DE2337120A1

DE2337120A1 - 4,5,6 oder 7-indenylsaeuren

Info

Publication number: DE2337120A1
Application number: DE19732337120
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsungying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-20
Publication date: 1974-02-07
Also published as: NL7309425A; FR2193597A1; JPS4943955A

Description

Patentanwälte

Dr. Ing. Walter Abitz Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-A. Brauns

8 München 86, Pienzenauerstr. 2»

233712Q

20. Juli 1973 15038

MERCK & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue Rahway, N.j'. O7O65,V.St.A.

4,5»6 oder 7-Indenylsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Indenyl-4,5>6 oder 7-Essigsäuren und Verfahren zu deren Herstellung. Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

M 0

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Hierin bedeuten:

R. und R~ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl·, oder R_x. und R2 zusammen können für Alkylen stehen;

R, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

R4» ßcj Rg₁ R₇₁ Rg und Rq jeweils V/asserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino. Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

Ϊ Alkylen, Alkenylen, Alkinylin, 0, S, Carbonyl, Sulfinyl, Sulfonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl stehen kann,

(Jl^ Aryl oder Heteroaryl';

M Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, α- oder ß-G-lucuronid, Glyeeryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder das Ammoniumkation; und

η 0 oder 1.

Der Aryl- oder Heteroaryl-Substituent in der 1-Stellung des Indenkerns kann beispielsweise ein Arylringsystem, wie Benzol, Naphthalin oder Biphenyl, oder ein Heteroarylringsystem, wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol usw., sein und kann irgendeinen der zuvor erwähnten Substituenten R^- und Ry tragen.

In den am meisten bevorzugten Verbindungen dar vorliegenden Erfindung können R. und Rp jeweils Wasserstoff oder Niedrig-

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alkyl, E, Niedrigalkyl, R^, R₁-, R^ und Rn jeweils Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino oder substituiertes Amino, wie Dialkylamino, Acylamino, Alkylamino usw., bedeuten, und Rg steht für Alkylsulfinyl, Rq fär Wasserstoff, X für Alkylen oder Alkenylen, η ist O oder 1, M steht für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und Ar für Phenyl. Die Substituenten an dem Indenkern sind jedoch nicht auf die bevorzugte Substituentenklasse beschränkt, und es gehören zu ihnen sämtliche in der Formel I angegebenen wie auch diejenigen Substituenten, welche den speziell aufgezählten therapeutisch gleichwertig sind.

Repräsentative, erfindungsgemässe Verbindungen sind die nachstehenden:

3-Hydroxy-2-methyl-^/l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsaure;

J-Hydroxy-2-methy1-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-5-essigsäure;

3-p-Fluorbenzyliden-2-methylindenyl-4— essigsäure ; 3-p-Fluorbenzyliden-2-methylindenyl-7-essigsäure; 3-Chlor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-essigsäure;

3-Acetoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure; und

3-Cyano-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-5-essigsäure.

Die vorliegende Erfindu ng betrifft auch ein Mittel zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen in Patienten, bei dem eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung als aktiver Bestandteil verwendet wird.

Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können Entzündungen durch Herabsetzen der Entzündung und Erleichterung der Schmer-

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zen bei solchen Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, behandelt werden. Die Verbindungen der Formel I weisen auch anti-pyretische und analgesische Wirksamkeit auf und werden dafür in derselben Art und Weise und in denselben Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, als ob sie zur Behandlung von Entzündungen, wie weiter unten erörtert werden wird, verwendet werden würden.

Die Behandlung von Entzündungen mit dem erfindungsgemässen Mittel erfolgt durch lokale, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Stoffzusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Träger enthält, an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiums te ar at, Terra alba, Saccharose, Agar, Pectin, Cäb-o-sil und Akaziengummi. Beispielhaft für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein verzögerndes Material, wie Glyceryl-monostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel angewandt werden. Beispielsweise können die Mittel, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Rhomben, die nach pharmazeutischen Standardmethoden hergestellt werden, annehmen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer Weich-Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension· vorliegen. Zäpfchen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, indem die erfindungsgemässen Verbindungen mit einem geeigneten

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nicht-reizenden Träger vermischt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für die lokale Anwendung können in herkömmlicher Art und Weiße hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemäs-. sen Mittel werden in Mengen verabreicht, die für die Behandlung von Entzündungen, d. h. für die Herabsetzung von Entzündungen, ausreichen. Vorteilhafterweise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g de Patient je Tag) und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht de Tag (50 mg bis 1 s Je Patient de Tag)·

Zur Behandlung des Patienten mit den erfindungsgemässen Verbindungen oder Mitteln wird einem Patienten (Tier oder Mensch) eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger, wie sie oben beispielhaft aufgezählt wurden, verabreicht. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die speziell bevorzugten Verbindungen werden in Mengen von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht ge Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 15 mg de kg Körpergewicht de Tag verabreicht. Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag. Es versteht sich dedoch, dass das Dosisniveau, obwohl bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, für irgendeinen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch viele andere Faktoren, welche die Wirkungen von Heilmitteln verändern, sind vom Fachmann bei der therpeutisehen Verwendung von Medikamenten, insbesondere dendenigen der Formel I, zu berücksichtigen, beispielsweise das Alter, das Körpergewicht, das Geschlecht, die Diät, die Verabrei-

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chungsdauer, der Verabreichungsweg, die Ausscheidungsmenge, Kombination von Heilmitteln, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Erkrankung.

