DE1518309C3 - 2-Alkoxy-S-trifluormethylbenzoesäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2-Alkoxy-S-trifluormethylbenzoesäuren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der R ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und X Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, sowie Verfahren
zu deren Herstellung.
Die 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäuren können erfindungsgemäß erhalten werden, indem man in an
sich bekannter Weise 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril
mit einer wäßrigen Mineralsäure verseift, die erhaltene Säure mit einem Diazoalkan oder einem
Alkohol verestert, den erhaltenen Ester mit einem Alkalialkoholat zum 2-AIkoxy-5-trifluormethylbenzoesäureester
umsetzt und den erhaltenen Ester verseift, wobei man die erhaltene 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäure
gegebenenfalls in 3-Stellung nitriert, die erhaltene 2-Alkoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure
gegebenenfalls katalytisch reduziert und die erhaltene 2-Alkoxy-3-amino-5-trifluormethylbenzoesäure
gegebenenfalls durch eine Sandmeyer-Reaktion in 2-Alkoxy-3-halogen-5-trifluormethylbenzoesäure
überführt.
Die Verbindungen der Erfindung sind Zwischenprodukte für wertvolle Arzneimittel. Bei Umsetzung
mit verschiedenen Aminen, wie 2-Diäthylaminoäthylamin,
l-Äthyl-2-aminomethyIpyrrolidin und 1-Äthyl-3-aminopiperidin,
gewöhnlich in Form ihrer Säurechloride, doch auch als N-Acylimidazol, bilden diese
neuen Säuren substituierte Benzamide, welche von großem Interesse als Antiemetika und Beruhigungsmittel
sind.
Die 5-Trifiuormethyl-Gruppe der Verbindungen nach der Erfindung bewirkt im übrigen in substituierten
2-Methoxybenzamiden, wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift 1 233 877 beschrieben
sind, eine erhebliche Steigerung der antiemetischen Wirkung, wie die folgende Tabelle zeigt:
CONH—R'
| - | CH3 | χ | CF3 | X | R' | C2H5 | CH2-N | Antiemetische Schutzwirkung | |
| R | CH3 | ||||||||
| CH3 | H | 88% je 100r/kgS.C. | |||||||
| CH, | Cl | -CH2- | 89% je 100r/kgS.C. | ||||||
| Br | desgl. | C2H5 | 83% je 100 v/kg S. C. | ||||||
| H | desgl. | 100% je 50)'/kgS. C. | |||||||
| -CH2^ | |||||||||
3 4
Das wirksamste vorbekannte Antiemetikum, das verdünnt und erhitzt wird. Gegebenenfalls kann diese
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor- Verbindung in der 3-Stellung unter Verwendung einer
benzamid, weist nur eine Schutzwirkung von 61% Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert
bei Verwendung von 100 y/kg S..C. auf. . und die erhaltene Nitrogruppe katalytisch unter
Darüber hinaus wirken die Verbindungen der 5 Bildung der.:. I-Alkoxy-S-amino-S-trifiuormethyl-
Erfindung auch als gute Analgetika, wie der folgende benzoesäure reduziert werden. Die Aminogruppe
Vergleich mit anderen Analgetika im Phenylbenzo- kann dann gegebenenfalls durch eine Sandmeyer-
chinon-Versuch zeigt: , . ■ Reaktion durch Halogen ersetzt werden. -.·· ■■·■■..·
N-Acetyl-p-aminophenol .. DE50 = 420 mg/kg' . D^ Erfindung wird im folgenden an Hand von
Äcetanilid ■..,..,.....,.. OE50 = 150 mg/kg '° Ausfuhrungsbeispielen naher erläutert.
