DE1668351A1 - alpha-Hydroxy-ss-aralkylcarbon-saeureamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

alpha-Hydroxy-ss-aralkylcarbon-saeureamide und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1668351A1 DE19671668351 DE1668351A DE1668351A1 DE 1668351 A1 DE1668351 A1 DE 1668351A1 DE 19671668351 DE19671668351 DE 19671668351 DE 1668351 A DE1668351 A DE 1668351A DE 1668351 A1 DE1668351 A1 DE 1668351A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

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Description

oc-Hydroxy-ß-aralkylcarbonsäureamide und Verfahren zu deren
Herstellung
Es ist "bekannt, dass Arylalkylcarbonsäureamide hypnotische und antikonvulsive Wirksamkeit zeigen (E. E. Campaigne and W. H. Härtung, Medicinal Chemistry, Vol. VI, J. Wiley and Sons Inc. New York and London (1963) S. 11). Auch oc-Hydroxy-oc-phenylpropionsäureamid (Atrolactinsäureamid) und ß-Hydroxy-ß-phenylbuttersäuremethylamid sollen nach USP 2 775 539 und L.M. Long, Abstr. 121st Meeting Am. Chem. Soc. θ J (1952) antikonvulsive Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass neue a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel I
CH - CH - CON
worin R, und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, R, einen Alkylreet mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, die bekannten
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Verbindungen in ihren pharmakologischen Eigenschaften bei weitem übertreffen. Sie besitzen besonders signifikante sedative Eigenschaften, hohe antikonvulsive, sowie muskelrelaxierende Wirksamkeit bei geringer Toxizität, welche sie als Sedativa und Antikonvulsiva therapeutisch interessant erscheinen lassen.
Die neuen oc-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel I lassen sich auf verschiedenen Wegen herstellen, indem man
a.) cc-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
"1Y \ L' ?H
CH-CH- COOH
II
bzw. deren funktioneile Derivate in an sich bekannter Weise mit Aminen der allgemeinen Formel
H-N
III
umsetzt oder
b.) a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäurenitrile der allgemeinen Formel
E3 OH CH-CH- CN
IV
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in an sich bekannter Weise partiell verseift oder c) ß-Alkyl-ß-arylglycidsäureamide der allgemeinen Formel
3 H
R I / 4
$ζχ)-0 -CH- CON-Rp-A=/ \ / ' * \
0 E5
der hydrierenden Spaltung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren unterwirft oder
d) o-Keto-ß-arylalkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel
P O
Il 		- CONn ΗΛ
CH - C
\
E5
VI
der Reduktion unterwirft
und gegebenenfalls in Verfahrensprodukte, in denen R. und R1-Wasserstoffatome bedeuten, die Alkylreste nach an sich bekannten Methoden einführt.
Zur Darstellung der neuen Verbindung gemäss Verfahren a) kann man als funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II beispielsweise deren Ester, Anhydride oder Säurehalogenide verwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie Äther, Benzol oder Methylenchlorid bei 20° C oder erhöhter Temperatur erfolgen.
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Geht man von Garbonsäureanhydriden oder -halogeniden aus, so wird die cc-Hydroxyl-Gruppe zuerst durch Acylierung geschützt und abschliessend nach bekannten Methoden wieder frei gesetzt. In diesem Fall erfolgt die Umsetzung mit Aminen zweckmässig in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart einer überstöchiometrischen Menge des eingesetzten Amins. Man kann auch tertiäre organische Basen wie Triethylamin und Pyridin oder anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate bzw. deren Hydroxyde einsetzen.
Garbonsäuren der allgemeinen Formel II bzw. deren funktionelle Derivate können beispielsweise hergestellt werden durch katalytische Hydrierung entsprechend substituierter ß-Alkyl-ß-aryl-glycidsäuren oder deren Ester oder durch vollständige Verseifung von oc-Hydroxyß-arylalkylcarbonsäurenitrilen.
Gemäss Verfahren b) verseift man ein a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäurenitril der allgemeinen Formel IV partiell durch Umsetzung mit Mineralsäuren bei Temperaturen von O - 40° C. Die Nitrile der allgemeinen Formel IV können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung entsprechender a-Arylalkylaldehyde bzw. deren Bisulfitverbindungen mit Blausäure oder Alkalicyaniden.