Zusammenfassung:

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue, substituierte Indenyl-4,5 j6 oder 7-essigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Indenylessig säure-Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten und zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen durch Verabreichung dieser speziellen Mittel an Patienten geeignet sind.
Beispiel 1

3-Hydroxy-2-methyl-1 - (p-methyl sulf inylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure

A. ft-Cyano-2-hydroxy-i,1-diäthoxybutan

18,4 g (0,1 Mol) 3-Cyano-2-oxo-1,1-diäthoxybutan, die gemäss Bloch Ann. Ghim. 10. (11-12) (1965) S. 583 bis 612 oder Chemical Abstracts Bd. 65, S. 18494, Teile a, b, c, hergestellt wurden, werden, in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu einer gerührten Suspension von 1,0 g ( 0,03 Mol) Natriiiaiborhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran, die bei 0° G gehalten wird, gegeben. Nach 2etündigem Rühren wird die Lösung mit 2,5n-Chlorwasserst off säure sorgfältig angesäuert, und die !"uranschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, wiederum abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt, ein öl, wird durch Destillation im Vakuum isoliert.

B. ^-Cyano-1,i-diäthoxy-2-buten

0,1 KoI 3-Cyano-2-hydroxy-1,1-diäthoxybutan werden in Benzol mit 10 g Phosphorpentoxid 3 Stunden lang unter Rückfluss ge-

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rührt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt, ein gelbes Öl, wird durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.

C· 3-Cyanocrotpnaldenyd

0,1 Mol 3-Cyano-1,1-diäthoxy-2-buten werden Übernacht in einer 1 : 1 -Mischung aus Äthanol und 1n-Chlorwasserstoffsäure (I N) (20 ml) gerührt. Das Produkt wird durch Gefriertrocknen isoliert.

D. 3-Cyano-1,1-diacetoxy-2-buten

0,1 Mol 3-Cyanocrotonaldenyd werden mit 40 ml Essigsäureanhydrid und einigen wenigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 20 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. 1,8 g fein-gepulvertes Natriumacetat werden zugegeben, und die Lösung wird 5 Minuten lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt unter vermindertem Druck herausdestilliert. Man erhält $-Cyano-1,1-diacetoxy-2-buten.

E. 4-Brom-3-cyano-1,i-diacetoxy-2-buten

0,1 Mol 3-Cyeno-i,i-diacetoxy-2-buten und 0,1 Mol N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff werden, genau wie von Grob in HeIv. Chim. Acta ^2 (1944) S. 80 bis 81 beschrieben, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter trockenem Argon unter Rückfluss gekocht, und es wird ein grosser Spatel voll Dibenzoylperoxid unter einer starken Lampe zugegeben. Das Erhitzen wird 3 Stunden lang fortgesetzt, wenn der Kalium-Qodid-Stärke-Test negativ ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird über das Wochenende bei 0° C gehalten und filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum bis zur Trockne entfernt. Das gelb-orangefarbene öl wird im Hochvakuum (Fp 110 bis 112° C

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bei 2 mm) fraktioniert destilliert. Man erhält 4-Brom-3-cyano-1,i-diacetoxy-2-buten.

F. 4-Acetoxy-5-cyano-1 ,i-diacetoxy-2-buten

Das Brombuten (0,21 Mol) und 0,3 Mol frisch-aufgeschmolzenes Kaliumacetat in 50 ml Eisessig werden unter Eühren 4-5 Minuten lang zusammen auf 120 bis 125° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mittels 125 ml Eismwasser auf 0° C abgekühlt. Die wässrige Lösung wird mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge werden mit 8%iger Natriumacarbonatlösung (3 x 50 ml) und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlosung (50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält 4-Acetoxy-3-cyano-1,1-diaeetoxy-2-buten.

G. 3-Cis, 1-trans-3-Cyano-1,4-diacetoxybutadien

0,04 Mol 4-Acetoxy-3-cyano-1,1-diacetoxy-2-buten, 0,34 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 70 ml Essigsäureanhydrid werden zusammen unter Argon 4 Stunden lang: unter Rückfluss gekocht. Das Essigsäureanhydrid wird bei 112° C unter einem Druck von 20 mm Hg abdestilliert, und der Rückstand wird in eine Destillationsapparatur übergeführt und im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Man erhält reines 3-cis, 1-trans-3-Cyano-1,4-diacetoxybutadien.

H. Diels-Alder-Reaktion von 3-cis-1-trans-3-Cyano-1,4-butadien mit Dimethylmaleat

0,03 Mol 3-cis-1-trans-3-Cyano-1,4-diacetoxybutadien und 0,025 Mol Dimethylmaleat in 8 ml Xylol werden unter Argon zusammen 48 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und fraktioniert destilliert. Man erhält eine

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Fraktion: cis-Dimethyl-2,5-trans-diacetoxycyclohex-3-en-1,6-dicarboxylat.

I. Dimethyl- 3-cyanophthal at
0,1 Mol

dicarboxylat werden bei 200° G über eine Glasperlensäule (Durchmesser 0,3175 cm; 1/8 in.) geleitet und dann mit wasserfreiem Kaliumcarbonat auf 100° C erhitzt. Das zurückbleibende öl wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält Dimethyl-3-cyanophthalat in guter Ausbeute.

