langsam unter Rühren zugesetzt, so daß die Temperatur nicht auf über 0 bis 10 steigt. Dieser Lösung wird eine Lösung von 0,9 Mol Kaliumiodid in 200 ml Wasser von 0 bis 10° zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden gründlich gerührt und allmählich auf 60 - gebracht und bei di< ten, bis die Stickstoffabgabe aufhört.
allmählich auf 60 - gebracht und bei dieser Temperatur gehal-
Dann werden die organischen Materialien zweimal mit je 400 ml Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und über MgSO|, getrocknet. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Das öl wird bei 0,001 mm fraktioniert destilliert, wobei reines 6-Fluor-4-jod-2-methylindanon erhalten wird.
Wenn die folgenden Indanone anstelle von 6-Fluor-2-methylindanon von Beispiel 2 A verwendet und das Produkt davon durch Beispiel 2 B-C geführt wird, werden die entsprechenden substituierten 4-Jodindanone erhalten:
2-Methylindanon,
6-Pluorindanon,
2,6-Dimethyindanon,
2-Me thyl-6-hydroxyindanon,
2-Me thyl-6-me thylthioindanon,
2-Methyl-6-benzyloxyindanon,
2-Methyl-6-methylsulfonylindanon,
2-Methyl-6-dimethylsulfonylindanon,
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2-Methyl-6-dimethylaminoäthylindanon, 2-Methyl-6-(p-äthylbenzyloxy)-indanon, 2-Methyl-6-fluorindanon, 2-Methyl-6-benzylthioindanon, 2-Me thyl-6-diäthylaminoindanon, 2-Methyl-6-(p-chlorbenzyloxy)-indanon, 2-Methyl-5j6-methylendioxyindanon, 2-Methyl-5,6-difluorindanon, 2-Methyl-5-fluor-6-methoxyindanon, 2-Isopropyl-6-methoxyindanon, 2-Phenyl-6-methylindanon, 2-Methylthio-6-methylindanon, 2-Phenylthioindanon, 2-Allyl-6-raethoxyindanon, 2-Fluorindanon, 2-Chlormethyl-6-dimethylsulfamylindanonί 2-(p-Methoxyphenyl)-6-t-butylindanon, 2-Trifluorme thy1-6-äthoxyindanön, 2-(t-Butyl)-6-methoxy-7-trifluormethylindanon, 2-(p-Methoxyphenyl)-5-chior-6-methoxyindanon, 6-Vinylindanon, 5-Me thoxyindanon, 6-Methoxyindanon, 6-Methyl-2-benzylindanon, 5rMethylindanon, 5-Methyl-6-methoxyindanon, 2-Methyl-6-vlnyloxyindanon, 2-Methyl-6-acetyloxyindanon, ^-Methyl-Y-chlorlndanon, 7-Phenylindanon, 2-Pheny1indanon, 6,7-Benzoindanon, 5j6,7-TrichlorindanonJ 5-Benzyloxyindanon, 2-n-Butyllndanon und 5-Methylthioindanon.
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Eine' Lösung von 0,075 Mol 6-Fluor-4-jod-2-methylindanon und 0,075 Mol Methylbromacetat in 45 ml Benzol wird innerhalb 5 Minuten zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt gemäß Org. Syn. Coll., Band 3) in 110 ml Benzol und 4o ml trockenem Äther zugesetzt. Zur Einleitung der Umsetzung werden einige wenige Jodkristalle zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter Erwärmen von außen bei Rückflußtemperatur (etwa 65 ) gehalten. In Abständen von 3 Stunden werden zwei Anteile von je 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester zugesetzt, und das Gemisch wird dann 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und I50 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wäßrige Essigsäure (1:1) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit wasser, Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen. Durch Trocknen ül^er Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird rohes Methyl-(1-hydroxy-2-methyl-4-jod-6-fluorindenyl)-acetat erhalten.
Ein Gemisch des obigen rohen Hydroxyesters, 20 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 20 g wasserfreiem Calciumchlorid in 250 ml Toluol wird über Nacht am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wird das rohe Methyl-5-fluor-4-jod-2-methyl-3-indenylacetat auf mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert, und das Produkt wird mit Petroläther/Äther (Vol/Vol. 50-100^) eluiert.
Wenn anstelle des 6-Fluor-4-jod-2-methylindanons des obigen Beispiels die gemäß Beispiel 2C erhaltenen substituierten 4-Jodindanone verwendet werden, erhält man die entsprechenden substituierten 7-Jodindenyl-3-acetatverbindungen.