Gemäss Verfahren c) unterwirft man ß-Alkyl-ß-aryl-glycidsäureamide der allgemeinen Formel V der hydrierenden Spaltung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Metallen der Platingruppe oder Raney-Nickel. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von Lö-
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sungsmitteln "bei Temperaturen von O - 100° G und Wasserstoffdrucken von 0 - 150 atü durchgeführt. Glycidsäureamide der allgemeinen Formel V können "beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung entsprechender Glycidsäureester mit Aminen der allgemeinen Formel III.
Gemäss Verfahren d) reduziert man oc-Keto-ß-arylalky!carbonsäureamide der allgemeinen Formel VI entweder mit Wasserstoff unter den bei Verfahren c) angegebenen Reaktionsbedingungen oder mit komplexen Metallhydriden. Als komplexes Metallhydrid ist beispielsweise Natriumborhydrid geeignet. Die Reduktion wird in lösungsmitteln wie Alkoholen oder Äthern durchgeführt. Als Reaktionstemperatur hat sich ein Intervall von 0 - 100° G bewährt.
α-Ketocarbonsäurearaide der allgemeinen Formel VI können beispieleweise erhalten werden durch Umsetzung funktioneller Derivate entsprechender a-Ketocarbonsäuren mit Aminen der allgemeinen Formel III.
Die nach dem beschriebenen Verfahren erhältlichen a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäureamide I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und treten daher in zwei diastereoisomeren Formen auf, die durch bekannte Methoden wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden können. Dasjenige Diastereoisomere, das den höheren Schmelzpunkt besitzt, wird als α-Form und dasjenige mit dem niedrigen Schmelzpunkt als ß-Form bezeichnet.
Gemäss Verfahren a) bis o) kann man die diastereoisomeren Formen auch als Ausgangsverbindungen einsetzen, was bei Verfahren b) we-
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gen far Instabilität der α-Hydroxycarbonsäurenitrile allerdings weniger zweckmässig ist.
Gemäss Verfahren d) wird dagegen das zweite asymmetrische Kohlenstoffatom erst während der Reaktion gebildet, weswegen beide Formen erforderlichenfalls erst nachträglich voneinander getrennt werden können. Die Umsetzung kann jedoch durch Wahl der Reaktionsbedingungen auch so gelenkt werden, dass stereoselektiv ausschliesslich oder überwiegend nur ein Diastereoisomeres entsteht. Die als Ausgangsmaterial gemäss Verfahren d) dienenden a-Keto-ß-arylalkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel VI können auch durch Oxydation der neuen a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel I erhalten werden. Auf diesem Wege ist die gegenseitige Umwandlung beider diastereoisomerer Formen möglich, sodass die physiologisch schwächer wirksame Form erneut in die Synthese eingesetzt werden kann.
Die diastereoisomeren Formen besitzen unterschiedlich starke pharmakologische Wirkungen. Die neuen Verbindungen können daher entweder in Form der reinen Diastereoisomeren oder als Gemisch der beiden diastereoisomeren Formen als Arzneimittel Verwendung finden.
Im pharmakologischen Experiment zeigen die Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften wie starke sedative und antikonvulsive Wirkung. Bei geringer Toxizität ergibt sich eine grosse therapeutische Breite, die für die praktische Anwendung von wesentlicher Bedeutung ist. Die neuen Verbindungen zeigen sich bei einem Vergleich
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::..i i- dein bekannten «/f-Hydroxy-ci-phenylpropionsäureaiuid "-yiä. ϊ-ττΐ ?~p]--eny :butt-_röUur.'eaiiiid deutlich überlegen. Im einzelnen wurden f~l,_.e:-de Untere;;2l:ui.oei:. üurch^ef'ihrt, deren Ergebnisse in Tabelle 1
<■;■ 1 pv
1 .) Akute Toxizität
7He Beoti .Miig 3er akuten Toxiaität erfolgte i.ach Litchfield, •T.". u. Γ. J-Mc oxo a, J. Pharuaeol. and e::p. Thers.; . 9j5, 99-113 (1949) an see s Al biuoriäuden ^e Dosis.