J. 5-Cyano-2-methyl-1^5- indandion

0,4 Mol Dimethyl-3-cyanophthal at und 0,4 Mol einer Natriumdispersion werden, genau wie für Dirnethylphthalat und Äthylpropionat in Ann. 252 80. J. Amer. Chem. Soc. 62 S. 560 beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5-Cyano-2-methyl-1,3-indandion.

K. lp-Oyano-2-methyl-i »5-indandionmonoäthylenketal

1 Mol 5-Cyano-2-methyl-1,3-indandion, 1 Mol Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden in 200 ml Benzol mit einem Dean-Stark-Wassersammler 3 1/2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält eine Mischung von 5-Cyano-2-methyl-1,3-indandion-monoäthylen-ketalen, die durch Säulenchromatographie an Silicagel oder besser durch Gaschromato- . graphie an einer Chromosorb-W-Säule in die Stellungisomeren getrennt werden kann. Diese Arbeitsweise liefert 5~^cysno-2-methyl-1,1-äthylendioxy-3-indanon und 5-°yano-2-methyl-3,3-äthylendioxy-1-indanon in etwa gleichen Mengen zusammen mit geringer Mengen an 5-Cyano-2-methyl-3,3»1»1-diäthylendioxyindan.

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L. 2-Methyl-3,5i1 ,i-diäthylendioxyindan-5-carboxaiaehyd

Das Nitril (0,3 MoI)₁ 58,0 g Nickelamalgam (1 : 1) und 750 ml 75%iger, wässriger Ameisensäure werden 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht und filtriert, und das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen. Natriumchlorid wird bis zur Sättigung zugegeben, und die organischen Stoffe werden mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wird nacheinander mit Wasser (2 χ 200 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (A- χ 500 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-Methyl-3»3,1,1-diäthylendioxyindan-5-earboxaldehyd.

M. MethyH-2-methyl-3 ·, 3*1* 1 -diäthylendioxyindan-5-acetat

Die aus der oben beschriebenen Reaktion erhaltene Verbindung (0,5 Mol), 2 Mol Zinkstaub und 0,7 KoI umkristallisiertes Methylbromacetat werden zusammen mit einem Jodkristall in 600 ml Benzol 18 Stunden lang oder so lange, bis das Ausgangsaldehyd, bestimmt durch Dünnschicht-Chromatographie an SiOp-Gel-Plättchen, verschwunden ist, unter Rückfluss gekocht.

Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert unrl mit wässriger Ammoniumchloridlösung (2 χ 200 ml) und 500 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren ergibt die Benzol-Bchicht beim Verdampfen ein rohPs Öl, das über ^2⁰S *^m Hochvakuum destilliert wird. Man erhält die gewünschte Fraktion der in Rede stehenden Verbindung.

N. Methyl-2-methyl-1,1-äthylendioxy-3-oxoindan-6-acetat und Methyl-2-methyl-3,3-äthylendioxy-1-oxoindan-6-acetat

Das im oben stehenden Abschnitt M erhaltene, gereinigte Produkt (0,2 Mol) wird bei Raumtemperatur in 300 ml alkoholischer

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In-Chlorwassersto ff säure (1 : 1) 1 Stunde lang gerührt. Der Alkohol wird bei 0° C in Hochvakuum abgedampft, und die wässrige Lösung wird in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organischen Verbindungen werden mit Äther (3 x 300 ml) extrahiert, die Ätherschichten werden vereinigt und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das durch Verdampfen des Ätherlösungsmittels erhaltene, rohe Produktgemisch wird durch Chromatographie an einer Säule aus Baker-analysiertem Silicagel (60 bis 100 Maschen} 0,9144 m x 5»08 cm; 3 f*· x 2 in.) unter Verwendung von Benzol-n-Hexan-Mischungen als Eluierungsmittel in die beiden in der Überschrift genannten Verbindungen getrennt.

0. Methyl-3i3-äthylendioxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indan-6-aeetat

Zu 0,1 Mol des wie oben beschrieben erhaltenen Methyl-3»3-äthylendioxy-2-methyl-1-oxoindan-6-acetat in 500 ml trockenem Äther wird ein Grignard-Reaktant aus 2,48 g (0,12 Mol) Magnesium und 23»1 g (0,1 Mol) p-Methylsulfinylbenzylbromid in 200 ml Äther unter Rühren unter Argon bei der Temperatur gegegeben, bei der sachtes Sieden unter Rückfluss erfolgt. Die Zugabe ist nach 1 Stunde beendet.

200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung werden zugegeben, und das Reaktionsgemiscl wird filtriert, die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, und die Ätherschicht wird über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Die Lösung wird filtriert und zu einem Öl eingedampft, das an Silicageld (Baker 60 bis 100 Maschen; 0,610 m χ 2 cm-Säule), wobei mit Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert wird.

Das auf diese Weise erhaltene, reine Hydroxy-Zwischenprodukt wird dehydratisiert, indem es in 300 ml Benzol aufgelöst und 1 Stunde lang unter Rückfluss mit 100 g Phosphorp ent oxid ge-

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rührt wird. Die filtrierte Benzollösung vdrd zur Trockene eingedampft und man erhält Methyl-3,3-äthylendioxy~2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-acetat.

P. Methyl^-hydroxy^-methyl-i-(p-methylsulfinylbenzylidenindenyl-6-acetat

Das aus der oben angegebenen Reaktion erhaltene Produkt wird in wässriger, alkoholischer Chlorwasserstoffsäure (1 : 1) bei 40° C 6 Stunden lang gerührt und durch Eindampfen bei 20° C im Hochvakuum isoliert. Man erhält Methyl-3-hydroxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-acetat.