Phenacetin DE50 = 176 mg/kg · /
Methacetin :. DE50 = 300 mg/kg Beispiel 1
O-AcetylsaHcylsäure ..., . DE50 = 125 mg/kg 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure
2-Methoxy-5-tnfluor- ■.,-.■■.■. ■.. j j
methylbenzoesäure . DE50 = 120 mg/kg '5 . A. 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure
2-Methoxy-3-amino- 50 4.chlor-3-cyanobenzotrifluorid und 465 ml
5-tnfluormethylbenzoe- 63%ige Schwefelsäure werden im Verlaufe von 15 Mi-
saure r...... Db50 - lii mg/kg nuten auf 152oc erhitzt und für 22 Minuten bei
Ein besonderes Merkmal der Verbindungen der 20 150 ± I0C gehalten. Dann wird das Reaktions-Erfindung,
das insbesondere für die pharmazeutische gemisch auf Eis gegossen und filtriert. Die weiße
Verwendung wichtig ist, ist eine ortho-ständige, Festsubstanz wird dann mit Wasser gewaschen und
niedere Alkoxygruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird zweimal mit
oder Butyl. Ein weiteres Merkmal ist das Vorliegen je 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung geeiner
Trifluormethylgruppe in einer meta-Stellung zur 25 waschen. Dieser Extrakt wird dann angesäuert (pH 3)
Carboxygruppe. Zur weiteren Verbesserung der Akti- und mit Benzol extrahiert. Nach Entfernen des Benzols
vität können weitere Substituenten wie Nitro- oder erhält man das Rohprodukt. Nach Umkristallisieren
Aminogruppen oder Halogenatome direkt neben der aus Hexan beträgt der Schmelzpunkt 92,5 bis 93,5° C.
Alkoxygruppe vorliegen. . . r ^. „
Die 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäuren der Er- 30 Analvse: ^"4CIf3U2.
findung können aus 2-ChIor-5-trifiuorrnethylanilin Berechnet... C 42,77, H 1,80%;
hergestellt werden. Die Aminogruppe wird nach gefunden .... C 43,46, H 1,99%.
üblichen Arbeitsweisen diazotiert und unter Anwen- „ . _,, · .■■ ■ ' „ .. , ,
dung einer Sandmeyer-Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid B· 2-Chlor-5-tnfluonnethylbenzpesauremethylester
durch eine Cyanogruppe ersetzt. Bei dieser letzteren 35 10 g 2-Chlor-5-trifluorrnethylbenzoesäure werden
Reaktion ist es wichtig, das Gemisch basisch zu halten, in 20 ml eines Gemisches aus Methanol und Äther 1:1
und so wird die Diazolösung gewöhnlich gleichzeitig gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung
mit einer zur Neutralisierung der vorhandenen Säure von 1,8 g Diazomethan in 150 ml Äther zugegeben,
ausreichenden Menge einer Base in eine Kupfer(I)- Nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur wird das
cyanid-Lösung gegossen. Das erhaltene 2-Chlor-5-tri- 40 Lösungsmittel auf einem Dampfbad entfernt. Das
fluormethylbenzonitril wird zur entsprechenden Ben- erhaltene öl wird vor der Verwendung in der nächsten
zoesäure durch Erhitzen in Säure hydrolysiert. Diese Stufe nicht gereinigt.
Reaktion ist in bezug auf Zeit, Temperatur und Säure- ,-,„»,·, , „ ·, „■ ■ ■■„■■■
stärke sehr empfindlich, wie dies für alle Hydrolysen C 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesaure .