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Wenn anstelle des 6-Fluor-2-methylindanons in Beispiel 2 A
2-Me thylindanon, 6-Fluorindanon, 2,6-Dimethylindanon, 2-Methyl-6-hydroxyindanon, 2-Methyl-6-methylthioindanon, 2-Methyl-6-benzyloxy-indanon, 2-Methyl-6-methy!sulfonylindanon, 2-Methyl-6-dimethylsulfonylindanon, 2-Methyl-6-dimethylaminoäthylindanon, 2-Methyl-6-(p-äthylbenzyloxy)-indanon, 2-Methyl-6-fluorindanon, 2-Methyl-6-benzylthioindanon, 2-Methyl-6-diäthylaminoindanon, 2-Methyl-6-(p-chlorbenzyloxy)-indanon, 2-Methyl-5,6-methylendioxyindanon, 2-Methyl-5,6-difluorindanon, 2-Me thyl-5-fluor-6-methoxyindanon, 2-Isopropyl-e-methoxyindanon, 2-Phenyl-6-ine thylindanon, 2-Methylthio-6-methylindanon, 2-Phenylthioindanon, 2-Ally1-6-methoxyindanon, 2-Fluorindanon, 2-Chlormethyl-6-dimethylsulfamylindanon, 2-(p-Me thoxyphenyl)-6-t-butylindanon, 2-Trifluormethyl-6-äthoxyindanon, 2-(t-Butyl)-6-methoxy-7-trifluorine thylindanon, 2-(p-Methoxyphenyl)-5-chlor-6-methoxyindanon, 6-Vinylindanon, 5-Methoxyindanon, 6-Methoxyindanon, 6-Methyl-2-benzylindanon, 5-Methylindanon, 5-Me thyl-6-me thoxyindanon, 5-Methy1-7-chiorindanon, 7-Phenylindanon,
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2-Phenylindanon,
6,7-Benzoindanon,
5*6,7-Triehlorindanon,
5-Benzyloxyindanon,
2-n-Butylindanon und
5-Methylthioindanon
verwendet und das Produkt durch die Stufen B bis D getragen wird, erhält man die entsprechenden substituierten 7-Jodindenyl-3-acetatverbindungen.
Beispiel 3 ^~Fluor-7-jod-2-methylindenyl-3-a-propionat
Eine Lösung von 0,075 Mol 6-Fluor-4-jod-2-methylindanon und 0,075 Mol Methyl-a-brompropionat in 45 ml Benzol wird innerhalb 5 Minuten zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt gemäß Org. Syn. Coll., Band 3) in 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Äther zugesetzt. Zum Einleiten der Umsetzung werden wenige Jodkristalle zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter Heizen von außen bei Rückflußtemperatur (etwa 65°) gehalten. In Abständen von 3 Stunden werden noch zweimal 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester zugesetzt, und das Gemisch wird dann 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und 150 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wäßriger Essigsäure (1:1) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen . Durch Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das rohe Methyl-(i-hydroxy-2-methyl-4-jod-6-fluor-indenyl)-a-propionat erhalten.
Ein Gemisch des obigen rohen Hydroxyesters, 20 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 20 g wasserfreies Calciumchlorid in 250 ml Toluol wird über Nacht am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Ben-
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zol gewaschen. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wird das rohe' Methyl-5-fluor-4-jod-2-methyl-3-indenyl-a-propionat an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert, und das Produkt wird mit Petroläther/Äther (Vol./Vol. 50-100$) eluiert.
Wenn anstelle des 6-Fluor-4-jod-2-methylindanons von Beispiel 2 C die substituierten 4-Jodindanone von Beispiel 2 C verwendet werden, erhält man die entsprechenden substituierten 7-Jodindenyl-3-acetatverbindungen.
Wenn anstelle des 6-Fluor-2-raethylindanons von Beispiel 2 A
2-Me thylindanon,
6-Fluorindanon,
2,6-Dimethylindanon, 2-Methy1-6-hydroxyindanon, 2-Me thy1-6-methy1thioindanon, 2-Methyl-6-benzyloxyindanon, 2-Methyl-6-methylsulfonylindanon, 2-Methyl-6-dimethylsulfonylindanon, 2-Methyl-6-dimethylaminoäthylindanon, 2-Methyl-6-(p-äthylbenzyloxy)-indanon, 2-Methyl-6-fluorindanon, 2-Methyl-6-benzylthioindanon, 2~Methyl-6-diäthylaminoindanon, 2-Methyl-6-(p-chlorbenzyloxy)-indanon, 2-Methyl-5,6-methylendioxyindanon, 2-Methyl-5i 6-difluorindanon, 2-Methyl-5-fluor-6-methoxyindanon, 2-Isopropyl-6-methoxyindanon, 2-Phenyl-6-methylindanon, 2-Methylthio-6-methylindanon, 2-Phenylthioindanon,
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2-Allyl-6-methoxyindanon, 2-Fluorindanon, 2-Ch.lormethyl-6-diinethylsulfamylind.anon, 2-(p-Methoxyphenyl)-6-t-butylindanon, 2-Tri fluorine thyl-6-äthoxyindanon, 2-(t-Butyl)-6-methoxy-7-trifluormethylindanon, 2-(p-Methoxyphenyl)-5-chlor-6-methoxyindanon, 6-Vinylindanon, 5-Methoxyindanon, 6-Methoxyindanon, 6-Methyl-2-benzylindanon, 5-Methylindanon, 5-Methyl-6-methoxyindanon, 5-Methyl-7-chlorindanon, 7-Phenylindanon, 2-Phenylindanon, 6,7-Benzoindanon, 5,6,7-Trichlorindanon, 5-Benzyloxyindanon, 2-n-Butylindanon und 5-Methylthioindanon
verwendet und das Produkt durch die Stufen B bis D getragen
wird, erhält man die entsprechenden substituierten 7-Jodindenyl-3-acetate.