Q. 3-Hydro3cy-2-methyl-1- (p-methylsulf iny lbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure

Das aus der oben angegebenen Reaktion erhaltene Produkt (0,01 Mol) wird in 20 ml Pyridin und 2 ml Wasser bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt und in In-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert.

Beispiel 2

3-Chlor-2-methyl-1-(p-methylßulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-essigsäure

A. Methyl^-hydroxy^-methyl-i- (p-methylsulf inylcinnamyli den)· indenyl-6-acetat

Die Umsetzung des Beispiels 1 0. wird unter Verwendung von p-MethylBUlfinylcinnamylbromid anstelle von p-Methylsulfinylbenzylbromid durchgeführt, und dann wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 P. wiederholt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu erhalten.

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B. Methyl-3-chlor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-acetat

Das in Beispiel 2 A. hergestellte Produkt (0,01 Mol) wird in Thionylchlorid 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, und die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft. Man erhält den Chlorester.

Wenn man anstelle von Thionylchlorid Thionylfluorid oder Thionylbromid verwendet, erhält man Methyl-3-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulf inylcinnamyliden)-indenyl-6-acetat "bzw. Methyl-3-brom-2-methyl-1-(p-methy1sulfinylcinnamyliden )-indenyl-6-acetat.

C. 3-Chlor-2-methyl-1-(p-methylcinnamyliden)- indenyl-6-essigsäure

Die Umsetzungen und Arbeitsweisen des Beispiels 1 werden mit dem oben genannten Ester wiederholt, um die in der Überschrift genannte Verbindung herzustellen.

Wenn man Methyl-3-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-acetat und Methyl-3-brom-2-methyl-1-(pmethylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-acetat gemäss der obenbeschriebenen Arbeitsweise umsetzt, erhält man 3-^luor-2-methyl-1-(p-methylcinnamyliden)-indenyl-6-essigsäure bzw. 3-Brora-2-methyl-1-(p-methylcinnamyliden)-indenyl-6-essigsäure.

Beispiel 3

3-Cy ano-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure

A. Methyl-3-cyano-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-acetat

Die in Beispiel 2 B. beschriebene Umsetzung wird mit Methyl-

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3-hydroxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl--6-acetat wiederholt, und das Produkt wird in 200 ml Dimethylformamid und 0,015 Mol frisch hergestellten Eupfer(l)-cyanids 8 Stunden lang unter Argon unter Rückfluss gekocht. Das Eeaktionsgemisch wird mit 100 ml einer Eisen(III)-chlorid-Lösung, die 400 g Eisen(IIl)-chlorid, 100 ml Chlorwasserstoffsäure und 600 ml Wasser enthält, 5 Minuten lang auf 4-5° ^c erhitzt. Das Produkt wird in Äthylacetat hineinextrahiert und mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen der organischen Phase erhält man Methyl-3-cyano-2-me thyl-1 - (p-me thyl sul finylbenzyli den)-indenyl-6-acetat«

B. 3-^cya^O"-2-meth^^pl-1-(p-methylsulfinylbejizyliden)-indenyl-6-essigsäure

Das oben beschriebene Produkt wird, wie in Beispiel 1 Q. beschrieben, zu der gewünschten Säure umgesetzt.

Beispiel 4

3-Me thoxy- 2-me thyl-1 - (p -me thyl su 1 finy Ic innamyli den) -indenyl-6-essigsäure

0,1 m Methyl-3-chlor-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylcinnamyiiden)-indenyl-6-acetat werden in 100 ml trocknen Methanols gelöst. Hierzu werden unter Kühren 0,1 m Natriumhydroxid gegeben. Das Heaktionsgemiech wird 1 Stunde lang bei 60° C gerührt und zur Trockne eingedampft, und der Feststoff wix*d mit Wasser gewaschen. Man erhält Methyl-3-methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-acetat, das gemäss den Arbeitsweisen des Beispiels 1 Q. umgesetzt wird.

Beispiel 5

3~Chlor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure

Metfcyl- 3-hydroxy-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzyli den)-

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indenyl-6-acetat wird gemäss den Arbeitsweisen des Beispiels 2 B. mit Thionylchlorid umgesetzt, und das Methyl-3-ehlor-2-methyl-1 - (p-methy 1 sulfinylbenzyliden)-indenyl-6-ac etat wi rd, wie in Beispiel 1 Q. beschrieben, zu der freien Säure umgesetzt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Thionylchlorid durch Thionylfluorid und Thionylbromid ersetzt, 3-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)~indenyl-6-aeetat bzw. 3-^B3?om-2-methyl-1-(p-methylsulf inylbenzyliden)-indenyl-6-acetat.

Beispiel 6

3-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure

Methyl-3-chlor-2-methyl-1- (p-me thylsulf inylbenzyliden)-indenyl-6-acetat wird gemäss den Arbeitsweisen des Beispiels 4 zu der freien Säure umgesetzt.

Beispiel 7

3-Hydroxy-2-methyl-1-(p-me thylsulf iny lbenzyliden)-indenyl-5^ essigsäure

Die Umsetzungen 0 bis Q des Beispiels 1 werden mit Methyl-2-methyl-1,1-äthylendioxy-3-oxoindan-6-acetat aus Schritt N des Beispiels 1 anstelle von Methyl-2-methyl-3,3-äthylendioxy-1rOxoindan-6-acetat durch .eführt, um die gewünschte Verbindung herzustellen.