2.) Sedative V/ir3 U-^ς
Die ι-e-l-.tiY-r. wirkung wurde im Laufradtest in Anlehnung an die von Ste.vart, J .Au. J.Physiol. J-, 40 (1898) angegebene Methode
an 40 uäii:.lici:en Albinomä.sen b3stiin;..t. Als iDr
die Dosis
angegeben, lei der die spontante Laufaktivität der behandelten Tiere ^e^enübi-r Ίβη Kontrolltieren innerhalb der ersten beiuen Stunden nu.oh der Applikation um ^O %' vermindert ist.
.) Muskelrel- xi-rende ./irkung
Die lüuslr.tl^re Relaxation w.irle n.-Jcli der von 7/. Kondsiella, Arch. int. Phar.:.acodyn 152, 277-2^4 (19-4) ang-rgeberenMethode ^n der AlbinoL.aus beati^iiit. Als ZD^ v/ird die Dosis zum Zeitpunkt des
J* '-■
V»'ir]:ungS!::a:<:i:-:U: s mittels Vi-:-:]ir»yc!:einiichkeitspapier bei-ti;-...t, bei der 50 Ί' -er. Tiere die Fähigkeit .verliere:., sich an einen horizontal h-Hu^.enden Drahtgittor mi.no .·.:fens .1 Minute ::u halten.
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4«) Krampfhemmende Wirkung
Nach der Methode von Goodman, CS., E.A. Swinyard und J.E.P. Toman Arch. int. Pharmacodyn. 7j3» 144-162 (1949), wurde durch Anlegen von Ohrelektroden bei Albinomäusen ein maximaler Elektrokrampf ausgelöst. Als ED50 wird die Dosis auf Wahrscheinlichkeitspapier ermittelt, bei der 50 $ der Tiere gegen den tonischen Krampfanfall geschützt sind.
Substanzschlüssel
Nr. Substanz α-Form
A a-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäureamid; ß-Form
B α-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäureamid; α-Form
C a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid ß-Form
D a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid α-Hydroxy-cc-phenylpropionsäureamid (Atrolactinsä/ureamid )
E ß-Hydroxy-ß-phenylbuttersäureamid
P N-Methyl-ß-hydroxy-ß-phenyl-buttersJ?.ureamid
G
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Tabelle 1
Substanzen Akute Toxizität
U)_o Maus
5 in mg/kg p.o.		 Sedative Wirkung
Maus
mg/kg p.o.		 Muskelrelaxierende
Wirkung
ED50 Maus
in mg/kg p.o.		 LDK~ : EDcn
50 50		 300 Krampfhemmende Wirkung
EDc0 Maus
in mg/kg p.o.		 LD50 : ED50
ED50 LD 50 * E3)5O ED50 6,5 ED50 81,0
A 1620 250 6,5 250 17,5 20 43,5
""* B 1750 90 19,5 100 27,8 40 62,5
**' π
co ** 		1250 15 85,5 45 11,3 20 85,0
ο B 1700 230 7,4 150 4,8 20 18,6
Ν> E
—*		 2050 0
bis 400		 425 3,6 110 11,0
1650 0
bis 400		 460 150 17,0
■■Λ 1700 0
bis 400		 0
bis		 100
( ρ·ο. β per os )
σ?
CD OO CO cn
I b 6 B 3 51
K NOL L
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Aus den vorstehenden Zahlenangaben ist die überlegene Wirkung
i-rsr erfindungsgemässen Verbindungen gegebenüber bekannten Verbindungen ersichtlich. Auch im Dauerversuch konnten keine nachteiligen Nebenwirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen festgestellt werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
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KNOLL AG.
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Beispiel 1
α-Hydroxy-ß-phenylbuttersäureamid
194 g a-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäuremethylester (a-Porm)f Kp0 . 90 - 92° C, erhalten* durch Veresterung von oc-Hydroxyß-pheny!buttersäure ^ta-Form) P 123 - 124° C/^ werden in 500 ecm Methanol gelöst und unter Kühlung mit Eiswasser mit gasförmigem A Ammoniak gesättigt. Die Lösung wird 3 Tage bei 20° G stehen gelassen, anschliessend wird das Lösungsmittel und nicht umgesetztes Ammoniak abdestilliert. Man erhält: 141 g oc-Hydroxy-ß-phenylbuttersäurearnid, (u-Porm) P 131 - 132 C (aus Essigsäureäthylester, 79 i» der Theorie).