von Nitrilen in Gegenwart von Trifluormethylgruppen 45 Der rohe 2-Chlor-5-trirluormethylbenzoesäure-
gilt. Die Bedingungen müssen sorgfältig kontrolliert methylester wird zu einer alkoholischen Lösung von
werden, um die Hydrolyse der CF3-Gruppe zu ver- Natriummethylat (4,6 g Natrium, gelöst in 100 ml
meiden. Eine sehr günstige Kombination ist die trockenem Methanol) zugefügt und 60 Stunden unter
Durchführung der Reaktion in 63%iger Schwefelsäure Rückfluß erhitzt. Dann werden 27 ml Wasser zu-
bei 155° C. Im allgemeinen werden bei der Hydrolyse 50 gegeben. Das Erhitzen unter Rückfluß wird weitere
mit wäßrigen Mineralsäuren Temperaturen von 150 20 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
bis 16O0C und Säurekonzentrationen von 60 bis 65% fast zur Trockne eingedampft, und man gibt 10 ml
angewandt. Wenn die Säurekonzentration oder die Wasser hinzu. Das Gemisch wird bis auf einen
Temperatur stark verringert wird, so erfolgt eine pH-Wert von 3 angesäuert, und man filtriert die rohe
unvollständige Hydrolyse, und wenn eine dieser beiden 55 2 - Methoxy - 5 - trifluormethylbenzoesäure ab. Nach
Größen erhöht wird, erfolgt zu starke Hydrolyse. Umkristallisieren aus Hexan beträgt der Schmelz-
Die 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure wird dann punkt 103 bis 1050C.
verestert. Dies kann durch jede bekannte Maßnahme,
wie beispielsweise Erhitzen mit einem niederen Alkanol Analyse: C9H7F3O3.
und einer Spur von Mineralsäure, erfolgen, doch ist 60 Berechnet ... C 49,14, H 3,21%;
Diazomethan das bevorzugte Reagenz. Die ver- gefunden C 48,98, H 3,26%.
esternde Gruppe kann jede gewünschte Gruppe sein,
doch wird Methyl bevorzugt. Der Ester wird dann . .
mit dem Alkalialkoholat eines niederen Alkohols Beispiel 2
(z. B Natrium- oder KaHummethylat-äthylat -pro- 65 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure
pylat od. dgl.) zur Bildung der 2-Alkoxy-5-tnfluor- 3 J
methylbenzoesäure umgesetzt, wobei die Estergruppe 5,92 g 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure wer-
verseift wird, wenn das Reaktionsgemisch mit Wasser den in 27,8 g rauchender Schwefelsäure (20 bis 23%
SO3) gelöst, und 6,85 g 90%iger Salpetersäure werden
tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Temperatur steigt auf 55° C und wird während der Zugabe der
Säure (55 Minuten) bei diesem Wert gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und filtriert,
und die Festsubstanz wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure
mit dem Schmelzpunkt von 141 bis 142° C
Analyse: C9H6F3NO5.
Berechnet ... C 40,78, H 2,28, N 5,28%;
gefunden .... C 41,07, H 2,32, N 5,41%.
gefunden .... C 41,07, H 2,32, N 5,41%.
B e i s ρ i e 1 3
2-Methoxy-3-amino-5-trifluormethylbenzoesäure '
2-Methoxy-3-amino-5-trifluormethylbenzoesäure '
2 g 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure
werden in 20 ml Eisessig gelöst, und 200 mg Platinoxyd werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird dann durch Schütteln mit Wasserstoff bei etwa 1 at Druck reduziert. Die Lösung wird unter Stickstoff
durch eine Filterhilfsschicht filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Die 2-Methoxy-3-amino-5-trifiuormethylbenzoesäure
wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert (F. = 110 bis 1120C).
Analyse: C9H8F3NO3.
Berechnet ... C 45,95, H 3,43, N 5,96%;
gefunden .... C 46,02, H 3,50, N 5,88%.
gefunden .... C 46,02, H 3,50, N 5,88%.