Unter Anwendung der in den Beispielen 2 und 4 angegebenen Arbeitsweisen erhält man 3-Chlor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-5-essigsäure, 3-Fluor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)-indenyl-5-essigsäure, 3-Brom-2-methyl-1-(p~methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-5-essigsäure, 3-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylben-zyliden)-indenyl~5-

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essigsäure, J-Chlor-H-methyl-i-(p-methylsulfinylcinnamyliden)· indenyl-5-essigsäure, 3-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-5-essigsäure, 3-Brom-2-methyl-1-(pmethylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-5-essigsäure und 3-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-5-essigsäure.

Beispiel 8 3-p-Fluorbenzyliden-2-methylindenyl-4-essiF;säure

A. q -Me thy !hydro zimt sau re

Eine Mischung von 100 g α-Methylzimtsäure, 400 ml Äthylacetat und 5 g (5 %) Pd/C wird "bei Raumtemperatur 1/2 Stunde lang

unter einem Druck von 4,218 kg/cm (60 p.s.i.) Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und die α-Methylhydrozimtsäure erhält man durch Verdampfen im Vakuum.

B. 2rMethylindanon

Eine Mischung aus 0,0^1 m a-Methylhydrozimtsäure in 65 g Polyphosphorsäure wird auf dem Vasserdampfbad 2 Stunden lang gerührt und erhitzt, in 300 ml Eiswasser gegossen und in Methylenchlorid hineinextrahiert (3 x 100 ml). Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml) und Wasser (1 χ 50 ml) gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren der Lösung und anschliessendes Abdampfen erhält man 2-Methylindanon. Der Siedepunkt beträgt bei 1,2 bis 2,0 mm Hg Druck 82 bis 95° CT.

6. 4-, 6- und 7-Nitro-2-methylindanon

Das oben beschriebene Produkt (47,0 g) wird bei 0° C unter Rühren nitriert, indem langsam eine Lösung von 35»3 g Kalium-

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nitrat in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure im Verlauf von 3 Stunden zu dem Produkt in 290 ml konzentrierter Schwefelsäure gefügt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 5 1 Eiswasser gegossen und in Äther hineinextrahiert (4 χ 750 ml). Die Äther schicht wird mit Wasser (2 χ 500 ml), Natriumbicarbonatlösung (2 χ 500 ml) und wiederum mit Wasser (2 χ 300 ml) gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum an Silicagel (Baker-analysiert 60 bis 200 Maschen, 0,9144 m χ 5,08 cm) unter Verwendung von Mischungen aus Petrolbenzin und Äther als Eluierungsmittel chromatographiert. Die kristallinen, nitrierten Indanon-Isomerenwerden gesammelt.

Das wie oben beschrieben hergestellte 7-Nitroindanon (31,5 g) wird in 200 ml Äthanol bei einem Druck von 2,81 kg/cm bei Raumtemperatur über 0,2 g Platinoxid hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und der Alkohol bis auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens abgedampft. Beim Abkühlen kristallisiert das 7--^A-mino-2-methylindanon aus (Fp 138 bis 140° C).

E. 7-Cyano-2-methylindanon

15 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden zu 10,0 g des 7-Amino-indanons in 25 ml Wasser gegeben, und die klare Lösung wird auf 0° C abgekühlt. 4,5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser werden bei 0° C im Verlauf von 60 Minuten unter Rühren bei 0° C zugefügt. Natriumcarbonat wird bis zum pH 7 zugegeben, und diese Lösung wird zu 10,0 g Kupfer(II)-cyanid, 15,0 g Natriumcyanid in 50 ml Wasser, das 50 ml Toluol enthält, bei 0° C gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gebracht und 1 Stunde lang auf 50° C erhitzt, und Übernacht gerührt, und das Produkt wird in Benzol hineinextrahiert (2 χ 200 ml). Die Benzolschicht wird mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, über

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wasserfreiem MgSO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft- Man erhält 7-Cyano-2-methyl-indanon (Fp 80 bis 85° C).

F. 4-Cyano-5^3-äthylendioxy-2-methylindanon

Eine Mischung von 10 g des Indanons, 50 g Äthylenglykol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird in 200 ml Toluol unter einer Dean-Stark-Wasserfalle 48 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Toluollösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Die organische Schicht wird nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung, die durch fraktionierte Destillation im Hochvakuum isoliert wird.

G. i-Brom-4-cyano-5 1 5-äthylendioxy-2-methylindanon

Eine Mischung aus 0,46 g des oben genannten Indanons und 0,36 g N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff wird 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Succinimid wird abfiltriert und das Lösungsmittel zu einem Öl eingedampft, das bis zur Reinheit an einer Silicagelsäule (O_s3O5 m χ 2,54 cm) Chromatographie rt werden kann, indem mit variierenden Mengen an Benzol-n-Hexan eluiert wird.

H. 4-Cyano-5»5-äthylendioxy-2-methylinden

Das oben beschriebene Produkt (0,1 Mol) wird unter Argon mit 0,2 Mol Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran! unter Rückfluss 8 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird mit Wasser (3 x 50 ^ml) gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographieren an Silicagel (Bakeranalyuiert 60 bis 200 Maschen, 0,610 m χ 5,08 cm-Säule),

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/Ϊ 233712Q

wobei mit η-Hexan eluiert wird, erhält man 4-Cyano-3 > 3-äthylendioxy-2-methy linden.