Durch Aufarbeitung der Mutterlauge gewinnt man 34 g des nicht umgesetzten Methylesters zurück.
In analoger Weise wird α-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäureamid (ß-Porm) vom P 111 - 112° G (aus Essigsäureäthylester) aus a-Hydroxy-ßphenyl-buttersäure (ß-Porm, P 88 - 89° G) hergestellt.
Beispiel 2
q-Hydroxy-ß-phenyl-butteraäure-iaopropylamid
Zu 18 g a-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäure (α-Form, P 123 - 124° G) gibt man 16 g Acetylchlorid und destilliert nach 2 stündigem Stehen bei 20° G nicht umgesetztes Acetylchlorid im Vakuum ab.
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KNOLL AG.
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Digerieren des kristallinen Rückstandes mit Petroläther liefert 21,8 g a-Acetoxy-ß-phenyl-buttersäureamid (α-Form), F 133 - 134° C (98 # der Theorie).
Zu einer Lösung von 17,8 g a-Acetoxy-ß-phenyl-buttersäureamid und 8,4 g Triäthylamin in 350 ecm absolutem Äther tropft man unter Kühlung mit Eiswasser 9 g Chlorameisensäureäthylester, rührt 30 Minuten bei 20° C und tropft dann unter Eiskühlung 50 ecm einer 70 #igen wässrigen Isopropylaminlösung zu dem Reaktionsgemisch. Nach 15 Minuten wird die A'therphase abgetrennt, erst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Bicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Äbdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15,7 g a-Acetoxy-ß-phenyl-buttersäureisopropylamid (α-Form) vom F 105 - 106° G (75 $ der Theorie).
Zu einer Lösung von 15,7 g des acetylierten Isopropylamids in 100 ecm Methanol gibt man 0,2 g Natriummethylat und destilliert nach 12 stündigem Stehen das Lösungsmittel ab. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser digeriert und abgesaugt. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 11g a-Hydroxy-ßphenyl-buttersäureisopropylamid (α-Form) vom F 97 - 99° C (82 56 der Theorie).
In analoger Weise wird aus a-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäure (ß-Form, F 88 - 89° C) über a-Acetoxy-ß-phenyl-buttersäureisopropylamid
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(ß-Form, F 85 - 86° C) das a-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäureisopropylamid (ß-Form, F 87 - 88° G) erhalten.
Beispiel 3 g-Hydroxy-ß-(2-ehlorphenyl)-buttersäureamid
Zu einer Lösung von 38 g Natriumcyanid in 60 ecm Wasser werden unter kräftigem Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 108 g oc-(2-Chlorphenyl)-propionaldehyd und 38 g Eisessig in 200 ecm Äther bei 10 - 15° G Innentemperatur zugetropft. Man rührt weitere 3 Stunden bei 20° G, gibt dann nochmals 8 g Eisessig zu und rührt noch 30 Minuten. Die Ätherphase wird vom festen Natriumacetat abgetrennt und dieses noch zweimal mit je 100 ecm Äther ausgerührt. Eindampfen der vereinigten Ätherauszüge liefert 124- g Gyanhydrin, das in 300 ecm konzentrierte Salzsäure gegeben wird. Unter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt.
Nach 2 stündigem Stehen bei 20° C gibt man zu dem kristallinen Reaktionsgemisch 2 Liter Eiswasser, neutralisiert mit konzentrierter Natronlauge und saugt das ausgeschiedene Amid ab.
Man erhält 120 g Isomerengemisch, F 108 - 112° G (88 <fi der Theorie).
Zur Trennung der diastereomeren Formen wird aus 600 ecm Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man gewinnt zunächst 46 g α-Form vom P 144 - 146 C. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Easigsäu-
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reäthylester erhält man die reine oc-Porm vom F 148 - 149° G. roh Eindampfen der Mutterlauge erhält man 72 g Isomerengeinisch, das zur Isolierung der ß-Porm durch fünfstündiges Erhitzen mit 400 ecm 10 #iger Salzsäure unter Rückfluss zur a-Bydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäure verseift wird. Diese wird durch Ausäthern, Trocknen der Itherlösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Man erhält 71 g ölige Säure, die man in einer Mischung von 60 ecm Petroläther und 30 ecm Benzol löst und nach Animpfen 24 Stunden bei 0 0 stehen lässt. Man saugt dann von der auskristallisierten Säure ab und wäscht mit Petroläther/Benzol (2:1) nach.