Beispiel 4
5-Fluor-7-jod-2-methyl-1-(2'-jod-4'-methylthiobenzyliden)-indenyl-3>-essin;säure
Einer Lösung von 0,00192 Mol Methyl-5-fluor-7-jod-2-methylindenyl-3-acetat und 0,0039 Mol 2-,Τοα-4-ΓηβΉ^^ϊΌ^6ηζΕΐα6}Ίνα in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,63 g einer 40^-igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur in Bewegung gehalten und dann in ein Gemisch von Eis und V/asser, das mit 2,5n HCl angesäuert ist, gegossen und mit Äther
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extrahiert. Die ätherische Lösung wird dann mit 2,5n HCl gewaschen, bis die Waschflüssigkeit sauer wird, und dann mit -Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die Ätherschicht wird dann mit 5^-iger Na2CO,-Lösung extrahiert. Die NapC0,-Lösung wird mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über NapSOj,, getrocknet und im -Vakuum eingedampft, wobei das rohe Produkt erhalten wird.
Wenn anstelle des Methyl-5-fluor-7-jod-2-methylindenyl-3-acetats des obigen Beispiels die substituierten 7-Jodindenyl-3-acetate von Beispiel 3 verwendet werden, so erhält man die entsprechende substituierte 7-Jod-1-(2'-jod-V-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure.
Wenn anstelle des 2-Jod-4-methylthiobenzaldehyds des obigen Beispiels die in Beispiel 1 erhaltenen substituierten 2-Jodbenzaldehydverbindungen verwendet werden, so erhält m an die entsprechenden 5-Fluor-7~jod-2-methyl-1-(subst.-2!-jodbenzyliden) indenyl-5-essigsäureverbindungen.
Wenn anstelle des 2-Jod-4-methylthiobenzaldehyds die in Beispiel 1 erhaltenen substituierten 2-Jodbenzaldehydverbindungen und anstelle des Methyl-5-fluor-7-jod-2-methylindenyl-3-acetats des obigen Beispiels die in Beispiel 35 erhaltenen substituierten 7-Jodindenyl-3-acetatverbindungen verwendet werden, erhält man die entsprechenden 7-Jod-1-(subst.-2'-jodbenzyliden)-indenyl-3-essigsäureverbindungen.
Wenn anstelle des 5-Fluor-7-Jod-2-methylindenyl-3-acetats in dem obigen Beispiel 5-Fluor-7-jod-2-methylindenyl-3-a-piOpionat verwendet wird, so erhält man 5-Fluor-7-Jod-2-methyl-1-(2!-jod-4'-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-a-propionsäure.
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Beispiel 5
2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylthi Qbenzyliden)-cyclopenta [j, k]-phenanthren-4-essigsäure
0,1 Mol der obigen Verbindung in 200 ml Äthylacetat/Alkohol (1:1) wird bei 10 mit einem Überschuß an Diazomethan verestert, und überschüssiges Diazomethan und Lösungsmittel werden bei Raumtemperatur abgedampft. Der rohe Ester (0,09 Mol) wird dann mit 50 ml Tetraglyme und 50. g glänzendem Kupferpulver vermischt und auf 200° erwärmt und 72 Stunden unter Stickstoff geri|hrt, während weitere 5 g Kupferpulver während der Umsetzung zugesetzt werden. Danach wird die Lösung filtriert und mit 200 ml 2,5n wäßrigem Natriumhydroxid und 200 ml Alkohol erwärmt. Der Alkohol wird abgedampft, und die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird angesäuert und zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO^ getrocknet und filtriert, und das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gewaschen und mit 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf 5 ml eingedampft, in 10.0 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gelöst und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden abgetrennt, miteinander vereinigt und über MgSO^, getrocknet. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und an einer Silicagelsäule (90 cm χ 5»1 cm [3 ft. χ 2 in.]) unter Verwendung von Anteilen von Äther/n-Hexan als Eluierungsmittel über Äther/ Alkohol chromatographiert.
Man erhält eine reine Fraktion von Methyl-2-fluor-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k j-phenanthren-4-acetat. Dieses wird 1 Stunde unter Stickstoff in 100 ml wäßrig-alkoholischer 2,5n Natriumhydroxidlösung (1:1) am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abgedampft, und die zurückbleibende wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert und abgetrennt. Restlicher Äther wird abgepumpt und mit 2,5n Salzsäure angesäuert. Die Säure wird gefällt und abgetrennt,
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gründlich mit Wasser gewaschen und im Ofen bei 40 über Phosphorpentoxid und im Vakuum getrocknet.
Wenn die substituierten 7-Jod-(2'-3od-4!-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäureverbindungen, die 5-Fluor-7-jod-2-methyl-1-(subst.-2'-5od-benzyliden)-indenyl-3-essigsäureverbindungen und die substituierten 7-Jod-1-(subst.-2'-Jodbenzyliden)-.indenyl-3-essigsäureverbindungen von Beispiel 4 statt des 5-Fluor-7-jod-2-methyl-1 -(2' -jod-41 -methyl thiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure des obigen Beispiels verwendet werden, so erhält man die entsprechenden substituierten 9-(p-Methylthiobenzyliden)-cyclopenta [j, k]-phenan thren-4-essigsäureverbindungen, 2-Fluor-5-methyl-9-(subst.-benzyliden)-cyclopenta tj, k]-phenanthren-4-essigsäureverbindungen bzw. die substituierten 9-(subst.-Benzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäureverbindungen.