I. 4-Cyano-2-methylindenon

Das aus Abschnitt H (vgl. oben) erhaltene Produkt wird 8 Stunden lang in einer Lösung von 100 ml Äthanol und 100 ml 2,3>n-Chlorwasserstoffsäure bei Eaumtemperatur unter Argon gerührt. Der Alkohol wird bei 0° C abgedampft, und die organischen Verbindungen werden in Methylenchlorid (2 χ 300 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wird über wasserfreiem MgSO^ getrocknet, filtriert und sorgfältig unter vermindertem Druck bei 0° C verdampft.

J. 4-Cyano-5-p-fluorbenzyliden-2-methylinden

Die Umsetzung in Beispiel 1, Teil 0, wird unter Verwendung von 4-Cyano-2-methylindanon als Substrat und p-Fluorbenzylmagnesiumbromid als Grignard-Eeagens in genau analoger Weise unter Bildung von 4-Cyano-3-p-fluorbenzyliden-2-methylinden durc hge führt.

K. 3-P-Fluorbenzyliden-2-methylindenyl-4-essip;säure

Die Umsetzungen in den Abschnitten L, M und Q des Beispiels werden in analoger Weise mit 4-Cyano-3-p-fluorbenzyliden-2-methylinden durchgeführt. Man erhält 3-p-Fluorbenzyliden-2-methylindenyl-4-essigsäu.i .

Beispiel 9 i-p-Fluorbenzyliden^-methylindenyl-^-essiKsäure

Die Umsetzungen der Abschnitte D bis K des Beispiels 8 werden in genau analoger Weise mit 4-Nitro-2-methylindanon, das im Abschnitt C des Beispiels 5 erhalten wurde, unter Bildung von

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1-p-Fluorbenzyliden-2-methylindenyl-4--essigsäure wiederholt. Beispiel 10 3-p-Eluorcinnaiiiylideii-2-methylin.deiiyl-'4-essiFs säure

Abschnitt 0 des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 7-Cyano-2-methylindanon, das in Beispiel 8E hergestellt wurde, und de.s Grignard-Reagenses aus p-Fluorcinnamylbromid und Magnesium zur Herstellung von M--Cyano-3-p-fluorcinnamyliden-2-methylinden wiederholt. Die in den Abschnitten L, M und Q des Beispiels 1 beschriebenen Reaktionen werden in analoger Weise mit diesem Produkt wiederholt. Man erhält 3-P-^¹IuOrcinnamyliden~2-methylindenyl-4-essigsäure.

Beispiel 11

Natrium- 3-hy droxy-2-methyl-i - (p-methyl sul f inylb enzyliden ) indenyl-6-acetat

7,4 ml Natriummethoxid (25%ige Lösung in Wasser) werden zu einer gerührten Lösung von 12,0 g (0,033 m) der Säure in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 60 G im Vakuum getrocknet.

Beispiel 12

Ammonium-3-hy droxy-2-methyl-1-(p-methylsulf inylbenzyli den)-indenyl-5-acetat

Konzentriertes Ammoniumhydroxid wird wie in Beispiel 11 unter Bildung des analogen Ammoniumsalzes umgesetzt.

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Beispiel 15

Ester des 2-Methyl-1-(p-methylsulfinyrbenzyliden)-indenyl-6-ac et at

(A) Einfache Ester

Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure, 100 ml absoluten Äthanols und 75 ml trockenen Benzols wird auf einem Wasserdampfbad unter Bückfluss gekocht, während das Lösungsmittel langsam abdestilliert ^wird. Nach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in wässrigem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt und dann mit Wasser behandelt, bis er neutral reagiert. Der sich ergebende Äthylester kann aus organischen Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Benzol und dgl., umkristallisiert werden. Wenn Methanol, Propanol, t-Butanol und Benzylalkohol anstelle des Äthanols bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet werden, erhält man den entsprechenden Methyl-, Propyl-, t-Butyl- und Benzylester.

(B) Alkoxyalkylester

0,055 Mol Chlormethylmethyläther werden zu einer Suspension von 0,05 Mol 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton gegeben. Man rührt das Gemisch übernacht bei Baumtemperatur. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Bückstand wird an 200 g sauer-gewaschener Tonerde unter Verwendung von Äther-Petroläther (variierend von 10 bis 60 Vol.% Äther) als EIuierungsmittel chromatographiert. Man erhält Methoxymethyl-

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^-hydroxy^-methyl-i-Cp-methylsulfinylbenzyliden^indenyl-6-acetat. Die Ätherauszüge werden vereinigt, zehnmal mit 100 ml Wasser gewaschen, um Spuren von Ausgangsamin zu entfernen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist ß-Diäthyl aminoäthy 1- 3-hydroxy-2-methy 1-1 - (p-me thyl sul f iny Ib enzyliden)-indenyl-6-acetat.

(C) Phenyl-2-methy 1-1 - (p-methylsulf inylbenzylideny 1) indenyl-6-acetat

Eine Lösung von 0,0054 Mol N_tN^l-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol 3-Hydroxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-indenyl-6-essigsäure und 0,0054 Mol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird heftig geschüttelt, und man lässt es sich bei Raumtemperatur übernacht in einem zugestöpselten Gefäss absetzen.