Die so gewonnenen 24 g a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäure vom ? 88 - 90° C werden durch Veresterung mit Methanol in Gegenwart katalytischer Mengen konzentrierter Schwefelsäure in den entsprechenden Methylester verwandelt und durch Umsetzung des Esters mit Ammoniak in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid (ß-Form) vom F 133 - 134° G (aus Essigsäureäthylester) überführt.
Aus den Säuremutterlaugen kann in entsprechender V/eise über den Methylester weiteres a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid (a-IOrm) vom F 148 - 149° G gewonnen werden.
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Beispiel 4
g-Hydroxy-ß-phenylbuttersäureamid
Eine Lösung von 5 g ß-Methyl-ß-phenylglyeidsäureamid (F 142-1430G) in 100 ecm Methanol wird nach-Zugabe von 1 g Palladiumkohle (10 $>) bei 20° C und normalem Druck hydriert. Nach 30 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme (760 ecm) beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Essigsäureäthylester erhält man 4,5 g ct-Hydroxy-ß-phenylbuttersäureamid (ß-Form) vom P 108 - 110° C (89 $> der Theorie).
Beispiel 5
q-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid
9 g a-Keto-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid werden in 200 ecm Methanol gelöst und nach Zugabe von ca. 2 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 4 Stunden ist die Wasserst off auf nähme (1160 ecm) beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester um. Man erhält 7 g a-Hydroxy-ß-(2-öhlorphenyl)-buttersäureamid (α-Form) vom F 133 - 134° C (74 ?C der Theorie).
a-Keto-ß-(2-ehlorphenyl)-buttersäureamid (F 93 - 94° C aus Benzol/Petroläther) kann beispielsweise dargestellt werden durch
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Oxydation von a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid (Isomerengemisch) mit Chromsäure in Eisessig.
Beispiel 6
q-Hydroxy-ß-(2-ehlorphenyl)-b'uttersäureaniid
Zu einer Lösung von 6,3 g <x-Keto-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid in 120 ecm Alkohol gibt man unter Rühren 3,4 g Natriumborhydrid und rührt 3 Stunden bei 20° C. Dann wird unter Eiskühlung 20 ecm Eisessig zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft μηα der Rückstand mit Wasser versetzt. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,5 g a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamid(a-Porm^aus Essigsäureäthylester P 133 - 134° O (71 % der Theorie).
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Auf die in Beispiel 1 bis 6 beschriebene Weise können folgende weitere Verbindungen erhalten werden:
OH
£/~ OH-CH- GON' 2 Rc
Tabelle 2
(0O)
Nr. Rl R2 R3 R4 R5 α-Form ß-Porm 97-98
1 H H G2H5 H H 108-109 96-97 123-124
2 H H 1-CjH7 H H 152-153 97-98 56-57
3 H 2-GHj OHj H H 156-157 114-116
4 H 2-01 C2H5 H H 129-130 116-118
5 H 3-01 OHj H H 110-112 ( jemisch)
6 H 4-01 OHj H H 133-134 128-130
7 2-Cl 5-01 OHj H H 158-159 148-149
8 H 3-Br OHj H H 116-117 95-96
9 H 2-OGHj CHj H H 174-175 131-132
10 H 4-OCHj GHj H H 127-128 122-123
11 3-OCHj 4-OCHj OHj H H 118-120 (Gemisch)
12 H H OHj OHj H 139-140
13 H 2-Cl OHj OHj H 148-149
H 2-01 OH3 OHj OHj 89-90
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Claims (1)

  1. «68351
    KN-O Ii L AG.
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    Patentansprüche
    1.) α-Hydroxy-ß-aralkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel
    R, OH r,
    -OH - OH - 0ON'
    worin R, und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, R^ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R. und Rc, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2.) a-Hydroxy-ß-aralkylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R-, und/oder Rg ein Wasserstoffatom bedeuten.