Wenn die von Beispiel 4 erhaltene 5-Fluor-7-jod-2-methyl-1-(2'-jod-4-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-a-propionsäure anstelle des 5-Fluor-7-jod-2-methyl-1-(2'-jod-4-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-acetats verwendet wird, so erhält man die 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden)-cyclopenta[J,k]-phenanthren-4-a-propionsäure.
Beispiel 6
2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j, k]-phenanthren-4-essigsäure
0,2 Mol 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure wird bei Raumtemperatur in Lösung in 700 ml Aceton und 100 ml Wasser gerührt, während innerhalb 2 Stunden 0,25 Mol Natriummetaperjodat in 100 ml Wasser zugesetzt werden. Die Oxydation des Thioäthers zu einem Sulfinylrest kann durch DünnschichtChromatographie verfolgt werden, indem man zu bestimmten Zeiten jeweils Anteile von 0,01 ml von dem Reaktionsgemisch entnimmt und sie auf
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250 A> Silicagelplättchen von 15 x 5 cm (6 in. χ 2 in. 250h ) aufbringt und die Eluierung mit Äthylacetat beobachtet. Die Sulfinylverbindung läuft mit geringerer R„. Wenn festgestellt wird, daß die Umsetzung beendet ist (was in irgendeiner Zeit zwischen 2 Stunden und 3 Tagen der Fall sein kann), wird das Reaktionsgemisch unter Hochvakuum bei 10 auf 300 ml e ingedampft. Das organische Material wird dreimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert, über MgSO^ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand erstarrt und zeigt in seinem Inframed-Spektrum den 9*8 fr Peak, der kennzeichnend ist für den Sulfinylrest.
Wenn die von Beispiel 3 erhaltene 2-Fluor-5-methyl-9-(pmethylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-apröpionsäure anstelle der 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure in dem obigen Beispiel verwendet wird, so erhält man die entsprechende Methylsulfinylverbindung.
Beispiel 7
Die folgenden Produkte gemäß der Erfindung (Spalte L) werden unter Verwendung des in Spalte A angegebenen Ausgangsmaterials in Beispiel 1 A bis F unter Bildung des in Spalte F angeführten Aldehyds und Umsetzen dieses Aldehyds mit dem durch Umsetzung einer in Spalte G angegebenen Verbindung in Beispiel 2 A bis D unter Bildung des Indens von Spalte J erhalten. Die Produkte von Spalte J werden dann gemäß Beispielen 4 und 5 zu dem Produkt von Spalte L umgesetzt:
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A. Ausgangs- .4-Fluor-2-
nitro-benzoe-
säure
P. Produkt G. Ausgangs- J. Produkt
material 4-Chlor-2-
nitro-benzoe-
säure
material
•ί-
Ο
1. 4-Chlor-2-
nitro-benzoe-
säure
4-Fluor-2-jod-
benzaldehyd
5-Pluor-2-methyl-
indanon
Methyl-6-fluor-
7-jod-2-methyl-
indenyl-3-acetat
9847/ 2. 4rChlor-2-
nitro-benzoe-
säure
4-Methylthio-
2-jodbenz-
aldehyd
2-Cyano-2-methyl-
indanon
Me thy1-5-cyano-
7-jod-!-2-methyl-
indenyl-3-acetat
1145 3. 4-Chlor-2-
nitrotoenzoe-
säure
4-Methylthio-
2-jodbenz-
aldehyd
6-Dime thylamlno-
2-methylindanon■
Methyl-5-dimethyl
amino-7-Jod-2-
methyl-indenyl-
3-acetat
ι
W
Ul
4.· 4-Chlor-2-
nitro-benzoe-
säure
4-Methylthio-
2-jodbenz-
aldehyd
6-Allyloxy-2-
me thylindanon
Methyl-5-allyl-
oxy-7-Jod-2-
methyl-indenyl-
5-acetat
5. 4-Chlor-2-
nltro-benzoe-
säure
4-Methylthio-
2-jodbenz-
aldehyd
6-Chlor-2-methyl
indanon ·
Methyl-5-chlor-7-
jod-2-methyl-
indeny1-3-ace tat
6. 4-Methylthio-
2-jodbenz-
aldehyd
6-Acetyl-2-
methylindanon
Methyl-5-acetyl-
7-jod-2-methyl-
indenyl-3-acetat
7. 4-Methylthio-
2-jodbenz-
aldehyd
6-Vinyl-2-methyl
indanon
Methyl-5-vinyl-7-
jod^-methyl·^
indenyl-3-acetat
L. Produkt
1-Fluor-5-methy1-9-(p-fluorbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure
2-Cyano-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden)· cyclopenta[j,k J-phenanthren-4-essigsäure
2-Dimethylamino-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden) -cyclopenta [j,k ]-phenanthren-4-essigsäure
2-Allyloxy-5-methyl-9-(p-methylthiobenzyliden) · cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure
2-Chlor-5-methyl-9-(pme thylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure
2-Acetyl-5-methyl-9-(pmethylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenan.thren-4-essigsäure
2-Vinyl-5-methyl-9-(P-me thylthiobenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure
Beispiel 8
2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-acetoxy-ß-D-glycopyranosi-durons Sure
30 ml einer 25#-igen Natriummethoxidlösung werden unter Rühren einer Lösung von 0,13 Mol 2-Fluor-9-(p-methylsulfinylbenzylidenJ-cyclopentaCj^kj-phenanthren-^-esssigsäure in 800 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und .bei 60 im Vakuum getrocknet.