Nach dem Abfiltrieren des NjN'-Dicyclohexylharnstoff werden zu dem Filtrat 2 ml Eisessig gegeben, und man lässt das Gemisch 1 Stunde lang stehen. Nach dem Filtrieren werden 200 ml Äther zu dem Filtrat gegeben, und die Ätherlösung wird mit 2 χ 100 ml gesättigter Matriumbicarbonatlösung und 3 x 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum auf 25 ml eingeengt und an einer sauer gewaschenen 150 g-Tonerdesäule unter Verwendung von Äther-Petroläther (V/V 10 bis 60 %) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält Phenyl-3-hydroxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyli denyl)-indenyl-6-acetat.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanolj Glykol oder N-Acetyläthanolamin anstelle von Phenyl bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-(2-Methoxyäthoxy ) -äthyl-2-methyl-i - ( -methyl su If inylb en zy lid eny 1) indenjl-6-acetat, ß-Hydroxyäthyl-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-

" ²² " 303886/1169

benzylidenyl)-indenyl-6-acetat "bzw. ß-Acetamidoäthyl-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-indenyl-6-acetat.

Eine Mischung von 0,06 Mol Natrium-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-acetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter raschem Rühren 5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert und das Jlltrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhält Trityl-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyli den)-indenyl-6-acetat.

In ähnlicher Weise werden die Phenyl- oder Tritylester von 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure oder irgendeiner der anderen in anderen Beispielen beschriebenen Indenylsäuren anstelle der oben beschriebenen Säure bei irgendeiner der oben angegebenen Herstellungsmethoden verwendet und dabei die entsprechenden Ester erhalten.

Beispiel

2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-7-essig ß-D-glucopyranosiduronsäure

Das Natriumsalz der Indenylsäure wird, wie in Beispiel 11 angegeben, hergestellt.

Methyl-(tri-O-acetyl-a-D-glucopyranosyIbromid wird gemäss der in J. Amer. Chem. Soc. 2Zj (1955) S. 3 310 oder J. Amer. Chem. Socl, 82_, (i960) S. 2827 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

0,1 m des trockenen Natriumsalzes und das Brompyranosid (0,12 m) werden unter Rühren 2 Stunden lang in trockenem Dime thy lsu If oxid auf 60° C erhitzt. Es wurde das rohe Produkt verwendet, da die in ihm enthaltene Verunreinigung, nämlich die freie Säure, ein Nebenprodukt der nächsten Reaktion ist.

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13 6 des rohen Produktes in 125 ml Dimethoxyäthan und 62,5 ml 2,5n-ChlorwasEerstoffsäure werden 3 Stunden lang auf 90° C erhitzt. Die Lösung wird "bei 70° G auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und mit Methylendichlorid extrahiert (2 χ 30 ml). Die Lösung wird dann mit Natriumchlorid gesättigt und wiederum mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Dann wird mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) behandelt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise kann das Glucuronid aus dem Ausgangsmaterial isoliert werden.

Beispiel 15

Pivalloyloxymethyl-2-methyl-1-(p-methylBulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-ac etat

1,2 g Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid wurden im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 3»57 S der Indensäure in 100 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten werden 1,9 g Pivalloyloxymethylchlorid in 10 ml Disulfonamid zugegeben. Die gerührte Lösung wird 18 Stunden lang bei 90° C gehalten, in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert (2 χ 300 ml). Der Ä'therauszug wird mit 50 ml (2,5n) Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Verdampfen isolierte, rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker 80 bis 100 Maschen) in einer 0,610 m χ 2,54- cm-Säule gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.

Das so isolierte Produkt wird aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert.

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Beispiel 16

2-Methyl-(i-p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-4--acetmorpholid

Eine Mischung aus 0,Oi Mol 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl—^-essigsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid wird in einem getrockneten Kolben, der mit einem Kühler und einem aufgesetzten Trocknungsrohr ausgestattet ist, auf dem Wasserdampfbad so lang erhitzt,-bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Überschüssiges Thionylchlorid wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in einem geringfügigen Überschuss an wasserfreien Äther aufgenommen und langsam zu einer heftig gerührten, mit Eis gekühlten Lösung von 0,035 Mol trockenem Morpholin in 100 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Morpholin-hydrochlorid wird mit überschüssigem Äther gewaschen, und die vereinigten Ätherfiltrate werden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird im Vakuum entfernt. Durch Chromatographieren des rohen Produktes an einer Silicage1säule unter Verwendung von Äther (V/V 50 bis 100 %) in Petroläther als Eluierungsmittel erhält man das gewünschte Morpholid.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Morpholin durch eine äquivalente Menge der folgenden Amine ersetzt, die entsprechenden Amide.

Dimethylamin

Äthanolamin

Benzylamin

N,N-Diäthyläthylendiamin

Benzylgalycinat

Piperidin

Pyrroli din

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B-Methylpip era zin N-Pnenylpiperazin N-Hydroxyäthylpip erazin Piperazin Diäthylamin Diäthanolamin Anilin

p-Äthoxyanilin p-Chloranilin p-Fluoranilin p-Trifluormethylanilin Butylamin Cyclohexylamin Methylamin D-Glueosamin Tetra-o-acetyl-d-glucοsamin D-Galactosylamin D-Mannosylamin F,N-Dimethylglyc inami d N ,N-Di"butylglyc inami d ß-Äthoxyätnylamin Di- (ß-äthoxyätiiyl )-amin ß-Phenäthylamin α-Phenäthylamin Dibenzylamin D-ttannoBamin

Beispiel

N-/f^-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-acetyl7 glycin

(A) Benzyl-N-^-methyl-i - (p~methylsulf inylbenzyli den)-indenyl-6-ac e tyiZ-glyc inat

Es wird die Arbeitsweise des Beispiels 16 unter Verwendung

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von Benzylaminoacetat anstelle des Morpholins "befolgt und die oben genannte Verbindung hergestellt.