    3.) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R-, und/oder Rg ein Ohloratom bedeuten.
    4.) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R, und/oder Rg eine Methoxygruppe bedeuten.
    5.) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R, eine Alkylgruppe bedeutet.
    109820/2176 ORIGINAL mSPECTED
    CHEMISCHE FABRIKEN
    6.) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R-, eine Methylgruppe bedeutet.
    7.) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R* eine Äthylgruppe bedeutet.
    8.) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R, ^
    eine Isopropylgruppe bedeutet.
    9·) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R^, und Rc gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten.
    10.) α-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R, und Rc gleichzeitig Methylgruppen bedeuten.
    11.) a-Hydroxy-ß-arylcarbonsäureamide nach Anspruch 1, worin R. und Rc ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe bedeuten.
    12.) a-Forin des a-Hydroxy-ß-phenyl-buttersäureamids,
    13.) ß-Form des a-Hydroxy-ß-phenylbuttersäureamids,
    14.) α-Form des tt-Hydroxy-ß-phenyl-isopropylamids,
    15.) ß-Form des a-Hydroxy-ß-phenyl-isopropylamids.
    109820/2176
    T668351
    CHEMISCHE FABRIKEN
    16.) α-Form des a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamids.
    17.) ß-Form des a-Hydroxy-ß-(2-chlorphenyl)-buttersäureamids.
    18.) α-Form des a-Hydroxy-ß-(o-tolyl)-buttersäureamids.
    φ 19.) ß-Form des a-Hydroxy-ß-(o-tolyl)-buttersäureamids.
    20.) α-Form des a-Hydroxy-ß-(4~chlorphenyl)-buttersäureamids.
    21.) ß-Form des a-Hydroxy-ß-(4-chlorphenyl)-buttersäureamids.
    22.) α-Form des a-Hydroxy-ß-(2-meth.oxyphenyl)-buttersäureamids.
    23.) ß-Form des a-Hydroxy-ß-(2-methoxyphenyl)-buttersäureamids.
    24.) α-Form des N-Methyl-a-hydroxy-ß-phenyl-buttersäureamids.
    25.) ß-Form des N-Methyl-a-hydroxy-ß-phenyl-buttersäureamids.
    26.) Verfahren 25ur Herstellung der neuen a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel
    CH - GH - CON^
    1 09820/2178
    CHEMISCHE FABRIKEN
    worin R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, R, einen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen R. und Rf-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
    OH
    R1.
    \S_ OH - CH - OOOH
    II
    bzw. deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate in an sich bekannter Weise mit Aminen der allgemeinen Formel
    η -
    III
    umsetzt oder
    b) a-Hydroxy-ß-arylalkylcarbonsäurenitrile der allgemeinen Formel
    R, OH
    I3 I
    CH-CH- GN IV
    in an sich bekannter Weise partiell verseift oder
    1098 20/2176
    CHEMISCHE FABRIKEN
    c) ß-Alkyl-ß-arylglycidsäureamide der allgemeinen Formel
    V G - GH - GON
    0 ·
    Rc
    mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren spaltet oder
    d) α-Keto-ß-arylalkylearbonsäureamide der allgemeinen Formel
    R-,
    GH-G- GON
    der Reduktion unterwirft
    und gegebenenfalls in Verfahrensprodukte, in denen R^, und Rc Wasserstoffatome bedeuten, die Alkylreste nach an sich bekannten Methoden einführt.
    109820/2176
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463125A (en) * 1991-09-06 1995-10-31 Sandoval; Guillermo C. Phenyl alcohol amides having anticonvulsant activity
WO2003091201A1 (es) * 2002-04-26 2003-11-06 Sergio Enrique Meza Toledo Dl-hidroxi-alquil-fenil amidas que presentan actividad anticonvulsionante

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463125A (en) * 1991-09-06 1995-10-31 Sandoval; Guillermo C. Phenyl alcohol amides having anticonvulsant activity
WO2003091201A1 (es) * 2002-04-26 2003-11-06 Sergio Enrique Meza Toledo Dl-hidroxi-alquil-fenil amidas que presentan actividad anticonvulsionante

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