Methyl-(tri-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid)-uronat wird nach dem in J. Amer. Chem. Soc. 77, 3310 (1955) oder J. Amer. Chem. Soc. 82, 2827 (I960) beschriebenen Verfahren hergestellt.
0,1 Mol des trockenen Natriumsalzes und 0,12 Mol .des Brompyranosids werden 2 Stunden unter Rühren in trockenem Dime thylsulfoxid auf βθ erwärmt. Das Produkt wird als solches, die als Produkt gebildete freie Säure wird für die nächste Umsetzung verwendet.
Das rohe Produkt wird in 125 ml Dirnethoxyäthan und 62,5 ml 2,5n Salzsäure 3 Stunden auf 90 erwärmt. Die Lösung wird bei 70° auf das halbe Volumen eingedampft und zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit 30 ml Methylenehlorid und dann zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der letzte Extrakt wird mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird das Glucuronid von dem Ausgangsmaterial isoliert.
Wenn eine äquivalente Menge an 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-α-propionsäure oder der substituierten Phenanthren-4-essigsäuren von
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15034 2t
Beispielen 5 bis 7 anstelle der 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-cyclopenta[ j,k]-phenanthren-4-essigsäure des obigen Beispiels verwendet werden, so erhält man die entsprechenden ß-D-Glucopyranosiduronsäureverbindungen.
Beispiel 9
2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsuifinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäureanhydrid
Eine Lösung von 0,05 Mol NiN'-Di-cyclohexylcarbodiimid in 60 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,05 Mol 2-Fluor-5-me thyl-9-(p-me thylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[J,k]-phenanthren-4-essigsäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden kräftig bei 25° geschüttelt. Der Dicyclohexylharnstoff vtrd abfiltriert, und dem Piltrat werden 2 ml Eisessig zugesetzt. Die Lösung wird 1 Stunde stehen gelassen und dann filtriert, und dem Piltrat werden 200 ml Äther zugesetzt. Dann wird das Piltrat gut mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das gewünschte Produkt wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Äther/ Petroläther als Eluierungsmittel gereinigt.
Wenn eine äquivalente Menge an 2-Fluor-5-methyl-9-(pvmethylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenänthren-4-a-propionsäure oder den anderen substituierten Phenanthren-^-essigsauren von Beispiel 5 bis 7 anstelle der 2-Fluor-5-methyl-9-(pmethylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta!3*k]-phenanthren-4-essigsäure verwendet werden, so erhält man die entsprechenden Anhydride.
Beispiel 10
Ester von 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäuren
(A) Einfache Ester - Ein Gemisch von 0,1 Mol 2-Pluor-5-methyl-9-(p-me thylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure, 100 ml
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absolutem Äthanol und 75 ml trockenem Benzol wird auf dem Dampfbad am Rückfluß gekocht, während langsam Lösungsmittel abdestilliert wird. Nach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität aufgeschlämmt. Der gebildete Äthylester kann aus organischen Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Benzol und dergl., umkristallisiert werden.
Wenn in dem obigen Verfahren statt des Äthanols Methanol, Propanol, t-Butanol oder Benzylalcohol verwendet werden, so erhält man die entsprechenden^Methyl-, Propyl-, t-Butyl- und Benzylester.
(B) " Alkoxyalkylester - 0,055 Mol Chlormethylmethyläther werden einer Suspension von 0,05 Mol 2-Fluor-5-methyl-9-(pme thylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur in Bewegung gehalten. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugesetzt, und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird es filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird auf 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid unter Verwendung von Äther/Petroläther (variierende Anteile von 10 bis 6o Volum-# Äther) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man Methoxymethyl-2-fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden )-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-acetat erhält.
(C) Phenyl-2-fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-cyclopenta[3,k]-4-acetat - Eine Lösung von 0,0054 Mol N, 1/-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird einer Lösung von 0,005 Mol 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure und 0,0054 Mol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu-
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15054
gesetzt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt und über Nacht bei Raumtemperatur verschlossen absitzen gelassen.
Nach Abfiltrieren des Ν,Ν'-Dicyelohexylharnstoffs werden dem Piltrat 2 ml Eisessig zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde stehen gelassen. Nach Filtrieren werden dem Filtrat 200 ml Äther zugesetzt, und die ätherische Lösung und 5 x 100 ml Wasser und dann über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum auf 25 ml eingeengt und auf einer Säule von 150 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid unter Verwendung von Ä'ther/Petroläther (Vol./Vol. 10-60 ) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man Phenyl-2-fluor-5-methyl-9-(p-me thylsulfinylbenzylidenyl)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-acetat erhält.