(B) Man lässt 0,003 Mol Benzyl-N-Z2-methyl-1--(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-acetyl7-glycinat in einer Mischung aus 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 1n-Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das organische Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man N-/2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-acetyl7-glycin.

Wenn man irgendeine der anderen in den anderen Beispielen dieser Beschreibung genannten 1 -Ar alkyliden-in deny 1-alipha tischen Säuren bei der oben angegebenen Arbeitsweise anstelle der 2-Methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure verwendet, erhält man das entsprechende Indenylacylglycin.

Beispiel 18

Eine Mischung aus 250 Teilen 3-^lu-or-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit der geeigneten Menge Wasser granuliert, und hierzu werden 100 Deile Kgisstärke gegeben. Die Masse wird durch ein 16 Maschen-Sieb gegeben, und die Körner werden bei einer Temperatur unterhalb 60° C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein 16 Maschen-Sieb geschüttet und mit 3 »8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Sie werden dann zu Tabletten gepresst, die für die orale Verabreichung des erfindungsgemässen Mittels geeignet sind.

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Claims

Pat ent ansp rüc he

E. und E₂ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heteroeyclischen Eest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl^ oder E. und E^ zusammen können für Alkylen stehen;

E, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

E^, Ec, E^, Ep, Eg und E_Q jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, DiaIky1aminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkyl sulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, oder CycIoalkyloxy;

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X Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, O, S₁ Carbonyl, SuIfinyl, Sulfonyl oder NR₁ wobei R für Wasserstoff oder Alkyl stehen kann;

(JG) Aryl oder Heteroaryl;

M Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, α- oder ß-Glucuronid, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder das Ammoniumkation; und

η 0 oder 1.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E. und Eo Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl; R₅T Wasserstoff oder Alkyl; E^., R5» ^Rgi ^E7» ^R8 ^un<i Eq jeweils Wasserstoff. Alkoxy-y

Alkylsulfinyl, Hydroxy oder Halogen; X Alkylen oder Alkenylen; Qj) Phenyl;

M Wasserstoff oder Alkyl; und η O oder 1
bedeuten.
3. 3-Hydroxy-2-methyl-'1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure nach Anspruch 2.
4. 3-Chlor-2-methyl-1-(p~methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-essigsäure nach Anspruch 2.
5- 3-Cyano-2-methyl-^v1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure nach Anspruch 2.
6. 3-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylcinnamyliden)-indenyl-6-essigsäure nach Anspruch
7. 3-^cklor-2-methyl-1- (p-methylsulf inylbenzy liden)-indenyl-6-essigsäure nach Anspruch 2.

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8. 3-Methoxy-2Hnethyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-6-essigsäure nach. Anspruch
9. 3-Hy droxy-2-me thyl-1 - (p-me thyl sul finylbenzyli den ) indenyl-5-essigsäure nach. Anspruch.
10. 3-p-Fluorbenzyliden-2-methylindenyl-4--essigsäure nach Anspruch. 2.
11· 3-p~Fluorbenzyliden-2~methylindenyl-7-essigsäure nach. Anspruch. 2.
12. 3-p-i'lttorcinnamyliden-2-methylindenyl-7-essigsäure nach. Anspruch 2.

13- Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel

in der bedeuten:

R,. und R2 jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio. Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Keto,

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Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl, oder R. und Ep zusammen können für Alkylen stehen;

R, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

R^, fir, Br, Rr_n Rg nnd Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carboalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

X Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, S, Carbonyl, Sulfinyl, Sulfonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;

(A^ Aryl oder Heteroaryl;

M Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, α- oder ß- ' Glucuronid, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder das Ammoniumkation; und

η 0 oder 1;

sowie einen pharmazeutisch-annehmbaren Träger.

Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:

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der bedeuten:

und R₂ (jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylämino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocycIisehen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl,oder R^ und Ep zusammen können für Alkylen stehen;

Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl

oder Trihalogenmethyl;

, Rc, Rg, Rr₇, Rg und Rq Jeweils Wasserstoff j Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Aminoj Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carboalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy;

Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, α- oder ß-Glucuronid, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder

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¹⁵⁰⁵⁸ ö - 7337120

das Ammoniumkation; und
Aryl oder Heteroaryl;
M Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl oder Aroyloxyalkyl; und η O oder 1,

dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Alkylester, in dem M für OH steht, unter Bildung der freien Säure hydrolysiert und, wenn gewünscht, das Säuresalz der genannten freien Säure "bildet und das genannte Salz mit Methyl-Ctri-o-acetyl-oc-A-glucopyranosylbromid) umsetzt und danach verdünnte Säure zugibt, um die gewünschte Verbindung zu bilden, in der M für Glucuronid steht, und, wenn gewünscht, die genannte freie Säure unter Bildung der gewünschten Verbindung, in der M für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl oder Aroyloxyalkyl steht, verestert und, wenn gewünscht, die genannte freie Säure mit einer Base unter Bildung der gewünschten Verbindung, in der M für ein Metallkation oder Ammonium steht, umsetzt.

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