30 Beispiel 4
2-Methoxy-3-chlor-5-trifiuormethylbenzoesäure
2,35 g S-Amino^-methoxy-S-trifluormethylbenzoesäure
werden zu 4,4 ml 28%iger Salzsäure zugegeben. Zu diesem Gemisch wird gestoßenes Eis gegeben, um
es auf etwa O0C abzukühlen. Es liegt eine weiße Festsubstanz vor, und zu diesem Gemisch wird eine
Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser gegeben. Die Temperatur wird für 10 Minuten durch
Zugabe von gestoßenem Eis bei 0 bis 5° C gehalten. Diese Diazoniumlösung wird schnell unter Rühren
zu einer Kupfer(I)-chloridlösung gegeben, die durch Zugabe einer Lösung von 0,67 g Natriumbisulfit und
0,44 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser zu einer Lösung von 3,13 g Kupfersulfat und 0,82 g Natriumchlorid
in 10 ml· Wasser, Filtrieren und Zugabe der erhaltenen Festsübstanz zu 4,4 ml 28%iger Salzsäure
hergestellt wurde. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt starkes Schäumen. Das Reaktionsgemisch
wird für 45 Minuten bei Zimmertemperatur und dann für 15 Minuten bei 55°C gerührt, auf Zimmertemperatur
abgekühlt und filtriert, was rohe 2-Methoxy-S-chlor-S-trifluormethylbenzoesäure
ergibt. Diese wird aus Wasser umkristallisiert (Schmp. 108,5 bis 110° C).
Analyse: C9H6ClF3O3.
Berechnet ... C 42,46, H 2,37%;
gefunden .... C 42,61, H 2,54%.
gefunden .... C 42,61, H 2,54%.
B e i s ρ i e 1 5
^-Methoxy-S-brom-S-trifluormethylbenzoesäure
2,3 g S-Amino^-methoxy-S-trifluormethylbenzoesäure
werden zu 6 ml 28%iger Bromwasserstoffsäure zugegeben. Gestoßenes Eis wird zu diesem Gemisch
gegeben, um es auf etwa 0°C abzukühlen. Es liegt eine weiße Festsubstanz vor, und zu diesem Gemisch wird
eine Lösung von 0,7 g Natriumnitrit, gelöst in 2 ml Wasser, zugegeben. Die Temperatur wird durch
Zugabe von gestoßenem Eis für 10 Minuten bei 0 bis 5°C gehalten. Diese Diazoniumlösung wird
schnell unter Rühren zu einer Kupfer(I)-bromidlösung gegeben, die durch Zugabe einer Lösung von 0,67 g
Natriumbisulfit und 0,44 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser zu einer Lösung von 3,13 g Kupfersulfat und
1,44 g Natriumbromid in 10 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz zu 6 ml 28%iger Bromwasserstoffsäure
erhalten wurde. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt starkes Schäumen. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde bei Zimmertemperatur
und dann für 35 Minuten bei 65° C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert,
was das Rohprodukt ergibt. Dieses wird aus Wasser umkristallisiert (Schmp. 110 bis IH0C).
Analyse: C9H6BrF3O3.
Berechnet ... C 36,14, H 2,02%;
gefunden .... C 36,81, H 2,70%.
gefunden .... C 36,81, H 2,70%.
Claims (2)
1. 2-Alkoxy-5-trifiuormethylbenzoesäuren der allgemeinen Formel
IO
CF3
in der R ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, Halogen
oder eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäuren
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise ^-Chlor-S-trifluormethylbenzonitril
mit einer wäßrigen Mineralsäure verseift, die erhaltene Säure mit einem Diazoalkan oder einem
Alkohol verestert, den erhaltenen Ester mit einem Alkalialkoholat zum 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäureester
umsetzt und den erhaltenen Ester verseift, wobei man die erhaltene 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäure
gegebenenfalls in 3-Stellung nitriert, die erhaltene 2-Alkoxy-3-nitro- : 5-trifluormethylbenzoesäure gegebenenfalls katalytisch
reduziert und die erhaltene 2-Alkoxy-3-amino-5-trifluormethylbenzoesäure
gegebenenfalls durch eine Sandmeyer-Reaktion in ^-Alkoxy^-halogen-5-trifluormethylbenzoesäure
überführt.
Die Erfindung betrifft 2-Alkoxy-5-trifiuormethylbenzoesäuren der allgemeinen Formel
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|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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