Wenn in dem obigen Verfahren 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol, Glycol oder N-Acetyl-äthanolamin anstelle von Phenol verwendet wird, so erhält man [2'-(2"-Methoxyäthoxy)-äthyl]-2-fluor-5-me thyl-9- (p-ine thylsulf inylbenzylidenyl) - cyclopenta [ j, k ] phenanthren-4-acetat, ß-Hydroxyäthyl-2-fluor-5-methyl-9-(pmethylsulfinylbenzylidenyl)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-acetat bzw. ß-Acetamidoäthyl-2-fluor-5-methyl-9-(p-methylsulf inylbenzylidenyl) -cyclopenta [ j, k ]-'phenanthren-4-ace tat.
Wenn bei einem der obigen Herstellungsverfahren 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure oder die anderen substituierten Phenanthrenessigsäuren der Beispiele 5 bis 7 anstelle der oben beschriebenen Säure verwendet werden, so erhält man die entsprechenden Ester.
Beispiel 11
Pivalloyloxymethyl-2-fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,kj-phenanthren-4-acetat
1,2 g Trimethylamin in 10 ml Dimethylformamid werden inner-
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•15034
halb 5 Minuten unter Rühren einer Lösung von 0,01 Mol 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j, k ]-phenanthren-4-essigsäure in 100 ml Dimethylformamid von Raumtemperatur zugesetzt. Nach 10 Minuten werden 1,9 g PivalloyloxymethylChlorid in 10ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wird unter Rühren 18 Stunden bei 90° gehalten, dann in 300 ml Wasser gegossen, und zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 ml 2,5n Natriumhydroxidlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Eindampfen isolierte rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Baker 80-100 mesh) in einer Säule von 60 χ 2,5 cm (2 ftl χ 1 in.) unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert.
Das auf diese Weise isolierte Produkt wird aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert.
Wenn eine äquivalente Menge an 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulf inylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenahthren-4-a-propionsäure oder an den substituierten Phenanthren-4-essigsäuren der Beispiele 5 bis 7 statt der obigen 2-Pluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure verwendet wird, so erhält man die entsprechenden Pivalloyloxymethylester.
Beispiel 12
2-Fluor-5-methyl-9-(p-me thylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-acetmorpholid
Ein Gemisch von 0,01 Mol 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzylidenJ-cyclopentaCjjkJ-phenanthren-^-essigsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid wird in einem trockenen Kolben mit Kondenser und Trockenrohr auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der "Rückstand wird in einem geringen Über-
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15034 ' 34
schuß an wasserfreiem Äther aufgenommen und langsam unter kräftigem Rühren einer eisgekühlten Lösung von 0,035 Mol trockenem Morpholin in 100 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Morpholinhydrochlorid wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der· Äther wird im Vakuum abgetrennt. Durch Chromatographie des rohen Produktes auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 50-100$ Äther in Petroläther (Vol./Vol.) als Eluierungsmittel wird das gewünschte Morpholid erhalten.
Wenn Morpholin durch eine äquivalente Menge an den folgenden Aminen ersetzt wird, werden die entsprechenden Amide erhalten:
Dimethylamin Äthanolamin Benzylamin N,N-Diäthyläthylendiamin Benzylglycinat Piperidin Pyrrolidin N-Methylpiperazin N-Phenylpiperazin N-Hydroxyäthylpiperazin Piperazin Diäthylamin Diäthanolamin Anilin
p-Äthoxyanilin p-Chloranilin ρ-Fluoranilin p-Trifluormethylanilin Butylamin Cyclohexylamin Methylamin D-Glucosamin Tetra-o-acetyl-d-flucosamin
15034 ' U 2421
D-Galactosylarain D-Mannosylamin N, N-Dimethyl-glycinamid N,N-Dibutylglycinamid ß-Äthoxyäthylamin Di-(ß-äthoxyäthyl)-amin B-Phenäthylamin Dibenzyliden
D-Mannosamin
Wenn eine äquivalente Menge an 2-Fluor-5-me thyl-9-(p-niethylsulf inylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure oder der in den Beispielen 5 bis J erhaltenen-substituierten Phenanthren-4-essigsäuren anstelle der 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure des obigen Beispiels verwendet wird, so erhält man die entsprechenden Morpholidverbindungen.
Beispiel 13
N-[2-Pluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,kj-phenanthren-4-acetoxyj-glycin
(A) Benzyl-N-[2-fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta(J,k]-phenanthren-4-acetoxy]-glycinat - Das Verfahren von Beispiel 12 wird unter Verwendung von Benzylaminoacetat anstelle des Morphollns angewandt, wobei die obengenannte Verbindung erhalten wird.
(B) 0,003 Mol Benzyl-N-[2-fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden )-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-ace toxy]-glycinat in einem Gemisch von 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 1n Natriumhydroxid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mjt verdünnter Salzsäure angesäuert, und das organische Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge-
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trocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man N-[2-Fluor-5-methyl-9-(p-raethylsulfinylbenzylidenJ-cyclopentaCj,k]-phenanthren-4-acetoxy]-glycin.
Wenn eine äquivalente Menge an 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-a-propionsäure oder an den in den Beispielen 5 bis 7 erhaltenen substituierten Phenanthren-4-essigsäuren statt der 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure des obigen Beispiels verwendet wird, so erhält man die entsprechende Glycinverbindung.
Beispiel 14
Natrium-2-fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyclopentaCjikl-phenanthren-fy-aeetat
Ein Gemisch von 0,030 Mol 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-cyolopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure und 0,033 Mol Natriummethoxid (Ln der Form einer 25^-igen Lösung in V/asser) 7,4 ml in 200 ml Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei O0C gerührt. Das Reaktionsgeraisch wird filtriert, und das Produkt wird getrocknet, wobei die obige Verbindung erhalten wird.
Wenn in dem obigen Beispiel eine äquivalente Menge an CaI-ciumhydrid oder Kaliummethoxid statt des Natriummethoxids verwendet wird, so erhält man das entsprechende Calcium- oder Kaliumsalz.
Wenn 2-Fluor-5~methyl-9-(pmethylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta [j,k]-phenanthren-4-α-propionsäure oder die anderen in den Beispielen 5 bis 7 erhaltenen substituierten Phenanthren-4-essigsäuren statt der 2-Fluor-5-methyl-9-(pmethylsulfinylbenzyliden)-cyclopenta[j,k]-phenanthren-4-essigsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden, so erhält man die entsprechenden Natriumsalze der Verbindungen.
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Beispiel 15
Ein Gemisch von 260 Teilen 2-Fluor-5-methyl-9-(p-methylsulf inylbenzyliden)-cyclopenta [ j, k]-phenanthren-4-essigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit einer ausreichenden Menge an Wasser granuliert, und dem Granulat werden 100 Teile Maisstärke zugesetzt. Die Masse wird durch ein i6-mesh-Sieb (lichte Maschenweite 1,2 mm) passiert. Das Granulat wird bei einer Temperatur unter 6o°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein i6-mesh-Sieb passiert und mit 3*8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Dann wird es zu für eine orale Verabreichung geeigneten Tabletten verpreßt.
In gleicher Weise werden Tabletten unter Verwendung einer äquivalenten Menge an der substituierten Phenanthren-4-essigsäure der Beispiele 5 bis 7 oder der entsprechenden Ester, Anhydride oder Amide der Beispiele 8 bis 13 hergestellt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der
    R1 und Rp jedes V/asserstoff oder Alkyl ist;
    R-, Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Phenyl, Alkylthio, Phenylthio, Alkenyl, Alkoxyphenyl, Trifluormethyl oder Benzyl'ist;
    R^, R,- und Rg jedes Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Dialkylsulfamyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Gycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzylthio, Phenoxy oder Cyclοalkoxy sind;
    R7 Wasserstoff, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist;
    Rg Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkanoylamino oder Alkanoyl ist; und
    M Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkenyloxy, Benzyloxy, substituiertes niedrig Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino oder die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist, ist; und deren Anhydride.
    - 55 -
    A098A7/1U5
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und Rp jedes Wasserstoff ist;
    R, Wasserstoff, C1 ,--Alkyl, Halogen, Halogen-C._,--alkyl, Phenyl, C, ^-Alkylthio, Phenylthio, C2-,--Alkenyl, Cjc-Alkoxyphenyl, Trifluormethyl oder Benzyl ist;
    Rj, Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, C,t--Alkyl, Phenyl, Benzyl ist;
    R1. Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C._j--Alkylthio, Benzyloxy, Cj^-Alkylsulfinyl, Cjc-Dialkylsulfonyl, C1-5-Dialkylaraino-C.c-alkyl, C1-t--Alkylbenzyloxy, Benzylthio, C1 ,--Dialkylamino, Halogenbenzyloxy, C1 -t--■ Alkoxy, C1C-AIkYl, Cjc-Alkylsulfamyl, C2-5~ Alkanoyloxy, Phenoxy, Cp (--Alkenyl, Cp ,--Alkenyloxy oder Benzyl ist;
    Wasserstoff, Cp-C--Alkenyl, Halogen, C1-t--Alkoxy, C1^c-AIkYl, Benzyloxy oder C.c-Alkylthio ist, wobei
    mindestens einer der Reste R1,, R,- oder R^ zu jeder Zeit
    Wasserstoff ist;
    Wasserstoff, C1 ^-Alkylthio, C^^-Alkylsulfinyl oder
    C1 c-Alkylsulfonyl ist;
    Ro Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C7 p.-Alkoxy, Halogen-C1 ,--alkyl, Phenyl, C1 ^-Alkanoylamino oder C1 ,--
    Alkanoyl ist; und
    M Hydroxy, C1-C--Alkoxy oder Pivallyloxy ist.
    Verbindung nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß R1 und Rp jedes Wasserstoff ist;
    R, C1-5-Alkyl ist;
    R1, Wasserstoff ist;
    Rc Wasserstoff, C1 ^-Dialkylamino, Halogen, C1-5-Alkanoyl-
    oxy, Cp ^-Alkenyl oder Cp-C--Alkenyloxy ist; Rg Wasserstoff oder Halogen ist;
    R7 Halogen, C1 ^-Alkylthio oder C1 ^-Alkylsulfinyl ist; Ro Wasserstoff ist; und
    M Hydroxy ist.
    - 36 -409847/1U5
    4. Verbindung nach Anspruch J5, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R2 jedes Wasserstoff ist;
    R, Methyl ist; R2, Wasserstoff ist;
    R1- Dirnethylamino, Allyloxy, Chlor, Acetyl, Fluor oder
    Vinyl ist; R^ Wasserstoff ist; R7 Methylthio ist; Ro Wasserstoff ist; und M Hydroxy ist.
    5. Verbindung nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß R. und R2 Wasserstoff ist;
    R, Methyl ist; R1. Wasserstoff ist; Rc Wasserstoff ist; R^ Fluor ist; R„ Fluor ist; R Wasserstoff ist; und
    ο
    M Hydroxy ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R. und Rp Wasserstoff ist;
    R Methyl ist; R2, Wasserstoff ist; R1- Fluor ist; Rg Wasserstoff ist; R„ Methylsulfinyl ist; Ro Wasserstoff ist; und M Hydroxy ist.
    7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    409847/1145
    15034
    C-COM ι
    in der
    R1 und R j-edes Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R., Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Phenyl, Alkylthio, Phenylthio, Alkenyl, Aikoxyphenyl, Trifluormethyl oder Benzyl ist;
    R^, Rf- und Rg jedes Wasserstoff, Alkyl, Aeyloxy, Alkoxy, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylarainoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Dialkylsulfamyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzylthio, Phenoxy oder Cycloalkoxy sind;
    R„ Wasserstoff, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist;
    Ro Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkanoylamino oder Alkanoyl ist; und
    M Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkenyloxy, Benzyloxy, substituiertes niedrig Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkyl amino,__ Polyhydroxyalkylamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino und die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist, ist;
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    409847/1145
    15034
    R,
    cyclisiert.
    8. Verfahren nach Anspruch dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
    •8
    in der M Alkoxy ist, cyclisiert.
    9. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    409847/1145
    R7
    in der M1 Alkoxy ist, cyclisiert und eine Hydrolyse anschließt.
    10. Verfahren nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß - R1 und R2 jedes Wasserstoff ist; R-, Wasserstoff ist; Rj, Wasserstoff ist;
    Rp. Dimethyl amino, Allyloxy, Chlor, Acetyl, Fluor oder Vinyl ist;
    R Wasserstoff ist;
    6
    R7 Methylthio ist;
    Rg Wasserstoff ist; und M Hydroxy ist.
    11. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 Wasserstoff ist;
    R, Methyl ist;
    Rj^ Wasserstoff ist; R1- Fluor ist;
    Rg Wasserstoff ist; R7 Methylsulfinyl ist; Rg Wasserstoff ist; und M Hydroxy ist.
    12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und Rp jedes Wasserstoff ist;
    - 40 -
    409847/1
    R, Methyl ist;
    R2, Wasserstoff ist;
    Rc Dimethy!amino, Allyloxy, Chlor, Acetyl, Fluor oder
    Vinyl ist; Rg Wasserstoff ist; R„ Methylthio ist; und M Alkoxy ist.
    13· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    R. und R2 Wasserstoff ist; - R3 Methyl ist; R^ Wasserstoff ist; Rc Fluor ist;
    Rg Wasserstoff ist; R Methylsulfinyl ist;
    Ro Wasserstoff ist; und
    M Alkoxy ist.
    14. Verfahren nach Anspruch dadurch gekennzeichnet,daß R und Rp jedes Wasserstoff ist;
    R, Methyl ist;
    R2, Wasserstoff ist;
    R Dimethylamine, Allyloxy, Chlor, Acetyl, Fluor oder
    5 Vinyl ist; Rg Wasserstoff ist; R7 Methylthio ist; Rg Wasserstoff ist; und M Hydroxy ist.
    15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und Rp Wasserstoff ist;
    R5 Methyl ist; R1^ Wasserstoff ist; Rf- Fluor ist; Rg Wasserstoff ist; R7
    Methylsulfinyl ist;
    - 41 -409847/1145
    Ro Wasserstoff ist; und
    M Hydroxy ist.
    16. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 und Rp jedes Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R, Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Phenyl, Alkylthio, Phenylthio, Alkenyl, Alkoxyphenyl, Trifluormethyl oder Benzyl ist;
    Rj,, R1- und Rg jedes Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Dialkylsulfamyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzylthio, Phenoxy oder Cycloalkoxy ist;
    R7 Wasserstoff, Alkylthio, Aikylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist;
    Ro Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkanoylamino oder Alkanoyl ist; und
    M Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkenyloxy, Benzyloxy, substituiertes niedrig Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino und die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist, ist; sowie deren Anhydride;
    zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
    - 42 409847/1145
    17· Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R. und Rp jedes Wasserstoff ist; -R-, Methyl ist;
    R^ Wasserstoff ist;
    R1- Dimethylamino, Allyloxy, Chlor, Acetyl, Fluor oder
    Vinyl ist; Rg Wasserstoff ist; R Methylthio ist; Rq Wasserstoff ist; und M Hydroxy ist.
    18. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R-1 und R0 Wasserstoff ist;
    R, Methyl ist; R^ Wasserstoff ist;
    Rc Fluor ist; R Wasserstoff ist; R„ Methylsulfinyl ist; Rq Wasserstoff ist; und
    M Hydroxy ist.
    409847/1U5
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